Навигация по странице:По химическому строениюПО длительности действия26. Снотворные средства (нитразепам, феназепам, мидазолам, зопиклон, доксидамин).27. Противоэпилептические средства ( вальпроевая кислота, ламотриджин, фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин, клоназепам, этосуксимид).28. Противопаркинсонические средства (тригексифенидил(циклодол), леводопа, леводопа+карбидопа(наком), амантадин, бромокриптин, селегилин(депренил)).
|
Фармакокинетика
25. Средства для наркоза (тиопентал натрия, кетамин, пропофол, натрия оксибутират). Премедекация.
Наркоз — это временное, функциональное угнетение ЦНС с выключением сознания, подавлением чувствительности, рефлексов (за исключением жизненно важных) и расслаблением скелетных мышц. Наркозные средства применяют для общей анестезии. Термин анестезия означает потерю чувствительности, прежде всего болевой.
КЛАССИФИКАЦИЯ
По химическому строению
ингаляционные
газообразные — закись азота
летучие жидкости — эфир для наркоза, галотан, энфлуран, севофлуран
неингаляционные
барбитураты — тиопентал-натрий
производный ГОМК (гамма-оксимасляная кислота) — натрия оксибутират
прочей структуры — кетамин, пропофол, пропандид
ПО длительности действия
Ультракороткого действия — 3-5 мин. - пропандид
Короткого действия — в/в до 15 мин. (в/м до 30-40) — кетамин
Среднего действия — 20-30 мин — тиопентал-натрий,пропофол - 10-60 мин.
Длительного действия — 60 мин и более — натрия оксибутират.
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ
В качестве общих анестетиков применяются разнообразные химические вещества, вызывающие схожее угнетение ЦНС, которое характеризуется
- обратимой потерей сознания
- чувствительности
- рефлексов
Все это связано с нарушением проведения нервных импульсов в синапсах.
Они изменяют физико-химические свойства фосфолипидов мембран, их способность взаимодействовать с белковой частью мембраны и нарушают проходимость ионных каналов, особенно натриевых. Калий легче проходит через ионные каналы из клетки, вызывая гиперполяризацию мембраны.
В результате нарушается возникновение возбуждающего постсинаптического потенциала и потенциала действия. Это препятствует распространению возбуждения как по афферентным путям (в ретикулярной формации ствола), так и по эфферентным путям из ЦНС к скелетным мышцам и другим исполнительным органам и тканям.
КЕТАМИН
Длительность наркоза при в/в введении 10-15 минут, в/м 30-40 минут.
Применяется самостоятельно для комбинированного наркоза при разных операциях. При низком АД и самостоятельном дыхании. Также применяется в экстренной хирургии при эвакуации больных.
Побочное: не вызывает хирургнического наркоза, а лишь общее обезболивание и легкий снотворный эффект, увелличивает ЧСС и АД, повышенный тонус мышц, галлюцинации, раздражение вен, слюнотечение.
Достоинства:
1) большая широта терапевтического действия;
2) быстрое вхождение;
3) хорошее обезболивание.
ТИОПЕНТАЛ-НАТРИЙ - снотворный и наркотический эффекты. При в/в введении вызывает наркоз примерно через 1 минуту без стадии возбуждения. Продолжительность действия - 20-30 минут - быстро разрушается в печени. Накапливается в больших количествах в жировой ткани, недостаточная миорелаксация.
Наркоз плохо управляем. У препарата малая широта терапевтического действия, угнетает дыхание, слабый аналгетик, слабая миорелаксация. Недостатки: подергивания мышц, ларингоспазм, брадикардия, повышенная секреция слюны и слизи в бронхах, повышение секреции желез.
Тиопентал-натрий следует вводить очень медленно, так как может наступить резкое угнетение дыхательного и сосудодвигательного центров, а также сердца (апное, коллапс).
