Фармакокинетика
 Скачать 338.54 Kb.
|
|
29. Нейролептики (хлорпромазин, триулфоперазин, галоперидол, дроперидол, клозапин, рисперидон). В 1952 г. J.Delay иP.Deniker(Франция) применили в психиатрической практике хлорпромазин. Было отмечено, что хлорпромазин вызывает успокоение, психомоторную заторможенность, эмоциональную индифферентность. Это состояние назвали нейролептическим синдромом, а вещества с подобным действием в дальнейшем стали называть нейролептиками. Основным свойством нейролептиков является их способность у больных психозами устранять бред и галлюцинации — антипсихотическое действие. Было установлено, что антипсихотическое действие хлорпромазина и сходных с ним нейролептиков связано с блокадой дофаминовых D2-рецепторов в мезолимбических структурах головного мозга. С блокадой D2-рецепторов в других отделах головного мозга связаны побочные свойства нейролептиков: экстрапирамидные нарушения (лекарственный паркинсонизм), повышенная секреция пролактина, который, помимо стимулирующего влияния на молочные железы, подавляет продукцию гонадотропных гормонов (фолликулостимулирующий и лютеинизирующий гормоны). Поэтому более эффективные нейролептики вызывали и более выраженные экстрапирамидные нарушения и гиперпролактинемию. В дальнейшем были синтезированы нейролептики с относительно малым влиянием на экстрапирамидную систему и секрецию пролактина — оланзапин, рисперидон и др. Их назвали атипичными нейролептиками. Производные фенотиазина: Фенотиазины - большая группа соединений, которые обладают способностью блокировать дофаминовые D2-рецепторы, гистаминовыеH1-рецепторы, а также М-холинорецепторы, α1-адреноре-цепторы, серотониновые 5-НТ2-рецепторы. С блокадой D2-рецепторов связаны антипсихотическое действие, лекарственный паркинсонизм, увеличение секреции пролактина; с блокадойH1-рецепторов — седативное действие; с блокадой а1,-ад-ренорецепторов — снижение артериального давления, с блокадой М-холинорецепторов — циклоплегия, сухость во рту, констипация, затрудненное мочеиспускание. Среди производных фенотиазина выделяют: алифатические производные —хлорпромазин – оказывают выраженное антипсихотическое и седативное действие; вызывают экстрапирамидные расстройства; пиперазиновые производные — трифлуоперазин – активны в качестве антипсихотических средств, оказывают меньшее седативное действие, но вызывают более выраженные экстрапирамидные рас¬стройства. Хлорпромазин (аминазин, ларгактил) — алифатическое производное фенотиазина — был первым из применяемых нейролептиков и до сих пор остается препаратом сравнения в данной группе. Фармакологические эффекты хлорпромазина 1) Антипсихотическое действие. Хлорпромазин у больных шизофренией и другими психозами устраняет бред и галлюцинации. Это связано со способностью хлорпромазина блокировать дофаминовые О2-рецепторы в мезолимбических отделах головного мозга. 2) Седативное и анксиолитическое действие. Хлорпромазин оказывает выраженное успокаивающее действие при эмоциональном, психическом и двигательном возбуждении у больных психическими заболеваниями; устраняет агрессию, беспокойство, страх, тревогу, вызывает состояние эмоционального безразличия. В связи с седативным действием хлорпромазин потенцирует действие средств для наркоза, снотворных средств, наркотических анальгетиков. Седативное действие хлорпромазина связывают с блокадой гистаминовых H1-рецепторов в ЦНС. 3) Центральное мышечно-расслабляющее действие. Хлорпромазин снижает тонус скелетных мышц в результате влияния на центры, регулирующие мышечный тонус. 4) Противорвотное действие. Хлорпромазин блокируетD2-рецепторы триггер зоны (пусковая зона) рвотного центра, которая расположена на днеIVжелудочка мозга. 5) Гипотермическое действие. Хлорпромазин угнетает центры терморегуляции в гипоталамусе и способствует гипотермии при снижении температуры окружающей среды. 6) Влияние на секрецию гормонов гипофиза. Хлорпромазин блокируетD2-рецепторы и таким образом устраняет тормозное влияние дофамина на продукцию пролактина в передней доле гипофиза — уровень пролактина повышается. Пролактин стимулирует развитие молочных желез, лактацию, а также угнетает продукцию гонадотропных гормонов (фолликулостимулирующего и лютеинизирующего). 7) а-Адреноблокирующее действие. Хлорпромазин блокирует а-адренорецепторы, что ведет к расширению кровеносных сосудов и снижению артериального давления. Как и другие а-адреноблокаторы, хлорпромазин может вызывать ортостатическую гипотензию. 