Фармакокинетика
 Скачать 338.54 Kb.
|
|
58. Блокаторы кальциевых каналов (верапамил, нифедипин, дилтиазем, циннаризин). Вещества этой группы блокируют потенциал-зависимые кальциевые каналы L-типа, которые имеют наибольшее функциональное значение для сердца и артериальных сосудов. В связи с этим блокаторы кальциевых каналов действуют в основном на сердце и артериальные сосуды (действие на венозные сосуды незначительно, поэтому блокаторы кальциевых каналов практически не вызывают ортостатической гипотензии). Кроме того, эти препараты оказывают слабое бронхолитическое, токолитическое, антиагрегантное и противоатеросклеротическое действие. Среди блокаторов кальциевых каналов выделяют дигидропиридины, фенилалкиламины и бензотиазепины. Дигидропиридины- нифедипин действуют преимущественно на артериальные сосуды и в меньшей степени на сердце. Нифедипин расширяет артериальные сосуды и снижает артериальное давление. Действие нифедипина на сердце складывается из 2 компонентов — прямого и рефлекторного. В экспериментах на изолированном сердце нифедипин ослабляет и урежает сокращения сердца. В целом организме при действии нифедипина снижается артериальное давление и в связи с этим возникает рефлекторная тахикардия. Ударный объем сердца не меняется, но у больных с сердечной недостаточностью нифедипин может снижать сократимость миокарда. Препарат назначают внутрь; продолжительность действия 6-8 ч. При непродолжительном лечении артериальной гипертензии, вазоспастической стенокардии, синдроме Рейно нифедипин назначают 3 раза в сутки. Для систематического лечения артериальной гипертензии рекомендуют только препараты нифедипина длительного действия (таб-летки-ретард), которые действуют 24 ч и назначаются 1 раз в сутки (препараты короткого действия при систематическом применении увеличивают смертность больных, по-видимому, в связи с колебаниями артериального давления). В настоящее время не рекомендуют сублингвальное применение нифедипина при гипертензивном кризе, так как у некоторых больных это вызывает чрезмерное снижение артериального давления. Побочные эффекты нифедипина: тахикардия, головная боль, головокружение, гиперемия лица, тощнота, констипация, периферические отеки, в частности, отеки лодыжек (в области артерио-веноз-ных щунтов расширяются артерии, но не вены; недостаточен венозный отток), парестезии, миалгии, учащенное мочеиспускание. Фенилалкиламины— верапамил действуют преимущественно на сердце и в меньшей степени на артериальные сосуды. В отличие от дигидропиридинов эти препараты при системном действии ослабляют и урежают сокращения сердца, затрудняют ат-риовентрикулярную проводимость. Фенилалкиламины не следует комбинировать с β -адреноблокаторами. Верапамил (изоптин) урежает и ослабляет сокращения сердца, затрудняет атриовентрикулярную проводимость, расширяет мелкие коронарные сосуды (увеличивает объемную скорость коронарного кровотока), умеренно расширяет периферические артерии. В высоких дозах верапамил эффективно снижает артериальное давление; гипотензивный эффект обусловлен снижением сердечного выброса и общего периферического сопротивления сосудов. Препарат действует 6—8 ч. Для систематического лечения артериальной гипертензии применяют таблетки верапамила с длительным высвобождением препарата (таблетки-ретард); назначают 1 раз в сутки на ночь. Верапамил эффективен при вазоспастической стенокардии, суправентрикулярных тахиаритмиях. В качестве антигипертензивного средства верапамил показан больным с сопутствующей коронарной недостаточностью, сердечными аритмиями. Побочные эффекты верапамила: брадикардия, сердечная недостаточность, нарушения атриовентрикулярной проводимости, головокружение, тошнота, констипация, периферические отеки (в основном отеки лодыжек), которые связаны с расширением артериол, но не венул. Верапамил не рекомендуют применять вместе с β -адреноблокаторами, так как в этом случае усугубляются сердечная недостаточность, брадикардия, нарушения атриовентрикулярной проводимости. Бензотиазепины: Дилтиазем по сравнению с дигидропиридина-ми в большей степени влияет на сердце и меньше на артериальные сосуды, а по сравнению с верапамилом больше влияет на артериальные сосуды и меньше на сердце. Препарат назначают 2—3 раза в сутки (таблетки-ретард — 1 раз в сутки) при артериальной гипертензии, вазоспастической стенокардии и суправентрикулярных тахиаритмиях. Циннаризин: блокирует кальциевые каналы L-типа. Ингибирует поступление в клетки ионов кальция и уменьшает их содержание в депо. Снижает тонус гладкомышечных элементов артериол, улучшает коронарное и периферическое кровообращение. Имеет высокую тропность к сосудам головного мозга, улучшает мозговое кровообращение, уменьшает головную боль, шум в ушах. При приеме внутрь быстро всасывается. С белками плазмы связывается на 91%. Cmax определяется через 1–3 ч. Полностью метаболизируется в печени. 