Фармакокинетика
 Скачать 338.54 Kb.
|
|
47Синтетические противодиабетические средства(глибенкламид, гликлазид, глимепирид, репаглинид,метформин) 1.Средства,стимулирующие высвобождение эндогенного инсулина: производные сульфанилмочевины: глибенкламид, 2.Средства,угнетающие глюконеогенез и способствующие поступлению глюкозы в ткани Бигуаниды: метморфин Производные сульфанилмочевины длительного действия (24-60ч)(применяют при СД 2 типа(инсулиннезависимый)) Глибенкламид Механизм действия производных сульфанилмочевины Блок АТС-зависимых К каналов В-клеток островков Лангерганса Деполяризация мембран В-клеток Открытие потенциалзависимых Са0каналов В-клеток Вхождение Са внутрь В-клеток Выделение инсулина Адсорбируются из пищеварительного тракта быстро и полно. Глибенкламид Назначают за 30 минут до еды 1 раз в день. Оказывает слабое диуретическое действие. Хорошо связывается с белками. Гликлазид Вызывает выраженное снижение глюкозы в крови и укорачивает время от момента приема пищи до начала секреции инсулина. Гипогликемический эффект + улучшение микроциркуляции.(из за уменьшения адгезии и агрегации тромбоцитов и нормализирующее влияние на проницаемость сосудистой стенки). Не приводик к увеличению массы тела и даже немного снижает. Побочн: диспепсия, редко-тромбоцитопения, лейкоцитопения, анемия, аллергия Репаглинид(производное бензойной кислоты) Глимепирид Стимулирует секрецию и высвобождение инсулина бета-клетками поджелудочной железы, улучшает постпрандиальный инсулин/C-пептидный ответ, понижает гипергликемию без увеличения уровня инсулин/C-пептида натощак. Увеличивает чувствительность периферических тканей к инсулину . Гипогликемический эффект достигает максимума через 2–3 ч; продолжается более 24 ч и стабилизируется в течение 2 нед. Метморфин Механизм: Подавляет глюконеогенез в печени; способствует поглащению глюкозы мышцами, но это не приводит к образованию гликогена. В мышцах накапливается молочная кислота. Поглощение глюкозы также увеличивается клетками жировой ткани. В небольшой степени задерживает всасывание углеводов в кишечнике. Оказывает анорексигенное действие, снижает содержание триглицеридов и холестирина в плазме крови. Редко отмечается гипогликемия В организме не метаболизируется, не связывается с белками. Побочные: диспипсия, металлический вкус во рту Применяется при СД2 типа. Основные осложнения для всех: гипогликемия. 48Препараты мужских половых гормонов( тестостерон). Анаболические стероидные средства(нандролон, метандиенон) В мужских половых железах интерстициальными клетками Лейдига(гландулоциты яичка) вырабатывается гормон тестостерон. Наибольшая часть его превращается в органах в дигидротестостерон, обладающий большим афиннитетом к андрогенным внутриклеточным рецепторам. Функции тестостерона: Развиваются половые органы и вторичные половые признаки Контролируется сперматогенез Способствует синтезу белка(анаболичесткое дейсвие) Увеличивает реабсорбцию в почечных канальцах воды, Са, Na, Cl Продукция тестостерона регулируется гонадотропным(лютеинизирующим) гормоном передней доли гипофиза. В печени из него образуется андростерон(менее активнее в 10 р) Нандролон Связывается со специфическими белками-рецепторами на поверхности клеток органов-мишеней, образует комплекс рецептор-нандролон, обеспечивающий транспорт последнего через клеточную оболочку в гиалоплазму, откуда он диффундирует через ядерную мембрану в клеточное ядро и вызывает активацию генов-регуляторов. Андрогенные свойства заключаются в стимуляции синтеза нуклеиновых кислот, структурных белков, усилении тканевого дыхания и окислительного фосфорилирования в скелетных мышцах с накоплением макроэргов (АТФ, креатинфосфата); увеличивает мышечную массу и снижает количество жировой ткани. Ускоряет рост мужских половых органов и формирование вторичных половых признаков по мужскому типу. Способствует кальцификации зон роста в костях и прекращению роста скелета. Стимулирует секреторную активность андрогензависимых желез — мужских половых (активация процесса сперматогенеза), сальных Анаболический эффект проявляется активацией репаративных процессов в эпителии (покровном и