Используют для: 1) вводного наркоза и 2) кратковременных оперативных вмешательствах (как самостоятельное средство). Премедикация атропином необходима. Бемегрид - антагонист тиопентала.
НАТРИЯ ОКСИБУТИРАТ - (в ампулах по 10 мл 20% раствора) синтетический аналог естественного метаболита ЦНС. Оказывает седативное, снотворное, антигипоксическое действие и вызывает наркоз. При сочетании с другими средствами для наркоза и анальгетиками (слабая аналгезирующая активность) повышает их активность. Вызывает выраженную релаксацию мышц. Активность его недостаточна, поэтому вводят в больших дозах (2, 0-4, 0). Стадия хирургического наркоза наступает через 30-40 минут. Длительность наркоза 2-4 часа. Используют для вводного и комбинированного наркоза, для обезболивания родов, при гипоксическом отеке мозга, как противошоковое средство.
ПРОПОФОЛ
Фармакологические эффекты: это средство для наркоза ультракороткого действия с быстрым наступлением эффекта (30 сек. ) и быстрым выходом из наркоза (10-60 мин в зависимости от дозы)
Показания: средство для вводного наркоза, но и для поддержания (4-12 мг/кг/час). Надо комбинировать с аналгетиками (низкая аналгетическая активность).
Побочные эффекты:
1) гипотензия;
2) временное апное;
3) при выходе из наркоза - тошнота, рвота, головная боль, изменение цвета мочи, бронхоспазм;
4) тромбоз, флебит.
Противопоказания: непереносимость, эпилепсия (острожно!), при нарушении сердечно-сосудистой системы, почек, печени. Нельзя ни с чем смешивать, кроме декстразы и лидокаина.
ПРЕМЕДЕКАЦИЯ
Проводят до наркоза с целью:
снижения возбуждения, устранения тревоги и мрачных мыслей у больного (транквилизаторы — диазепам)
потенциированного эффекта в отношении ЦНС, скелетной мускулатуры ( наркотические анальгетики, нейролептики, транквилизаторы)
облегчения предоперационных и послеоперационных болей (наркотические анальгетики — фентанил)
предупреждения или устранения парасимпатических эффектов НС — слюнотечения, повышенной секреции бронхиальных желез, брадикардии, рвоты.
P.S.
Вводный наркоз - для обеспечения проведения интубации трахеи и переход на ингаляционный наркоз, проводится неингаляционным анестетиком.
Базисный наркоз - обеспечивает неполный анестетический фон, нужная глубина достигается наслоением ингаляционной анестезии.
Мононаркоз - наркоз для амбулаторной хирургии 3-6 минут или в течение 60 минут с возможностью повторного введения .
СТАДИИ НАРКОЗА
1.Стадия анальгезии.
Продолжается 6-10 мин.
Постепенная утрата болевых ощущений при частичном сохранении температурной , тактильной чувствительности и сознания.
В дальнейшем развивается амнезия на происходящие в этот период события.
Функция ССС не изменена.
Мышечный тонус и рефлексы сохранены.
Хирургическое вмешательство невозможно.
2.Стадия возбуждения.
Продолжается 1-3 мин.
Проявляется двигательным беспокойством, речевым возбуждением, нарушениями ритма дыхания.
Сознание полностью утрачено.
Все виды рефлекторной активности повышены.
Тонус скелетной мускулатуры повышен.
В результате возбуждения центров симпатической иннервации и усиленного выброса адреналина надпочечниками отмечаются тахикардия, подъем артериального и венозного давления, расширение рачков (реагируют на свет), гипергликемия.
Хирургическое вмешательство невозможно и даже опасно.
3.Стадия хирургического наркоза.
Наступает по мере углубления наркоза, когда наркотическое угнетение распространяется на кору и нижележащие отделы ЦНС.
Дыхание ритмичное, глубокое.
АД нормализуется, пульс урежается.
Тонус мышц снижен.
Различают 3 уровня: 1) Легкий наркоз.
