|
|
Фармакокинетика
55. Сердечные гликозиды (дигоксин, строфантин, коргликон). Клиника и лечение гликозидной интоксикации.
Сердечные гликозиды— вещества растительного происхожде¬ния; выделены из наперстянки, строфанта (африканская лиана), ландыша и ряда других растений.
Сердечные гликозиды, действуя на сердце:
Усиление сокращений миокарда (положительное инотропное действие) связано с тем, что сердечные гликозиды ингибируютNa+,K+-ATOa3y(конкурируют с ионами К+за места связыванияNa+,K+-ATФaзы) — Мg2+-зависимый тиоловый фермент (содержитSH-группы) клеточ¬ной мембраны кардиомиоцитов.Na+,K+-ATФaзaспособствует транс¬порту ионовNa+из клетки и ионов К+в клетку. При действии сердеч¬ных гликозидов в связи с ингибированиемNa+,K+-ATФaзы содержаниеNa+в кардиомиоцитах повышается, а содержание К+снижается. Повышение содержания в клетке ионов Na+ препятствует вы-ходу из клетки ионов Са2+ (нарушается обмен внеклеточного Na+на внутриклеточный Са2+). Увеличивается выход Са2+ из саркоп-лазматического ретикулума; уровень Са2+ в цитоплазме повышает¬ся. Ионы Са2+ связываются с тропонином С, который входит в состав комплекса тропонин-тропомиозин. В результате уменьша¬ется тормозное влияние этого комплекса на взаимодействие акти¬на и миозина.
Урежение сокращений сердца (отрицательное хронотропное действие) связано с тем, что при действии сердечных гликозидов повышается тонус вагуса, который оказывает тормозное влияние на автоматизм синоатриального узла. При действии сердечных гликозидов возникает кардио-кардиальный рефлекс: возбуждение по афферентным волокнам поступает в центры блуждающих нервов и по эфферентным волокнам вагуса возвращается к сердцу.
С повышением тонуса вагуса связывают и затруднение атриовен-трикулярной проводимости (отрицательное дромотропное действие).
Повышение автоматизма волокон Пуркинье объясняют снижением концентрации К+в цитоплазме кардиомиоцитов. При этом ускоря¬ется течение медленной диастолической деполяризации (фаза 4), которая обусловлена входомNa+, но протекает медленно в связи с выходом из клетки К+; Присердечной недостаточности сердечные гликозиды усилива¬ют сокращения сердца и делают их более редкими (устраняют тахикардию). Ударный и минутный выброс сердца при этом увеличи¬ваются; улучшается кровоснабжение органов и тканей, устраняются отеки.
Дигоксин – ЛП, выделенный из наперстянки шерстистой. При назначении внутрь препарат действует через 1—2 ч; максимум дей¬ствия — через 5
8 ч; общая продолжительность действия — 2—4 дня .Дигоксин применяют в основном при хронической сердечной недостаточности, особенно в тех случаях, когда хроническая сердечная недостаточность сопровождается мерцательной аритмией предсердий. При тахиаритмической форме мерцательной аритмии дигоксин нормализует сокращения желудочков в связи с угнетением атриовентрикулярной проводимости. В экстренных случаях возможно внутривенное введение дигоксина в растворе глюкозы (внутримышечное введение не используется из-за раздражающего действия).
Строфантин и Коргликон превосходят по активности препараты наперстянки, действуют быстрее и менее продолжительно. Иногда применяются при острой сердечной недостаточности; вводятся внутривенно медленно в растворе глюкозы. При назначении внутрь не эффективны.
Токсическое действие сердечных гликозидов проявляется относительно часто, так как терапевтическая широта препаратов мала. При передозировке сердечных гликозидов возникают экстрасистолы. Одиночные, парные, групповые. Наиболее тяжелая форма аритмий, которую могут вызывать сердечные гликозиды — фибрилляция желудочков. Аритмогенное действие сердечных гликозидов объясняют развитием деполяризации сразу после окончания потенциала действия (поздняя постдеполяризация; связана с повышением уров¬ня Са2+в цитоплазме кардиомиоцитов).
Сердечные гликозиды затрудняют атриовентрикулярную проводимость и в больших дозах могут вызывать атриовентрикулярный блок.
Токсические эффекты сердечных гликозидов более выражены на фоне гипокалиемии и гипомагниемии, а также при повышении уровня кальция.
При передозировке сердечных гликозидов возможны также: тош¬нота, рвота (возбуждение хеморецепторов триггер-зоны рвотного центра), диарея, нарушения зрения, беспокойство, психотические реакции.