железистом), костной и мышечной тканях в результате стимуляции синтеза белка и структурных компонентов клеток. Повышает полноту абсорбции аминокислот из тонкой кишки ,создавая положительный азотистый баланс. Стимулирует выработку эритропоэтина и активирует анаболические процессы в костном мозге, что при одновременном назначении препаратов железа проявляется противоанемическим действием. Метандиенон Проникая внутрь клеточного ядра, активизирует генетический аппарат клетки, что приводит к увеличению синтеза ДНК, РНК и структурных белков, активации ферментов цепи тканевого дыхания и усилению тканевого дыхания, окислительного фосфорилирования, синтеза АТФ и накоплению макроэргов внутри клетки. Стимулирует анаболические и подавляет катаболические процессы. Приводит к увеличению мышечной массы, уменьшению отложений жира и отрицательному азотистому балансу. Гемопоэтическое действие связано с увеличением синтеза эритропоэтина. Применение Недостаточная функция мужских половых желез(импотенция,половое недоразвитие) У женщин при раке молочной железы и яичников При дисменорее, климактерических расстройствах Использование анаболических стероидов: Кахексия,астения, длительное применение глюкокортикоидов, после лучевой терапии Остеопороз, стимуляция регенеративных процессов 49Препараты эстрогенов и гестагенов (эстрадиол, этинилэстрадиол, гексэстрол, прогестерон) гормональные противозачаточные средства. В яичниках гормоны вырабатываются фолликулами(эстрогены) и желтым телом(гестагены). Основной фолликулярный гормон-эстрадиол, продуцируемый в процессе развития яйцевых клеток. Он в печени превращается в эстрон и эстриол. Эстрогены необходимы для развития половых органов и вторичных половых признаков. Под их влиянием происходит пролиферация эндометрия в первой половине менструального цикла. После созревания яйцеклетки фолликул разрывается и наступает овуляция. На месте фолликула образуется желтое тело, которое вырабатывает прогестерон. В печени он превращается в прегнандиол Гестагены способствуют дальнейшей трансформации слизистой матки во второй половине менструального цикла(секреторная фаза), а при оплодотворение-формирование децидуальной оболочки и плаценты. Источников обоих гормонов так же является плацента, она же продуцирует гонадотропный хорионический гормон. Без оплодотворения желтое тело подвергается обратному развитию и происходит менструация. Вся эта дичь регулируется гонадотропными гормонами передней доли гипофиза. Механизм Действуют эстрогены и гестагены внутриклеточно. Связываются со специфическими рецепторами. Далее в ядре образуется гестаген/эстраген-рецепторный комплекс с ДНК и все это дело влияет на синтез белка. Эстрогенные препараты 1.Ессетсвенные гормоны и их производны: Эстрадиол(только в/м); этинилэстрадиол(более активен, можно внутрь) 2.Синтетические средства нестероидной структуры, обладающие эстрогенной активностью: гексэстрол(аналогичен по активности эстрону, внутрь и в/м) Применение: При недостаточной функции яинчиков(при нарушении менструального цикла-аменорее,дисменорее, при посткастрационных расстройствах) В комплексной терапии больных раком простаты и при раке молочной железы Входят в состав комбинированных контрацептивных средств Климактерические расстройства и при удалении яичников(заместительная терапия) Профилактическое и лечебное действие при остеопорозе Побочн: при длительном применении- маточные кровотечения, повышают свертываемость крови(тромбоэмболия), отеки, диспепсия, у мужчин-феминизация, снижение либидо, половая потенция. Гестагенные препараты Прогестерон влияет на эндометрий, подготавливая его к имплантации яйцеклетки(пролиферативная фаза переходит в секреторную). Подавляет возбудимость миометрия, предупреждает овуляцию, способствует разрастанию железистой ткани молочных желез. В/м, ежедневно Применение: При недостаточности функции желтого тела, профилактика выкидыша(в первой половине беременности)., нарушение менструального цикла, контрацептив Противозачаточные средства для энтерального применения и имплантации 1.комбинированные эстроген-гестагенные препараты 2.