Фармакокинетика
 Скачать 338.54 Kb.
|
Фармакокинетика — изучает движение ЛП по организму от места введения до выведения Лп и их метаболитов из организма. Изучает процессы: - всасывания - это процесс проникновения ЛВ с места введения в системный кровоток, распределения в органы и ткани - это процесс проникновения веществ в органы и ткани, зависящий от их сродства к ним, биотрансформации ЛП — это совокупность физико-химических и биохимических реакций, приводящих к инактивации и превращению молекул ЛВ в метаболиты, легко выводимые из организма в %, выведение. Значение фармакокинетики: определение рациональных путей введения ЛП уточнение дозировок и схем применения ЛП уточнение показаний к назначению ЛП с учетом фармакокинетики более глубокое изучение и уточнение локализации и механизма действия определение взаимодействия ЛП при комбинации Разработка новых ЛФ и совершенствование технологических процессов Разраотка и внедрение методов фармакокинетического контроля индивидуальой фармакотерапии Фармакодинамика — изучает действие ЛП на организм. Задачи: Изучение фармакологических эффектов ЛП Механизмы действия ЛП Виды действия Принципы дозирования Факторы, влияющие на действие ЛП Воздействие ЛП при повторном применении Комбинированное действие и несовместимость ЛП ПУТИ ВВЕДЕНИЯ ЭНТЕРАЛЬНЫЕ Сублингвальные — таблетки на растворимой основе Суббукальные (за щеку)— жидкие ЛФ Преимущества: Простота и быстрота введения, безболезненность, не разрушаются пищеварительными ферментами, всасываются в системный кровоток Недостатки: раздражение слизистой оболочки рта Пероральные (через рот, внутрь) — таблетки, порошки, сиропы, настои, настойка, экстракты, микстуры. Недостатки: разрушаются пищеварительными ферментами, раздражают слизистую желудка, диспепсические расстройства, нарушение микрофлоры кишечника, медленное развитие эффекта (через 30-40 минут). Через зонд в желудок или ДПК — растворы, эмульсии, суспензии Ректальный (в прямую кишку) — суппозитории, клизмы, мази. Преимущества: всасываются в системный кровоток, минуя печень, быстрое развитие эффекта (через 10-15 минут) Недостатки: раздражение слизистой оболочки. ПАРЕНТЕРАЛЬНЫЕ Инъекционные подкожный — растворы водные и масляные, суспензии, таблетки (эспераль), капсулы (противозачаточные) Преимущества: быстрота действия (через 10-15 минут), всасывание, минуя печень, пролонгированный эффект. Внутримышечный — растворы водные, масляные, суспензии, эмульсии. Преимущества: быстрота действия (через 5-10 минут), всасывание, минуя печень, наличие биологической фильтрации, пролонгирование эффекта. Внутривенный — истинные водные и спиртовые (до 33%) растворы. Преимущества: быстрота действия (через 1-5 минут), 100-% биологическая доступность Внутриартериальный внутриполостной Внутрибрюшинный Внутриплевральный Внутрисуставной Спиномозговой (эпидуральный и субарахноидальный) Ингаляционный (через дыхательные пути) — газообразные и парообразные ЛП, летучие жидкости, аэрозоли Преимущества: большая поверхность всасывания, быстрота действия, всасывание в системный кровоток, минуя печень. Недостатки: раздражение дыхательных путей. Наружный На кожу — мази, пасты, пластыри, линименты, присыпки, горчичники Преимущества: местное действие Недостатки: раздражение кожи, аллергические реакции На слизистые глаз, носа, влагалища,уретры, мочевого пузыря — капли, растворы, эмульсии, мази, суппозитории, пленки. Механизмы проникновения : Пассивный транспорт(осуществляется по градиенту концентрации, без затраты энергии) а)простая- пассивная диффузия ч.з. мембраны с липидным слоем до выравнивания концентрации ЛВ по обе стороны биомембраны(липофильные неполярные ЛВ:слабые кислоты(аспирин) и слабые основания(атропин)) б)облегченная диффузия – с участием переносчика, но без затраты энергии(нутриенты:сахара, НК, АК; ЛП(левопода(дофа)) в)фильтрация(гидрофильные ЛВ с малыми размерами молекул-0.4нм) Активный транспорт (осуществляется против градиента концентрации с затратой энергии) а)активный транспорт за счет насосов (Na-K) –ионы сильных кислот и оснований б)пиноцитоз-Процесс поглощения и внутриклеточного разрушения макромолекул(крупные молекулы(витамин В12 и др.)) Биодоступность- относительное кол-во ЛВ, освободившееся из ЛФ, всосавшееся в системный кровоток и обеспечивающее биодействие ЛП. Биодоступность определяется площадью под кинетической кривой, ограниченной уровнем мин. Эффективной концентрации. Расчитывается по формуле: F= (Sп/о, или в/м) / (Sв/в), где Sп/о, или в/м-площадь под кинетической кривой при п/о, или в/м введении, Sв/в- площадь под кинетической кривой при в/в введении; F>70%-высокая, <30%-низкая Факторы влияющие на биодоступность: технология ЛП, лекарственная форма, пути введения, внутр. И внеш. факторы