Для устранения токсических эффектов сердечных гликозидов применяют препараты калия (ионы К+препятствуют связыванию гликозидов сNa +,К+-АТФазой) и магния (Na+,K+- АТФаза —Mg2+-зависимый фермент). Растворы калия хлорида вводят внутривенно. Панангин, аспаркам (содержат калия аспарагинат и магния аспара-гинат) назначают внутрь и внутривенно. Кроме того, внутривенно вводятдинатриевую соль этилендиаминтетрауксусной кислоты (Na 2ЭДТА; трилон Б), которая связывает ионы Са2+. Препарат ан¬тител по отношению к дигоксину —дигибинд вводят внутривенно в изотоническом растворе в течение 30—60 мин.
56. Нейротропные антигипертензивные средства (клонидин, моксонидин, метилдофа, празозин, доксазозин, пропранолол,метопролол).
Высшие центры симпатической нервной системы расположены в гипоталамусе. Отсюда возбуждение передается к центру симпатической нервной системы называемому сосудодвигательным центром. От этого центра импульсы передаются к симпатическим центрам спинного мозга и далее по симпатической иннервации к сердцу и кровеносным сосудам. Активация этого центра ведет к увеличению частоты и силы сокращений сердца (увеличение сердечного выброса) и к повышению тонуса кровеносных сосудов — повышается артериальное давление.
Снизить артериальное давление можно путем угнетения центров симпатической нервной системы или путем блокады симпатической иннервации. В соответствии с этим нейротропные гипотензивные средства делят на средства центрального и периферического действия.
К гипотензивным средствам центрального действия относят:
Клонидин (клофелин, гемитон) — а2-адреномиметик, стимулирует а2А-адренорецепторы в центре барорецепторного рефлекса в продолговатом мозге. При этом возбуждаются центры вагуса и тормозные нейроны, которые оказывают угнетающее влияние на сосудодвигательный центр. Кроме того, угнетающее влияние клонидина на сосудодвигательный центр связано с тем, что клонидин стимулирует I1-рецеттгоры (имидазолиновые рецепторы). В результате увеличивается тормозное влияние вагуса на сердце и снижается стимулирующее влияние симпатической иннервации на сердце и сосуды. Вследствие этого снижается сердечный выброс и тонус кровеносных сосудов (артериальных и венозных) — снижается артериальное давление. Отчасти гипотензивное действие клонидина связано с активацией пресинаптических а2-адренорецепторов на окончаниях симпатических адренергических волокон — уменьшается высвобождение норадреналина.
В связи с активацией а2-адренорецепторов ЦНС клонидин оказывает выраженное седативное действие, потенцирует действие этанола, проявляет анальгетические свойства.
Клонидин —действует около 12 ч. Однако при систематическом применении может вызывать субъективно неприятный седативный эффект (рассеянность мыслей, невозможность сосредоточиться), депрессию, снижение толерантности к алкоголю, брадикардию, сухость глаз, ксеростомию (сухость во рту), констипацию, импотенцию. При резком прекращении приемов препарата развивается выраженный синдром отмены: через 18—25 ч артериальное давление повышается, возможен гипертензивный криз. β-Aдpeнoблoκaтopы усиливают синдром отмены клонидина, поэтому совместно эти препараты не назначают.
Применяют клонидин в основном для быстрого снижения артериального давления при гипертензивных кризах. В этом случае клонидин вводят внутривенно в течение 5—7 мин; при быстром введении возможно повышение артериального давления из-за стимуляции а2-адренорецепторов сосудов.
Растворы клонидина в виде глазных капель используют при лечении глаукомы (уменьшает продукцию внутриглазной жидкости ).
Моксонидин (цинт) стимулирует в продолговатом мозге имидазолиновые 11-рецепторы и в меньшей степени а2-адренорецепторы. В результате снижается активность сосудодвигательного центра, уменьшается сердечный выброс и тонус кровеносных сосудов -артериальное давление снижается.
Препарат назначают внутрь для систематического лечения артериальной гипертензии 1 раз в сутки. В отличие от клонидина при применении моксонидина менее выражены седативный эффект, сухость во рту, констипация, синдром отмены.
Метилдофа по химической структуре — а-метил-ДОФА. Препарат назначают внутрь. В организме он превращается в метилнорадреналин, а затем в метиладрена-лин, которые стимулируют а2-адренорецепторы центра барорецеп-торного рефлекса.
Метаболизм метилдофы: Гипотензивный эффект препарата развивается через 3—4 ч и продолжается около 24 ч.