препараты,содержащие микродозы гестагенов Механизм эстроген-гестагенных препаратов. Подавляют овуляцию. Угнетается продукция ФСГ и ЛГ гормонов гипофиза и гипоталамического гормона, стимулирующего их биосинтез и высвобождение. Яичники становятся как при менопаузе. Эндометрий не может имплантировать яйцеклетку(преждевременная регрессия в пролиферативной фазе). Меняется состав цервикальной слизи, что приводит к снижению активности спертатозоидов. Побочные: в начале применения препарата- повышение свертываемости крови(тромбоз вен) нарушение функции печени, снижение устойчивости к глюкозе, головная боль,головокружение, уплотнение молочных желез, изменение либидо, тошнота, кровянистые выделения в межменструальном периоде Использование: прямое+ полипозы, нарушения менструального цикла, эндометриоз. Механизм гестагенных препаратов: Изменяют состав и количество цервикальной слизи, снижая проникновение через нее спертатозоидов. Снижается скорость транспорта яйцеклетки по фаллопиевым трубам. Эндометрий препятствует имплантации яйцеклетки. Угнетение гипоталамо-гипофизарной системы Контрацептивная активность немного ниже Побочные:появление нерегулярного менструального цикла и кровянистые кровотечения в межменструальный период. Тошнота, головная боль, депрессия(но в целом менее выражены) Что же есть еще))) Препараты с большой дозой эстрагенов или гестагенов(в первые 24-48 часов)(посткоикальные контрацептивы-постинор) Контрацептивные препараты-депо пролонгированного действия(гестаген медростипрогестерона ацетат, 1раз в 3 месяца) Силастиковые капсулы с гестагенами(норплант)(подкожно-1 капсула на 5 лет) 50Препараты кислоты аскорбиновой, рутина(водорастворимый витамин) Аскорбиновая кислота (витамин С) участвует в окислительно-восстановительных реакциях, углеводном обмене, синтезе кортикостероидов, коллагена. Уменьшает проницаемость кровеносных сосудов. При авитаминозе развивается цинга, снижается сопротивляемость инфекциям. Применяют аскорбиновую кислоту при гипо- и авитаминозе С, в периоде выздоровления после заболеваний, при переломах костей, незаживающих ранах, кровотечениях, заболеваниях печени, болезни Аддисона, повышенных физических и психических нагрузках. Препарат назначают внутрь, вводят внутримышечно, внутривенно. При длительном применении в больших дозах аскорбиновая кислота может вызывать нарушения функции почек и поджелудочной) железы, способствует развитию уролитиаза и гипергликемии. Витамин Р( в цитрусах, шиповнике) Уменьшает проницаемость и ломкость капилляров, учавствует в О-В процессах При недостаточности витамина Р наблюдается снижение резистентности капилляров. Рутин получают из зеленой массы гречихи.(препарат) 51Препараты витаминов РР и В2(никотиновая кислота, рибофлавин)(водорастворимые) Рибофлавин — препарат витамина В2, который после фосфори-лирования превращается в флавинадениндинуклеотид (ФАД) и флавинмононуклеотид (ФМН), участвующие в окислительно-восстановительных процессах. При недостаточности рибофлавина развиваются гемералопия (снижение сумеречного зрения; «куриная слепота»), кератит, глоссит; характерен хейлоз (трещины в углах рта). Применяют рибофлавин при гемералопии, конъюнктивитах, кератитах, иритах, поражениях кожи, кишечника, гепатитах, лучевой болезни. Препарат назначается местно (в глазных каплях) и внутрь. Никотиновая кислота (витамин РР) в организме превращается в никотинамид, который входит в состав НАД и НАДФ и таким образом участвует в окислительных процессах. При недостаточности никотиновой кислоты развивается пеллагра — заболевание, которое сопровождается диареей, дерматитом, деменцией. Применяют никотиновую кислоту и никотинамид при пеллагре, заболеваниях печени, гастритах с пониженной кислотностью, колитах, плохо заживающих язвах, ранах. Никотиновая кислота в отличие от никотинамида оказывает выраженное сосудорасширяющее действие, а в больших дозах применяется в качестве противоатеросклеротического средства. В связи с этим никотиновую кислоту применяют при спазмах кровеносных сосудов и атеросклерозе. Препарат назначают внутрь и вводят внутривенно. 