Сознание и ощущение боли утрачены, однако сильные болевые раздражения вызывают ответные двигательные и вегетативные реакции.
Дыхание активное.
Мышечный тонус частично сохранен.
Зрачки умеренно сужены, реагируют на свет.
Глоточный и гортанный рефлексы сохранены.
Возможны непродолжительные хирургические вмешательства.
2) Выраженный наркоз
Ослабление рефлекторных ответов на болевые раздражения
Глоточный и гортанный рефлексы подавлены (возможна интубация).
Дыхание регулярное, глубокое.
ЧСС и АД - на исходном уровне.
Роговичный рефлекс ослаблен. Зрачки умеренно сужены, реакция на свет вялая.
Тонус скелетных мышц и мышц нижнего отдела живота понижен.
Проводится большинство хирургических вмешательств.
3) Глубокий наркоз.
Мышцы полностью расслаблены. Рефлексы (роговичный, конъюктивиальный, реакция зрачка на свет) отсутствуют. Дыхание и АД близкие к норме
4. Стадия пробуждения.
Полное пробуждение - через 20-40 минут.
Посленаркозная депрессия сохраняется в течение нескольких часов.
Восстановление рефлексов в последовательности обратной их исчезновению.
Возможно двигательное возбуждение, иногда рвота.
26. Снотворные средства (нитразепам, феназепам, мидазолам, зопиклон, доксидамин).
Снотворными средствами называют лекарственные вещества, ко¬торые вызывают у человека состояние, близкое к естественному (фи¬зиологическому) сну, они способствуют засыпанию и обеспечивают необходимую продолжительность сна. В малых дозах снотворные средства оказывают седативное (успокаи¬вающее) действие, в средних –
снотворное, в больших – наркотическое, но не используется из-за малой ширины действия.
Различают:
1. Снотворные средства с ненаркотическим типом действия (антагонисты бензодиазепиновых рецепторов): нитразепам, феназепам, мидазолам, зопиклон, доксидамин 2. Снотворные средства с наркотическим типом действия
Эти соединения стимулируют в мембранах нейронов ЦНС бензодиазепиновые рецепторы, которые аллостерически связаны с ГАМКА-рецепторами. При стимуляции бензодиазепиновых рецеп¬торов повышается чувствительность ГАМКА-рецепторов к ГАМК (тормозный медиатор). При возбуждении ГАМКА-рецепторов от¬крываются С1-каналы; ионы С1
входят в нервные клетки, это ве¬дет к гиперполяризации клеточной мембраны. При дей¬ствии бензодиазепинов увеличивается частота открытия С1-каналов. Таким образом, бензодиазепины усиливают процессы торможения в ЦНС.
Бензодиазепины (БД) стимулируют бензодиазепиновые рецепторы и таким образом повышают чувствительность ГАМКa-рецепторов к ГАМК. При действии ГАМК открыва-ются Cl- каналы и развивается гиперполяризация мембраны нейрона.
Фармакологические эффекты бензодиазепинов:
1) анксиолитический (устранение чувства тревоги, страха, на¬пряжения);
2) седативный;
3) снотворный;
4) миорелаксирующий;
5) противосудорожный;
6) амнестический (в высоких дозах бензодиазепины вызывают антероградную амнезию примерно на 6 ч, что может быть исполь¬зовано для премедикации перед хирургическими операциями).
При бессоннице бензодиазепины способствуют наступлению сна, увеличивают его продолжительность. Однако при этом несколько изменяется структура сна: уменьшается длительность REM-фаз сна (быстрый сон, парадоксальный сон: периоды по 20—25 мин, кото¬рые повторяются в течение сна несколько раз, сопровождаются сно¬видениями и быстрыми движениями глазных яблок -RapidEyeMovements).
Эффективности бензодиазепинов в качестве снотворных средств, несомненно, способствуют их анксиолитические свойства: умень¬шаются тревога, напряженность, чрезмерная реакция на окружаю¬щие раздражители.