Побочные эффекты метилдопы: головокружение, седативное действие, депрессия, заложенность носа, брадикардия, сухость во рту, тошнота, констипация, нарушения функции печени, лейкопения, тромбоцитопения. В связи с блокирующим влиянием а-метил-дофамина на дофаминергическую передачу возможны: паркинсонизм, повышенная продукция пролактина, галакторея, аменорея, импотенция (пролактин угнетает продукцию гонадотропных гормонов). При резком прекращении приема препарата синдром отмены проявляется через 48 ч.
Средства, блокирующие периферическую симпатическую иннервацию.
а-адреноблокаторы уменьшают влияние симпатической иннервации на кровеносные сосуды (артерии и вены). В связи с расширением сосудов снижается артериальное и венозное давление; сокращения сердца рефлекторно учащаются.
a1-Адреноблокаторы —празозин (минипресс), доксазозин назначают внутрь для систематического лечения артериальной гипертензии. Празозин действует 10—12 ч, доксазозин и тера-зозин —18—24 ч.
Побочные эффекты a1-адреноблокаторов: головокружение, заложенность носа, умеренная ортостатическая гипотензия, тахикардия, учащенное мочеиспускание.
β –Адреноблокаторы — Ропранолол, метопролол (действует только на β1АРц) одна из наиболее употребительных групп антигипертензивных средств. При систематическом применении вызывают стойкий гипотензивный эффект, препятствуют резким подъемам артериального давления, практически не вызывают ортостатической гипотензии, обладают помимо гипотензивных свойств, антиангинальными и противоаритмическими свойствами.
β -Адреноблокаторы ослабляют и урежают сокращения сердца — систолическое артериальное давление снижается. Одновременно β -адреноблокаторы суживают кровеносные сосуды (блок β2-адрено-рецепторов). Поэтому при однократном применении р-адреноблока-торов среднее артериальное давление снижается обычно незначительно (при изолированной систолической гипертензии артериальное давление может снизиться и после однократного применения β -адре-ноблокаторов).
Однако если β -адреноблокаторы применяют систематически, то через 1 —2 нед сужение сосудов сменяется их расширением — артериальное давление снижается. Расширение сосудов объясняют тем, что при систематическом применении β -адреноблокаторов в связи с уменьшением сердечного выброса восстанавливается барорецептор-ный депрессорный рефлекс, который при артериальной гипертензии бывает ослаблен. Кроме того, расширению сосудов способствуют уменьшение секреции ренина юкстагломерулярными клетками почек (блок β 1-адренорецепторов), а также блокада пресинаптических β2-адренорецепторов в окончаниях адренергических волокон и уменьшение вьщеления норадреналина.
Побочные эффекты β -адреноблокаторов: брадикардия, сердечная недостаточность, затруднение атриовентрикулярной проводимости, снижение уровня ЛПВП в плазме крови, повышение тонуса бронхов и периферических сосудов (менее выражено у β 1 -адреноблокаторов), усиление действия гипогликемических средств, снижение физической активности.
57. Миотропные антигипертензивные средства (нифедипин, амлодипин, натрия нитропруссид, магния сульфат).
Миотропными гипотензивными средствами называют вещества, которые оказывают прямое расслабляющее действие на гладкие мышцы кровеносных сосудов; при этом сосуды расширяются, артериальное давление снижается.
Среди миотропных гипотензивных средств выделяют:
Донаторы N0— лекарственные средства, при метаболизме которых высвобождается оксид азота (N0), идентичный эндотелиально-му релаксирующему фактору. К препаратам этой группы относят нитроглицерин и нитропруссид натрия. При метаболизме нитроглицерина выделение N0 обусловлено действием тиоловых ферментов, с истощением которых связывают быстрое привыкание к нитроглицерину. Нитропруссид натрия высвобождает N0 спонтанно; привыкания к препарату не развивается.
N0 стимулирует гуанилатциклазу гладких мышц сосудов; повышается уровень цГМФ, который активирует протеинкиназу G. Под влиянием протеинкиназыGфосфорилируется фосфоламбан мембраны саркоплазматического ретикулума. При этом активность фос-фоламбана снижается. Уменьшается ингибируюшее влияние фос-фоламбана на Са2+-АТФазу саркоплазматического ретикулума. При действии Са2+-АТФазы ионы Са2+переносятся из цитоплазмы в сар-коплазматический ретикулум, содержание Са2+в цитоплазме снижается. Снижение содержания Са2+в цитоплазме ведет к расслаблению гладких мышц кровеносных сосудов (уменьшается стимулирующее влияние комплекса Са2+-кальмодулин на киназу легких цепей миозина).