52Препараты витаминов В1,В6(тиамин, пиридоксин)(водорастворимые) Тиамин — препарат витамина В1, который в организме превращается в тиаминпирофосфат и в качестве кофермента участвует в окислительном декарбоксилировании кетокислот. При недостатке витамина В, развиваются полиневриты, мышечная слабость. Авитаминоз проявляется в виде заболевания бёри-бёри с тяжелыми нарушениями функций нервной и сердечно-сосудистой систем. Тиамин применяют при невритах, невралгиях, радикулите, парезах, а также при заболеваниях сердечно-сосудистой системы, желудочно-кишечного тракта, кожи. Назначают внутримышечно и внутрь. Пиридоксин — препарат витамина В6, который превращается в пиридоксальфосфат, участвующий в декарбоксилировании и пере-аминировании аминокислот. Применяют пиридоксин при заболеваниях ЦНС, невритах, невралгиях, кожных болезнях. Препарат назначают внутрь, под кожу, внутримышечно, внутривенно. Пиридоксин активирует ДОФА-декарбоксилазу и поэтому ослабляет действие леводопы. На действие комбинированных препаратов леводопы с ингибиторами ДОФА-декарбоксилазы пиридоксин не влияет. В тех же случаях, что и пиридоксин, применяют препарат его ко-ферментной формы — пиридоксальфосфат (внутрь и парентерально) 53Препараты витаминов А, Д(ретинол, эргокальциферо, холекальциферол, кальцитрол)(жирорастворимые) Ретинол — препарат витамина А, который участвует в окислительно-восстановительных реакциях. При недостатке витамина А развиваются гемералопия, ксерофтальмия (сухость роговицы); в тяжелых случаях возможна кератомаляция (некротические изменения роговицы); поражаются слизистые облочки дыхательных путей и желудочно-кишечного тракта, а также кожные покровы. Применяют ретинол при гемералопии, ксерофтальмии, при кожных заболеваниях, ожогах, ранах, эрозиях, язвах, болезнях легких и желудочно-кишечного тракта. Препарат назначают внутрь, внутримышечно или наружно в виде масляных растворов. При передозировке препарата возможно развитие гипервитаминоза — вялость, сонливость, головная боль, тошнота, рвота, шелушение кожи, выпадение волос. Эргокалыциферол - препарат витамина D2 , который участвует в обмене кальция и фосфата; способствует всасыванию кальция и фосфата в кишечнике, кальцификации костной ткани. При недостатке витамина D2 у детей развивается рахит. Препараты эргокальциферола (драже, масляный раствор, спиртовой раствор) назначают внутрь для профилактики и лечения рахита. При передозировке эргокальциферола возможно развитие гипервитаминоза - отсутствие аппетита, тошнота, слабость, лихорадка, отложение кальция в почках, легких, кровеносных сосудах. Холекальциферол - препарат витамина D3 применяют для профилактики и лечения рахита, при спазмофилии, тетании, остеомаляции, в комбинированной терапии остеопороза. Препарат назначают внутрь в каплях. В качестве препарата, содержащего витамины А и D, применяют рыбий жир; назначают внутрь чайными или столовыми ложками. Кальцитрол(метаболит холикальциферола)-является по свойствам гормоном. Взаимодействует со специфическими внутриклеточными рецепторами и регулирует обмен кальция во многих тканях. Влияние на обмен витаминов группы D: Метаболизм Са и фосфатов Повышает проницаемость эпителия кишечника для кальция и фосфатов Регулирует минерализацию костной ткани 54. Антиатеросклеротические средства (ловастатин, аторвастатин, симвастатин, гемфиброзил, холестиран, кислота никотиновая). Антигиперлипопротеинемические средства – их, основной эффект заключается в снижении повышенного содержания в плазме крови атерогенных липопротеинов. Желательно также повышение содержания антиатерогенных липопротеинов. Гиполипидемические средства можно классифицировать следующим образом: 1. Средства, понижающие содержание в крови преимущественно холестерина (ЛПНП) А. Ингибиторы синтеза холестерина (ингибиторы 3-гидрокси-3- метилглутарил коэнзим А-редуктазы; статины): Ловастатин, Симвастатин. Б. Средства, повышающие выведение из организма желчных кислот и холестерина (секвестранты желчных кислот): Холестирамин; 2. Средства, понижающие содержание в крови преимущественно триглицеридов (ЛПОНП): Производные фиброевой кислоты (фибраты) – Гемфиброзил; 3. Средства, понижающие содержание в крови холестерина (ЛПНП) и триглицеридов (ЛПОНП) – Кислота