8) М-холиноблокирующее действие. Хлорпромазин блокирует М-холинорецепторы и может уменьшать секрецию бронхиальных, пищева¬рительных желез, ослаблять моторику желудочно-кишечного тракта. Показания к применению хлорпромазина: шизофрения и другие психозы, острые галлюцинаторно-бредовые синдромы, для купирования острого психомоторного возбуждения, при выраженных тревоге, страхе, эмоциональном напряжении. При шизофрении хлопромазин эффективно уменьшает продуктивную симптоматику — бред, галлюцинации и мало влияет на негативные симптомы — снижение интеллектуального уровня и эмоционального реагирования, сужение социальных контактов и интересов. Кроме того, хлорпромазин применяют в качестве противорвотного и противоикотного средства. Препарат назначают внутрь или вводят внутримышечно в 2-5 мл 0,5% раствора прокаина (хлорпромазин обладает раздражающими свойствами). Побочные эффекты хлорпромазина: экстрапирамидные расстройства (лекарственный паркинсонизм); связаны с блокадойD2-рецепторов в neostriatum; острая дистония (дискинезия) — спастические сокращения мышц и необычные движения языка, лица, шеи; акатизия — двигательное беспокойство; тардивная (задержанная) дискинезия — непроизвольные хорееподобные движения лица, губ, тела, конечностей (появляется через годы лечения); тардивная дискинезия связана с повышением чувствительностиD2-рецепторов стриатума; злокачественный нейролептический синдром — повышение тонуса скелетных мышц, гипертермия, колебания артериального давления, тахикардия, спутанность сознания; другие побочные эффекты: апатия, аэмоциональность, сонливость, дезориентация, нарушения аккомодации, сухость во рту, задержка мочеиспускания, констипация, снижение артериального давления, головокружение, ортостатическая гипотензия, нарушения функции печени, галакторея, аменорея, импотенция, фотосенсибилизация кожи, контактный дерматит, увеличение массы тела; возможны нарушения системы крови: лейкопения, анемия, тромбоцитопения. Трифлуоперазин (трифтазин) отличается от хлорпромазина большей антипсихотической активностью, менее выраженным седативным действием; вызывает более выраженный лекарственный паркинсонизм. Производные бутирофенона: Галоперидол - эффективное антипсихотическое, седативное и противорвотное средство. В отличие от фенотиазинов практически не обладает М-холиноблокирующими свойствами; в меньшей степени выраженыa-адреноблокирующие свойства. Основное показание к применению — шизофрения. Побочные эффекты галоперидола: паркинсонизм, акатизия, тардивная дискинезия, сонливость, галакторея, нарушения менструального цикла; возможны аритмии, злокачественный нейролептический синдром. Дроперидол применяют обычно с фентанилом (комбинированный препарат - таламонал) для нейролептанальгезии. «Атипичные» нейролептики: Нейролептики этой группы в отличие от типичных нейролептиков не вызывают существенных экстрапирамидных расстройств мало влияют на уровень пролактина, уменьшают не только продуктивную симптоматику, но и в некоторой степени ослабляют негативные симптомы шизофрении. Одним из первых «атипичных» нейролептиков был клозапин (лепонекс). Считают, что меньшее влияние клозапина на экстрапирамидную систему связано с его преимущественным влиянием наD4-рецепторы, а также с его М-холиноблокирующими свойствами; кроме того, клозапин блокирует серотониновые 5-НТ2а-рецепторы. Клозапин — эффективное антипсихотическое средство; может быть эффективным при недостаточной эффективности других нейролептиков. Однако при его применении возможно развитие агранулоцитоза. Риспиридон – < блокирует D2 рецепторы черной субстанции, чем лимбических структур; обладает М-ХЛ свойствами; <действие на серотониновую систему. Обладает антипсихотическим и психоседативным действием, в меньшей степени влияет н аэкстрапирамидые расстройства, М-ХЛ. Биодоступность при п/о введении 40-90%, Тmax около 1 ч, связвается с белками на 90%, Т1/2 20-24 ч, выводится почками. Побочные эффекты нарушение сна. Применение: психозы, рвота центрального генеза. 