1/3 метаболитов выводится с мочой, 2/3 — с фекалиями. T1/2 — 4 ч. Не обладает тератогенностью. Применение: атеросклероз сосудов мозга, ишемический инсульт, период после геморрагического инсульта и черепно-мозговых травм, дисциркуляторная энцефалопатия; головокружение, шум в ушах, подавленность и раздражительность, быстрая психическая утомляемость, мигрень, снижение и потеря памяти, нарушение мышления и невозможность концентрации внимания. Противопоказания: Гиперчувствительность, кормление грудью. Ограничения к применению: Беременность, болезнь Паркинсона. Применение при беременности и кормлении грудью Побочные действия: Со стороны нервной системы и органов чувств: сонливость, утомляемость, головная боль; Со стороны органов ЖКТ: сухость во рту, диспептические явления, боль в эпигастральной области, холестатическая желтуха; Со стороны кожных покровов: повышенное потоотделение, проявления красной волчанки или красного плоского лишая; Прочие: аллергические кожные реакции, увеличение массы тела; очень редко — тремор конечностей, повышенный мышечный тонус. 59. Средства влияющие на ренин-ангиотензиновую систему (каптоприл, эналаприл, лизиноприл, лозартан). Во многих случаях артериальная гипертензия связана с повышением активности системы ренин-ангиотензин. Юкстагломерулярные клетки (расположены около приводящих артериол почечных клубочков) в ответ на снижение кровоснабжения почек, на стимуляцию симпатической иннервации выделяют ренин, способствующий образованию ангиотензина I, из которого под влиянием ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) образуется ангиотензин II. Ангиотензин II стимулирует: 1) ангиотензиновые AT1-рецепторы кровеносных сосудов (вызывает сужение сосудов); 2) симпатическую иннервацию сердца и сосудов (стимулируются центры симпатической иннервации, симпатические ганглии, пресинаптические ангиотензиновые рецепторы окончаний адренер-гических волокон и увеличивается выделение норадреналина); 3) секрецию альдостерона клетками коры надпочечников. Все это способствует повышению артериального давления. Система ренин—ангиотензин активируется также при сердечной недостаточности, что создает дополнительную нагрузку на сердце. Ингибиторы АПФ Ангиотензинпревращающий фермент (АПФ) способствует превращению ангиотензина Iв ангиотензинII, а также инактивирует брадикинин, который расширяет кровеносные сосуды и раздражает чувствительные рецепторы. Ингибиторы АПФ препятствуют образованию ангиотензина II. В связи с этим: 1) уменьшается сосудосуживающее действие ангиотензина II; 2) уменьшается стимулирующее влияние ангиотензина IIна симпатическую нервную систему; 3) уменьшается стимулирующее влияние ангиотензина IIна синтез и секрецию альдостерона (при снижении секреции альдостерона увеличивается выведение из организмаNa+и задерживается выведение К+). Кроме того, при ингибировании АПФ устраняется инактивирую-щее влияние АПФ на брадикинин — уровень брадикинина повышается. Брадикинин оказывает сосудорасширяющее действие, повышает проницаемость сосудов, стимулирует чувствительные нервные окончания. Снижение уровня ангиотензина II, выведениеNa+и повышение уровня брадикинина ведут к расширению кровеносных сосудов и снижению артериального давления. Частота сокращений сердца при этом мало меняется. Ингибиторы АПФ каптоприл, лизиноприл, эналаприл применяют: 1) при артериальной гипертензии, 2) при хронической застойной сердечной недостаточности. При артериальной гипертензии ингибиторы АПФ особенно эффективны, если повышение артериального давления связано с активацией системы ренин—ангиотензин (почечная гипертензия, поздние стадии гипертонической болезни). Ингибиторы АПФ можно применять при артериальной гипертензии, связанной со стенозом артерии одной из почек, но они противопоказаны при двустороннем стенозе почечных артерий (уменьшают клубочковую фильтрацию в связи с уменьшением сосудосуживающего действия ангиотензина IIна эфферентные артериолы почечных клубочков). При хронической застойной сердечной недостаточности ингибиторы АПФ, расширяя артериальные и венозные сосуды, снижают соответственно постнагрузку и преднагрузку на сердце. При этом недостаточное сердце начинает