Нитразепам (радедорм, эуноктин) назначают внутрь за 30—40 мин до сна. Препарат уменьшает чрезмерные реакции на посторонние раздражители, способствует наступлению сна и обеспечивает сон в течение 6—8 ч.
При систематическом применении нитразепама могут проявиться его побочные эффекты: вялость, сонливость, снижение внимания, за¬медленные реакции; возможны диплопия, нистагм, кожный зуд, сыпь.
При систематическом применении бензодиазепинов к ним раз¬вивается психическая и физическая лекарственная зависимость. Характерен выраженный синдром отмены: тревога, бессонница, ночные кошмары, спутанность сознания, тремор. В связи с мы-шечно-расслабляющим действием бензодиазепины противопоказаны при миастении.
Бензодиазепины в целом малотоксичны, но в больших дозах могут вызывать угнетение ЦНС с нарушением дыхания. В этих случаях внутривенно вводят специфический антагонист бензодиазепино-вых рецепторов флумазенил.
Небензодиазепиновые стимуляторы бензодиазепиновых рецеп¬торов золпидем (ивадал) и зопиклон (имован) мало влияют на струк¬туру сна, не оказывают выраженного миорелаксирующего и противосудорожного действия, не вызывают синдрома отмены и в связи с этим лучше переносятся больными.
Из блокаторов H1-рецепторов только в качестве снотворного сред¬ства используют доксиламин (донормил) — препарат, практически не влияющий на структуру сна.
27. Противоэпилептические средства ( вальпроевая кислота, ламотриджин, фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин, клоназепам, этосуксимид).
Эпилепсия — хроническое заболевание ЦНС, которое проявля¬ется периодически возникающими приступами (припадками) с на¬рушениями сознания, с судорожными проявлениями или без них. Различают парциальные судороги, связаны с возникновением отдельных оча¬гов возбуждения в моторной или сенсомоторной коре головного мозга, и ге¬нерализованные судороги, когда возбуждением охватывачены оба полушария головного мозга. Они могут проявляться в форме тонико-клонических судорог (охватываю¬щими все тело), абсансов (малые приступы, без заметных судорог и потери сознания) или миоклоничес-ких судорог (внезапные кратковремен¬ные симметричные подергивания конечностей, которые могут сопровождаться нарушением сознания). Наиболее тяжелое проявление эпилепсии — эпилептический ста¬тус, при котором большие судорожные припадки следуют один за другим так часто, что больной обычно не приходит в сознание; возможен летальный исход вследствие нарушения дыхания.
Действие противоэпилептических средств направлено на пре¬дупреждение возникновения и распространения патологической импульсации в головном мозге. С этой целью используют препара¬ты, которые подавляют возбудительные процессы или усиливают тормозные процессы.
Для подавления возбудительных процессов применяют лекарственные вещества, которые блокируют Na+-каналы (фенитоин, карбамазепин), Са2+-каналы (этосуксимид), уменьшают высвобождение возбуждающих аминокислот (ламотриджин).
Для активации тормозных процессов применяют вещества, ко¬торые усиливают действие тормозного медиатора ЦНС - ГАМК (фенобарбитал).
Фенобарбитал (люминал) — один из первых противоэпилептических препаратов. При постоянном применении в умеренных дозах предупреждает возникновение больших судорожных припадков, не оказывая снотворного действия. Механизм действия фенобар-битала связан с потенцированием действия ГАМК (повышает чувствительность ГАМКА-рецепторов) и с прямым угнетающим действием на проницаемость клеточных мембран. Побочные эффекты фенобарбитала: седативное действие, сонливость, нистагм, атаксия, кожные высыпания.