30. Транквилизаторы (диазепам, феназепам, медазепам, лоразепам, буспирон). Анксиолитики - лекарственные средства, которые уменьшают выраженность тревоги и страха, устраняют беспокойство, эмоцио¬нальную напряженность. Производные бензодиазепина— большая группа соединений, которые стимулируют бензодиазепиновые рецепторы и за счет этого повышают чувствительность ГАМКА-рецепторов к действию ГАМК. Основные эффекты бензодиазепинов: 1) анксиолитический — устранение тревоги, страха, напряженно¬сти (в связи с успокоением, устранением напряженности могут повышаться активность, общительность); 2) седативный (может проявляться в психомоторной затормо¬женности, сонливости, снижении концентрации внимания и ско¬рости реакций, потенцировании действия этилового спирта и дру¬гих веществ, угнетающих ЦНС); 3) снотворный; 4) противосудорожный, 5) центральный мышечно-расслабляющий; 6) амнестический (в высоких дозах могут вызывать антероград-ную амнезию). В качестве анксиолитиков используют диазепам, феназепам. Седативные и миорелаксирующие свойства мало выражены у медазепама (рудотель; «дневной транквилизатор»). Эти препараты применяют при неврозах и неврозоподобных состояниях, которые сопровождаются беспокойством, страхами, тревогой. Препараты из группы бензодиазепинов применяют для ослабления посттравматических стрессовых реакций, для снижения тонуса скелетных мышц при их ригидности, при судорожных состояниях (например, диазепам при эпилептическом статусе). Анестезиологи часто назначают бензодиазепины в порядке премедикации перед хирургическими вмешательствами, например лоразепам (вводят внутривенно или внутримышечно). Бензодиазепины в целом хорошо переносятся больными, но при их применении возможны слабость, сонливость, замедление двига¬тельных реакций, нарушение координации (не рекомендуется вождение транспорта). Бензодиазепины потенцируют действие этилового спирта. При систематическом применении бензодиазепинов к ним развивается психическая и физическая лекарственная зависимость. Для синдрома отмены характерны тревога, усиление страхов, бессонница, ночные кошмары, головокружение, тремор. Отменять бензодиазепины следует постепенно, в течение недель или даже месяцев. Бензодиазепины относительно малотоксичны, но в больших дозах могут вызывать угнетение ЦНС с нарушением дыхания. В этом случае внутривенно вводят антагонист бензодиазепиновых рецепторов флумазенил. Гемодиализ при отравлении бензодиазепинами неэффективен; это объясняется высокой степенью связывания бензодиазепинов с белками плазмы крови и значительным объемом распределения (около 10 л/кг). Агонист серотониновых рецепторовтипа 5-НТ1А буспирон — эффективный анксиолитик. В отличие от бензодиазепинов не оказы¬вает седативного, противосудорожного и мышечно-расслабляющего действия. Практически не вызывает синдрома отмены и лекарственной зависимости. 31. Седативные средства (препараты валерианы и пустырника, натрия бромид). К этой группе препаратов относят лекарственные средства, которые оказывают успокаивающее действие и ослабляют проявления неврозов (уменьшают раздражительность, нормализуют сон). Из бромидов в качестве седативных средств используют натрия бромид и калия бромид. Указанные препараты назначают внутрь при истерии, неврастении и других неврозах. Бромиды медленно выводятся из организма и при систематическом приеме могут кумулировать. В этом случае развивается хроническое отравление — бромизм. Появляются апатия, сонливость, ослабление памяти, кожные сыпи, характерны конъюнктивит, насморк, кашель. При появлении симптомов бромизма для ускорен¬ного выведения бромидов из организма назначают диету с большим содержанием натрия хлорида (до 10—20 г/сут) и обильное питье. Препараты валерианы—настой корневища с корнями валерианы, настойка валерианы, экстракт валерианы густой получают из многолетнего травянистого растения — валерианы лекарственной. Действующими началами валерианы являются валериановая и изовалериановая кислоты. Препараты валерианы оказывают успокаивающее действие, усиливают действие снотворных средств, проявляют спазмолитические свойства в отношении гладких мышц внутренних органов. Применяют препараты валерианы при неврозах, в частности, при неврозах с нарушениями сердечно-сосудистой системы, спазмами гладких мышц внутренних органов. В этих случаях применяют также валокордин (корвалол) — комбинированный препарат, содержа¬щий фенобарбитал, этиловый эфир ос-бромизовалериановой кис¬лоты и мятное масло. Валокордин оказывает седативное, умеренное сосудорасширяющее и спазмолитическое действие. Вместо препаратов валерианы можно применять близкие по свойствам препараты пустырника(Leonurum) —настой травы пустырника, настойку пустырника, экстракт пустырника жидкий, изготовленные из пустырника пятилопастного или сердечного. По показаниям к применению препараты травы пустырника аналогичны препаратам валериан. 32. Антидепрессанты (имипрамин, амитриптилин, флуоксетин, мапротилин, пиразидол). Основным свойством антидепрессантов является их способность устранять признаки депрессии, т.