сокращаться более продуктивно — сердечный выброс увеличивается. Ингибиторы АПФ оказываются полезными в постинфарктном периоде: улучшают сократительную функцию сердца, снижают смертность. Каптоприл (капотен, тензиомин) назначают внутрь. Длительность действия 6—8 ч. Для более быстрого снижения артериального давления (при нетяжелом гипертензивном кризе) препарат применяют сублингвально. Помимо артериальной гипертензии, каптоприл применяют при хронической сердечной недостаточности. Побочные эффекты каптоприла: • артериальная гипотензия при первом применении, особенно на фоне дегидратации (действие диуретиков, чрезмерное потоотделение); • сухой кашель; I • крапивница, кожный зуд; Iдействие брадикинина • ангионевротический отек; I • головная боль, головокружение; • нарушения вкуса, тошнота, рвота, диарея или констатация; • гиперкалиемия (уменьшение продукции альдостерона); • протеинурия (особенно у больных с нарушениями функции почек); • парестезии; • нейтропения; • снижение либидо. Лизиноприл действует 24 ч; назначается 1 раз в сутки. Эналаприл (ренитек) — пролекарство; хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте; превращается в активный эналаприлат. Длительность действия 24 ч. Блокаторы АТ1-рецепторов Действие ангиотензина II связано с его влиянием на ангиотен-зиновые рецепторы, которые обозначают как АТ1-рецепторы и АТ2-рецепторы. Лозартан препятствуют действию ангиотензинаIIнаAT1-рецепторы сосудов, симпатической иннервации и коры надпочечников. При этом увеличивается действие ангиотензинаIIна АТ2-рецепторы; с этим связывают способность препаратов уменьшать гипертрофию миокарда и пролиферацию гладких мышц сосудов (табл. 9). Применяют лозартан для систематического лечения артериальной гипертензии, особенно при непереносимости ингибиторов АПФ. Препараты назначают внутрь 1 раз в день. В отличие от ингибиторов АПФ блокаторы АТ1-рецепторов не влияют на уровень брадикинина и вызывают меньше побочных эффектов. В частности, эти препараты не вызывают сухой кашель, при их применении ангионевротический отек бывает редко. Так же, как и ингибиторы АПФ, блокаторы АТ1-рецепторов могут вызывать гиперкалиемию. Возможны нарушения функции печени. 60. Антиангинальные средства (нитроглицерин, сустак, тринитролонг, изосорбида динитрат, изосорбида мононитрат). Антиангинальные ЛС – это ЛП, устраняющие несоответствие между потребность и доставкой кислорода к миокарду. Нитроглицерин – препараты нитроглицерина высокоэффективны при любых фор-мах стенокардии. При сублингвалъном приеме Нитроглицерин быстро всасывается через слизистую оболочку ротовой области и оказывает резорбтивное действие, которое развивается через 1—2 мин и продолжается около 30 мин. При приеме внутрь эти препараты неэффективны, так как био-доступность нитроглицерина крайне низкая. Препараты нитроглицерина для купирования приступов стено¬кардии следует принимать в положении «сидя» (в положении «стоя» нитроглицерин может вызывать головокружение, ортостатическую гипотензию; в положении «лежа» препараты менее эффективны). Для предупреждения приступов стенокардии применяют таблетки с более высоким содержанием нитроглицерина, в частности, таблет¬ки «Сустак-форте» и тринитролонг(содержат соответственно 0,0064 г и 0,0065 г нитроглицерина) и др. Эти таблетки принимают внутрь; нит¬роглицерин постепенно выделяется из таблеток; действие нитрогли¬церина начинается через 10 мин и продолжается в среднем 6 ч. Для купирования и профилактики приступов стенокардии исполь¬зуют полимерные пластинки, содержащие 0,001 г или 0,002 г нитро¬глицерина (в частности, препарат тринитролонг). Такую пластинку больной приклеивает к десне; действие начинается через 2 мин и продолжается около 4 ч. Для внутривенного капельного введения выпускают растворы нит¬роглицерина в ампулах. Внутривенно нитроглицерин вводят при тяжелых приступах стенокардии, остром инфаркте миокарда, ост¬рой сердечной недостаточности. Механизм действия. Нитроглицерин — спазмолитик миотроп-ного действия. Расслабляет гладкие мышцы кровеносных сосудов, бронхов, кишечника, желчевыводящих путей, мочеточников. Антиангинальное действие нитроглицерина определяется его со-судорасширяющими свойствами. Нитроглицерин расширяет веноз¬ные сосуды и в меньшей степени - артериальные (считают, что в венозных сосудах выше активность ферментов, при действии кото¬рых из нитроглицерина высвобождается NO). Сосудорасширяющее действие нитроглицерина связано с тем, что при метаболизме нитроглицерина под влиянием тиоловых фермен¬тов высвобождается