Нитропруссид натрия — одно из самых эффективных сосудорасширяющих и гипотензивных средств. В отличие от нитроглицерина нитропруссид натрия расширяет в равной степени артериальные и венозные сосуды. Растворы натрия нитропруссида вводят внутривенно капельно (при одномоментном введении длительность действия — около 3 мин). Препарат применяют при гипертензивных кризах, острой лево-желудочковой недостаточности, а также для управляемой гипотен-зии при хирургических операциях. Нитропруссид натрия — цианистое соединение. При его метаболизме, помимо N0 высвобождается цианид, который под влиянием роданазы печени быстро превращается в малотоксичный тиоцианат (при заболеваниях печени могут проявиться токсические эффекты цианида — метаболический ацидоз, рвота, нарушение дыхания, потеря сознания). Экскреция тиоцианата медленная (t1/23 дня) и при длительном внутривенном введении нитропруссида натрия происходит кумуляция тиоцианата и начинает проявляться его токсическое действие — звон в ушах, нарушение зрения, дезориентация, делирий, судороги. Поэтому не рекомендуют проводить внутривенное капельное введение натрия нитропруссида более 18—34 ч.
Блокаторы каналов кальция: нифедипин, амлодипин.
Фармакологическое действие - антиангинальное, гипотензивное.
Блокируют кальциевые каналы, тормозят трансмембранное поступление ионов кальция в клетки гладкой мускулатуры артериальных сосудов и кардиомиоцитов. Расширяют периферические сосуды, понижают АД, уменьшают ОПСС и постнагрузку на сердце. Увеличивают коронарный кровоток, уменьшает силу сердечных сокращений, работу сердца и потребность миокарда в кислороде. Улучшают функцию миокарда и способствует уменьшению размеров сердца при хронической сердечной недостаточности. Увеличивают выведение натрия и воды, понижает тонус миометрия (токолитическое действие). Длительный прием (2–3 мес) сопровождается развитием толерантности.
При приеме внутрь быстро и полностью всасывается. Биодоступность – 40–60% вследствие эффекта «первого прохождения» через печень. С белками плазмы связывается около 90% принятой дозы. При в/в введении T1/2 составляет 3,6 ч. После приема внутрь Cmax в плазме создается через 30 мин, T1/2 — 2–4 ч. Около 80% выводится почками в виде неактивных метаболитов и приблизительно 15% — с фекалиями. В незначительных количествах проходит через ГЭБ и плацентарный барьер, проникает в грудное молоко.
Применение: артериальная гипертензия, включая гипертонический криз, профилактика приступов стенокардии (в т.ч. стенокардии Принцметала), гипертрофическая кардиомиопатия (обструктивная и др.), синдром Рейно, легочная гипертензия, бронхообструктивный синдром.
Противопоказания: гиперчувствительность, острый период инфаркта миокарда (первые 8 дней), кардиогенный шок, выраженный аортальный стеноз, хроническая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации, выраженная артериальная гипотензия, беременность, кормление грудью.
Побочные действия:
Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз: часто (в начале лечения) — гиперемия лица с ощущением жара, сердцебиение, тахикардия; редко — гипотензия (вплоть до обморока), боль, подобная стенокардической, очень редко — анемия, лейкопения, тромбоцитопения, тромбоцитопеническая пурпура.
Со стороны нервной системы и органов чувств: в начале лечения — головокружение, головная боль, редко — оглушенность, очень редко — изменение зрительного восприятия, нарушение чувствительности в руках и ногах.
Со стороны органов ЖКТ: часто — запор, редко — тошнота, диарея, очень редко — гиперплазия десен (при длительном лечении), повышение активности печеночных трансаминаз.
Со стороны респираторной системы: очень редко — спазм бронхов.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: очень редко — миалгия, тремор.
Аллергические реакции: зуд, крапивница, экзантемы, редко — эксфолиативный дерматит.
Прочие: часто (в начале лечения) — припухлость и покраснение рук и ног, очень редко — фотодерматит, гипергликемия, гинекомастия (у пациентов пожилого возраста), ощущение жжения в месте инъекции (при в/в введении).
Миотропные средства с неизвестным механизмом действия.
Магния сульфат при внутримышечном или внутривенном введении вызывает выраженный гипотензивный эффект, который связан с миотропным сосудорасширяющим действием, а также с угнетающим влиянием на сосудодвигательный центр и передачу возбуждения в симпатических ганглиях.
Магния сульфат вводят внутримышечно при гипертензивных кризах. Возможно внутривенное введение препарата, но при этом повышается риск угнетения центра дыхания (наркотическое действие).
В связи с противосудорожными и гипотензивными свойствами магния сульфат применяют при эклампсии (поздний токсикоз беременности, который сопровождается судорогами и повышением артериального давления).
Магния сульфат не рекомендуют применять во время родов, так как препарат ослабляет сокращения миометрия. |
|
|
Скачать 338.54 Kb.