Фенитоин (дифенин) эффективен при парциальных и тонико-клонических судорогах (но не при абсансах). Обычно фенитоин назначают внутрь для профилактики эпилептических припадков. При эпилептическом статусе натриевую соль фенитоина вводят внутривенно. Механизм действия фенитоина связывают с его способностью блокировать Na+-каналы (фенитоин замедляет восстановлениеNa+-каналов после их инактивации). При этом нарушается процесс деполяризации, подавляются повторные разряды и распространение импульсов. В связи с блокадой Na +-каналов кардиомиоцитов фенитоин оказывает противоаритмическое действие. Побочные эффекты фенитоина: головная боль, тошнота, нистагм, диплопия, атаксия, тремор, кожные сыпи, зуд, гиперплазия десен, гирсутизм; возможны остеомаляция, мегалобластическая анемия. Фенитоин обладает тератогенными свойствами.
Карбамазепин (тегретол, финлепсин) — блокаторNa+-каналов. Эффективен при парциальных и тонико-клонических судорогах. Кроме того, карбамазепин — один из самых употребительных обез¬боливающих препаратов при невралгии тройничного нерва. Побочные эффекты карбамазепина: тошнота, головная боль, дип¬лопия, атаксия, анемия, лейкопения (возможен агранулоцитоз). При применении карбамазепина необходимы систематические анализы крови.
Этосуксимид — основное средство для профилактики абсансов. Абсансы связывают с активацией Са2+-каналов Т-типа в таламусе, снижением порога потенциалов действия и ритмическими разряда¬ми нейронов таламуса. Этосуксимид блокирует Са2+-каналы Т-типа в клеточных мембранах нейронов таламуса. Побочные эффекты этосуксимида: тошнота, рвота, анорексия, сонливость, головная боль, фотофобия, лейкопения, тромбоцито-пения, крапивница.
Вальпроевая кислота (конвулекс) или вальпроат натрия (депакин) блокируютNa+-каналы и отчасти Са2+-каналы Т-типа;invitroак¬тивируют глутаматдекарбоксилазу (увеличивается образование ГАМК из глутаминовой кислоты ) и ингибируют ГАМК-трансаминазу. Эффективны для профилактики всех указанных типов эпи-лептиформных припадков. Побочные эффекты: седативное действие, атаксия, тремор, тош¬нота, боли в области желудка, нарушения функции печени, тром-боцитопения, нейтропения, алопеция.Из других противоэпилептических средств применяют габапентин, ламотриджин, клоназепам.
Ламотриджин блокируетNa+-каналы пресинаптической мембра¬ны в глутаматергических синапсах и уменьшает высвобождение глу¬таминовой кислоты. Применяют для предупреждения парциальных и тонико-клонических судорог.
Клоназепам (антелепсин) — препарат из группы бензодиазепинов (повышает чувствительность ГАМКА-рецепторов). Применяют при эпилепсии у детей; у взрослых чаще при парциальных судорогах.
28. Противопаркинсонические средства (тригексифенидил(циклодол), леводопа, леводопа+карбидопа(наком), амантадин, бромокриптин, селегилин(депренил)).
Болезнь Паркинсона (дрожательный паралич) и сходное с ней состояние, обозначаемое термином «паркинсонизм», характеризу¬ются следующими симптомами: дрожание головы, рук; мышечная ригидность (повышенный тонус скелетных мышц); брадикинезия (затрудненность, замедленность движений). Харак¬терны также постуральная неустойчивость, семенящая походка; больные с трудом меняют направление движения.
Указанные симптомы связаны с нарушением дофаминергической передачи в базальных ядрах головного мозга.
Аксоны дофаминергических нейронов черной субстанции окан¬чиваются в neostriatum (состоящая из хвостатого ядра искорлупы чечевицеобразного ядра) и выделяют в качестве тормозного медиатора дофамин, который, действуя на D2-рецепторы, оказывает тормозное влияние на холинергические нейроны neostriatum. При бо¬лезни Паркинсона происходит разрушение значительной части дофаминергических нейронов черной субстанции и соответственно ослабляется их тормозное влияние на холинергические нейроны neostriatum. Повышение активности холинергических нейронов ведет к развитию указанных проявлений болезни Паркинсона.