е. психического расстройства, которое проявляется подавленным, угнетенным, тоскливым настроением, безнадежностью, отчаянием, идеями самоуничижения, неправильной отрицательной оценкой своего состояния с возможными суицидальными намерениями. Выделяют: 1. Средства, нарушающие нейрональный захват серотонина и норадреналина Имипрамин и амитриптилин относят к трициклическим антидепрессантам. Эти лекарственные средства нарушают обратный нейрональный захват серотонина и норадре-налина. Обладают антидепрессивными и седативными (особенно амитриптилин) свойствами. Седативное действие связывают с блокадой гистаминовыхH1-рецепторов головного мозга. Амитриптилин применяют преимущественно при депрессиях с выраженной тревогой, ажитацией. Имипрамин на фоне угнетенного состояния может оказывать психостимулирующее действие и применяется при депрессиях с психомоторной заторможенностью. Антидепрессивное действие трициклических антидепрессантов при систематическом приеме проявляется в среднем через 2 нед. Имипрамин и амитриптилин обладают анальгетическими свойствами. Трициклические антидепрессанты проявляют также М-холиноблокирующие и a1-адреноблокирующие свойства (могут вызывать мидриаз, нарушения аккомодации, сухость во рту, тахикардию, задержку мочеиспускания, снижение артериального давления, ортостатическую гипотензию). При применении трициклических антидепрессантов возможны проявления кардиотоксического действия: фибрилляция желудочков, внезапная остановка сердца. В связи с М-холиноблокирующими свойствами трициклические антидепрессанты противопоказаны при глаукоме. Трициклические антидепрессанты нельзя назначать одновременно с ингибиторами МАО: возможно развитие артериальной гипертензии, гиперпирексии, судорог, комы. При необходимости смены антидепрессантов интервал между назначением трициклических антидепрессантов и ингибиторов МАО должен быть не менее 3 нед. Больные в состоянии депрессии нередко принимают большие дозы трициклических антидепрессантов с суицидальными целями. Отравление этими препаратами сходно с отравлением М-холиноблокаторами - нарушение аккомодации, сухость во рту, тахикардия, задержка мочеиспускания, возбуждение, бред, судороги, а за-тем кома и угнетение дыхания. Некоторую помощь может оказать внутримышечное введение физостигмина. Для уменьшения возбуждения ЦНС внутривенно вводят диазепам. Так как объем распределения имипрамина и амитриптилина превышает 1000 л, гемодиализ и гемосорбция при таких отравлениях неэффективны. 2. Средства, избирательно нарушающие нейрональный захват серотонина Флуоксетин (прозак) избирательно нарушает обратный нейрональный захват серотонина. В отличие от трициклических антидепрессантов флуоксетин не оказывает седативного действия (может проявляться даже некоторое психостимулирующее действие), не обладает М-холиноблокирующими иa-адреноблокирующими свойствами, не проявляет кардиотоксического действия. Препарат оказывает умеренное антидепрессивное действие. Кроме того, эффективен при обсессивно-компульсивных расстройствах, которые обычно бывают у детей и проявляются непроизвольными стремлениями и действиями. Путем активации серотонинергической передачи флуоксетин стимулирует центр насыщения в вентромедиальном гипоталамусе и оказывает умеренное анорексигенное действие; это можно использовать для снижения избыточной массы тела. Побочные эффекты флуоксетина: тошнота, анорексия, бессонница, нарушение половой функции. Нельзя применять одновременно с флуоксетином ингибиторы МАО (возможность развития «серотонинового синдрома» — психомоторное возбуждение, спутанность сознания, диарея, тремор, озноб, гипертермия, коллапс). Интервал между назначением этих антидепрессантов должен быть не менее 2 нед. 3. Средства, избирательно нарушающие нейрональный захват норадреналина Мапротилин (людиомил) - тетрациклический антидепрессант; избирательно нарушает обратный нейрональный захват норадреналина. По фармакологическим свойствам и применению сходен с имипрамином, однако побочные эффекты (М-холиноблокирующее действие, кардиотоксичность) выражены в меньшей степени. Пиразидол – ингибитор МАО типа А, который он обратимого избирательного и кратковременно блокирует. Повышает концентрацию Сер>НА>А>Доф в мозге. Уменьшает обратные захват НА и А. он оказывает седативно-стимулирующий эффект в зависимости от исходного состояния пациента, а так же ноотропный.Показан при депрессиях с тревожностью или заторможенностью; при алкогольных абстиненциях; при старческом слабоумие. ! Можно сочетать с нейролептиками и траквилизаторами. Побочные действия: сухость во рту, потливость и тремор рук, коловокружение, тошнота. Противопоказания: с НА, А, ингибиторами МАО. |