Распределение — это процесс проникновения веществ в органы и ткани, зависящий от их сродства к ним. Зависит от: растворимости в липидах скорости кровотока биодоступности степени связывания с белками проникновения через мембраны и барьеры pH, константы диссоциации Скорость распределения ЛВ. Очень медленная — в кости, ногти, волосы. Медленная — в ткани и органы с хорошим кровообращением. Быстрая — в кровь и межтканевую жидкость. Распределение: -гидрофильные(полярные) ЛВ распр-ся неравномерно, могут проходить чз гистогематические барьеры(ГГБ) кровеносных сосудов, почек, печени -липофильные(неполярные) ЛВ (наркозные, снотворные,анальгетики, этанол и др.) распр-ся относительно равномерно, в т.ч. чз плотные ГГБ( ГЭБ, ПБ и др.) путём пассивной диффузии При воспалении проницаемость ГЭБ возрастает, но гидрофильные ЛВ(инсулин, декстран) не проникают через данные ГГБ В системном кровотоке многие ЛВ обратимо связываются с белками плазмы крови. Создание депо — кумулятивный эффект : Пролонгированного действия (бензатин бензилпенициллин), Аллергизирующий эффект (антибиотики). Токсический эффект из-за задержки в организме неспособность к распределению и выведению Значение комплексов ЛВ+белок: Комплекс ЛВ + белок(альбумины): -не активен -не проникает в ткани -не выделяется почками Большая доза ЛВ может вызвать: полное насыщение белков, отравление При голодании терапевтическая доза может вызвать отравление Одни ЛВ могут вытеснять из связи с белками др ЛВ, имеющие меньшую степень сродства, или вытесняться ЛВ с большим сродством Кишечно-печеночная рециркуляция-ЛВ частично выделяются в кишечник с желчью и повторно всасываются, попадая в печень. Биотрансформация — это совокупность физико-химических и биохимических реакций, приводящих к инактивации и превращению молекул ЛВ в метаболиты, легко выводимые из организма в %. Значение: снижение активности и токсичности, но увеличение водорастворимости, что приводит к быстрому выведению ЛВ из организма. Этапы биотрансформации в печени: метаболическая трансформация (несинтетическая реакция метаболизма): микросомальное- это реакции катализируемые ферментами эндоплазматического ретикулума гепатоцитов (фенобарбитал, ибупрофен, морфин, кофеин) окисление немикросомальное-реакции, катализируемые ферментами другой локализации (норэпинефрин, леводопа) окисление, восстановление (нитразепам, галотан), гидролиз (прокаин, ацетилсалициловая кислота). Конъюгация (биосинтетические реакции метаболизма) - это присоединение к ксенобиотику (коньюгация) высокополярных групп метилирование (катехоламины), ацетилирование (сульфаниламиды), с глутатионом, с остатками глюкуроновой кислоты (парацетамол, диазепам), с остатками серной кислоты (парацетамол). Факторы, влияющие на биотрансформацию : генетические и внутривидовые (быстрые ацетиляторы — японцы и эскимосы, медленные — европейцы) Возраст ( у пожилых замедлена, у новорожденных не осуществляется полностью) Пол (андрогенные гормоны быстрее метаболизируют ЛВ, чем эстрогенные) Физиологическая особенность (беременность) Заболевания ( печени, ЖКТ и др.) Питание, диета (копчености, переедание) Вредные привычки (курение, употребление алкоголя увеличивают активность микросомальных ферментов и скорость метаболизма ЛВ) Пресистемный метаболизм в печени — это метаболизм ЛВ (разрушение, изменение структуры) клетками печени после всасывания из кишечника и до попадания в системный кровоток. Выведение. Осуществляется 2 путями Экскреция — выведение в неизменном виде. Элиминация — выведение в неизменном виде и в виде метаболитов. Основной путь выведения — почками, путем фильтрации. Также возможно выведение печенью (фильтрация + реабсорбция), легкими (фильтрация + секреция), через ЖКТ, слюнными, молочными и потовыми железами. Факторы, ьщ влияющие на выведение почками: Степень связывания с белками плазмы Скорость фильтрации в капсуле Шумлянского-Боумена для веществ, несвязанных с белками — пассивный транспорт. Скорость секреции в проксимальных канальцах в ионизированном виде — активный транспорт Скорость реабсорбции в дистальных канальцах в неионизированном виде — простая диффузия Для ускорения выведения слабых кислот — мочу подщелачивают, для слабых оснований — подкисляют. Неионизированные лекарственные вещества, хорошо абсорбирующиеся, могут подвергаться фильтрации в почечных клубочках, но из просвета почечных канальцев они могут вновь диффундировать в клетки, выстилающие канальцы. Таким образом, только очень небольшое количество препарата появляется в моче. Ионизированные лекарственные вещества, плохо абсорбирующиеся, экскретируются почти полностью путем клубочковой фильтрации и не реабсорбируются. Пассивная диффузия - двунаправленный процесс, и лекарственные вещества могут диффундировать через стенку канальцев в любом направлении в зависимости от концентрации их и pH среды (например, салицилаты). Значение pH мочи влияет на экскрецию некоторых слабых кислот и оснований. Так, слабые кислоты быстро экиминируются при щелочной реакции мочи, например барбитураты и салицилаты, а слабые основания быстро экскретируются при кислой среде. Если же значение pH мочи не соответствует оптимальному для экскреции лекарственного средства значению, действие этих лекарственных веществ может быть пролонгировано. При патологии почек способность их экскретировать лекарственные вещества снижается. В результате даже при использовании нормальных доз препаратов уровень их в крови повышается и пролонгируется действие лекарств. |