Классификация противопаркинсонических средств
1. Средства, стимулирующие дофаминергические синапсы: Леводопа, Селегилин, Амантади, Бромокриптин, Наком.
2. Холиноблокаторы: Тригексифенидил.
Леводопа (левовращающий изомер ДОФА) - назначают внутрь. Небольшое количество леводопы (около 1%) путем актив¬ного транспорта проникает через гематоэнцефалический барьер в ЦНС и под влиянием ДОФА-декарбоксилазы превращается в дофамин (препарат дофамина при болезни Паркинсона неэффекти¬вен, так как не проникает через гематоэнцефалический барьер). Леводопа уменьшает брадикинезию, мышечную ригидность и в меньшей степени тремор. Леводопа значительно улучшает качество жизни больных при болезни Паркинсона, но не замедляет развития заболевания (продолжается уменьшение количества дофаминергических нейронов в черной субстанции). Примерно через 4—5 лет эффективность леводопы существенно снижается. В связи с нарушением способности дофаминергичес¬ких нейронов депонировать дофамин после приема леводопы состояние больного быстро улучшается, но через 2-3 ч внезапно появляются брадикинезия, мышечная ригидность (синдром «on-off»). Назначение леводопы в более высоких дозах устраняет брадикинезию и ригидность, но вызывает дискинезию (непроизвольные движения лица, конечностей), напоминающую дискинезию при хорее Гентингтона. Для ослабления синдрома «on-off» пробуют применять препараты леводопы пролонгированного действия или комбинируют леводопу с другими препаратами, улучшающими дофа-минергическую передачу.
Побочные эффекты леводопы: тошнота, рвота (возбуждение D2-рецепторов триггер-зоны рвотного центра), нарушение аппетита, ажитация, тревога, бессонница, ночные кошмары, дезориентация, галлюцинации, дискинезии. Кроме того, возможны сердечные аритмии, ортостатическая гипотензия, которые связаны с действием дофамина, образуемого из леводопы на периферии (дофамин стимулирует β1-адренорецепторы сердца, а за счет стимуляцииD1-рецепторов расширяет кровеносные сосуды). Для уменьшения этих побочных эффектов леводопу применяют вместе с ингибиторами ДОФА-де¬карбоксилазы, которые не проникают в ЦНС, — карбидопой или бенсеразидом. При этом уменьшается превращение леводопы в до¬фамин на периферии и большее количество леводопы поступает в ЦНС, что позволяет снизить терапевтическую дозу леводопы.
Комбинированные препараты леводопы с карбидопой — наком, назначают 2 раза в день. Побочные эффекты: постуральная гипотензия, тахикардия, аритмии, дезори¬ентация, депрессия, галлюцинации. Противопоказаны при закры-тоугольной глаукоме.
Селегилин (депренил) ингибирует МАО-В, которая в окончани¬ях дофаминергических волокон инактивирует дофамин; в резуль¬тате выделение дофамина увеличивается. Селегилин увеличивает эффективность и длительность действия леводопы.
Амантадин (мидантан) способствует высвобождению дофамина из окончаний дофаминергических волокон, а также препятствует стимулирующему влиянию глутаминовой кислоты на холинерги-ческие нейроныneostriatum(блокируетNMDA-рецепторы).
Бромокриптин (парлодел) стимулирует дофаминовыеD2-рецепторы.
Из холиноблокаторовпри болезни Паркинсона и паркинсониз¬ме применяют тригексифенидил (циклодол) блокирует М-холинорецепторыneostriatumи препятствуют стиму¬лирующему влиянию холинергических нейронов. Рекомендуют боль¬ным с преобладанием тремора. |
|
|
Скачать 338.54 Kb.