никотиновая. Лечение нарушений липидного обмена начинают с назначения диеты и, если это оказывается неэффективным, применяют гиполипидемический препарат или сочетание препаратов на фоне продолжения диетотерапии. Выбор диеты и гиполипидемического средства зависит от типа гиперлипопротеинемии. Гиполипидемические препараты могут иметь следующую направленность действия: • ингибирование биосинтеза липидов и липопротеинов в печени; • активация захвата (эндоцитоза) липопротеинов печенью за счет стимуляции синтеза ЛПНП-рецепторов печени; • ингибирование всасывания холестерина и желчных кислот из кишечника; • активация катаболизма холестерина, в том числе его превращения в желчные кислоты; • стимуляция активности липопротеинлипазы эндотелия сосудов; • ингибирование синтеза жирных кислот в печени и их высвобождения из жировой ткани (ингибирование липолиза); • повышение содержания циркулирующих антиатерогенных ЛПВП. Высокой гиполипидемической эффективностью обладают средства, избирательно ингибирующие синтез холестерина в печени, получившие общее название «статины». К ним относятся биогенные вещества - ловастатин (мевакор),.Созданы полусинтетические – симвастатин. Эти препараты понижают синтез холестерина в печени благодаря ингибированию фермента 3-гидрокси-3-ме- тилглутарил коэнзим А-редуктазы. Компенсаторно увеличивается число ЛПНП-рецепторов в печени, что сопровождается снижением содержания ЛППП и ЛПНП в плазме крови, так как возрастает их эндоцитоз и катаболизм; уменьшают также абсорбцию пищевого холестерина; ингибируется синтез в печени ЛПОНП; в небольшой степени повышается содержание в плазме ЛПВП. + есть непосредственным влиянием на сосуды: улучшению функции эндотелия, подавлению воспалительного процесса, повышению стабильности атеросклеротической бляшки и к уменьшению вероятности тромбообразования. Ловастатин: является пролекарством. Его активный метаболит образуется в печени. Назначают ловастатин внутрь 1 раз в сутки перед сном. Биодоступность низкая. Значительная часть связывается с белками плазмы крови. Биотрансформация происходит в печени. Выделяются кишечником и в меньшей степени почками. Побочные эффекты: диспепсические расстройства, головная боль, кожная сыпь, миопатия. Холестирамин – из желудочно-кишечного тракта не всасывается. Связывает в кишечнике желчные кислоты. Образовавшийся комплекс выводится с экскрементами. При этом всасывание из кишечника холестерина понижается. В ответ на понижение уровня холестерина в плазме и тканях для повышения его биосинтеза в печени образуются новые ЛПНП-рецепторы. Они способствуют еще более интенсивному удалению соответствующих липопротеинов из плазмы. Применяется при холестерина при гиперлипопротеинемии IIа типа. Применяется и при IIб типе в сочетании с фибратами или кислотой никотиновой. Применяют препарат внутрь.. Из побочных эффектов наиболее типичны запор, тошнота, рвота. Ряд важных препаратов относится к группе фибратов - производных фиброевой кислоты гемфиброзил. Он повышает активность липопротеинлипазы эндотелия, увеличивают число ЛПНП- рецепторов и стимулируют эндоцитоз ЛПНП печенью. Уменьшают также синтез в печени и поступление в кровь ЛПОНП. Кроме того, в небольшой степени ингибируют синтез холестерина в печени. Применяется при всех типах гиперлипопротеинамии, за исключением I типа. Особенно эффективен при III типе гиперлипопротеинемии. При II типе применяется в сочетании с веществами, связывающими желчные кислоты. Из побочных эффектов возможны тошнота, диарея, сонливость, кожные высыпания, лейкопения, холецистит, образование холестериновых желчных камней, аритмии, снижение либидо, иногда сосудистые нарушения. Кислота никотиновая угнетает липолиз в жировой ткани (благодаря активации фосфодиэстеразы уменьшается содержание цАМФ, что понижает активность внутриклеточной липазы). При этом содержание в крови жирных кислот и их поступление к печени снижаются. Она хорошо и быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. Выделяется с мочой. Побочные эффекты: гиперемия кожи, зуд, рвота, диарея, возможны образование пептических язв желудка, дисфункция печени, гипергликемия, гиперурикемия и др. |