оксид азота (NO), идентичный эндотелиально-му релаксирующему фактору.NOвзаимодействует с тиоловыми соединениями (в частности, с глутатионом) и образует нитрозотиолы, которые, по-видимому, выполняют роль депо оксида азота. NO стимулирует гуанилатциклазу; образуется цГМФ, который активирует протеинкназуG. ПротеинкиназаGспособствует фос-форилированию фосфоламбана (белок в мембране саркоплазмати-ческого ретикулума). При этом активность фосфоламбана снижается и уменьшается его угнетающее влияние на Са2+-АТФазу, которая способствует переходу ионов Са2+из цитоплазмы в саркоплазмати-ческий ретикулум. При снижении концентрации Са2+в цитоплазме гладких мышц сосудов наступает расслабление гладких мышц, сосуды расширяются. Антиангинальное действие нитроглицерина: 1. Нитроглицерин расширяет венозные сосуды и снижает венозое давление — снижается приток венозной крови к сердцу (уменьшается преднагрузка на сердце). Вследствие этого снижается работа сердца, снижается потребность сердца в кислороде. Так как при уменьшении кровенаполнения камер сердца снижается напряженность его стенок, уменьшается экстравазальная компрессия коронарных сосудов и улучшается коронарный кровоток. 2. Нитроглицерин расширяет артериальные сосуды и снижает артериальное давление - снижается постнагрузка на сердце, снижается работа сердца, снижается потребность сердца в кислороде. Снижение артериального давления полезно лишь до определенной степени, потому что при снижении артериального давления уменьшается поступление крови в коронарные сосуды. 3. Нитроглицерин расширяет крупные коронарные сосуды и улучшает коллатеральное кровообращение (увеличивает доставку кислорода). В частности, расширяются коллатеральные сосуды, которые соединяют крупные субэпикардиальные артерии с артериями субэндокарда. Общий коронарный кровоток (на 90% определяется просветом мелких коронарных сосудов) при этом мало меняется. Происходит перераспределение коронарной крови в пользу ишемизированного участка. Помимо стенокардии, нитроглицерин применяют (вводят внутривенно) при остром инфаркте миокарда, при острой сердечной недостаточности. Побочные эффекты нитроглицерина связаны с его сосудорасширяющим действием. Так, при приеме нитроглицерина под язык возможны гиперемия лица, шеи, ощущение жара. Из-за расширения и пульсации сосудов головного мозга может возникнуть пульсирующая головная боль, иногда очень сильная. Препарат нельзя применять при повышении внутричерепного давления. Снижение артериального давления может сопровождаться тахикардией, головокружением, шумом в ушах; возможна ортостатическая гипотензия. При передозировке нитроглицерина возможны сосудистый коллапс (резкое падение артериального давления) и обморок. Органические нитраты длительного действия Соединения этой группы сходны по строению и действию с нитроглицерином. Отличаются большей биодоступностью и поэтому их назначают внутрь. В меньшей степени снижают артериальное давление и реже вызывают головную боль. При систематическом применении нитроглицерина к нему быстро развивается привыкание; в первую очередь уменьшаются побочные эффекты, в частности, головная боль. Нельзя резко прекращать приемы нитроглицерина, потому что может развиться синдром отмены — усиливаются приступы стенокардии, возможен инфаркт миокарда. Изосорбида динитрат (нитросорбид) при приеме внутрь (биодоступность 22%) действует 4-6 ч (таблетки-ретард - 12 ч). Существуют лекарственные формы изосорбида динитрата для сублингвального, накожного и внутривенного применения. Изосорбида мононитрат — препарат активного метаболита изосорбида динитрата. При приеме внутрь (биодоступность около 100%) длительность действия до 12 ч. При инфаркте миокарда вводят внутривенно. Органические нитраты длительного действия применяют в основном для профилактики приступов стенокардии. 61. Антиангинальные средства (пропранолол, метопролол, ивабрадин, верапамил, валидол, тримеперидин). Антиангинальные ЛС – это ЛП, устраняющие несоответствие между потребность и доставкой кислорода к миокарду. Средства, уменьшающие потребность сердца в кислороде – Эту группу антиангинальных средств представляют: β -адреноблокаторы и триметазидин. β –Адреноблокаторы — метопролол (селективный бета1-АБ), пропранолол ослабляя и урежая сокращения сердца, снижают потреб¬ность сердца в кислороде. β -Адреноблокаторы предупреждают приступы стенокардии напря¬жения, снижают их тяжесть и частоту. При вазоспастической стенокардии β -адреноблокаторы могут ухудшать состояние больных, так как, блокируя β 2-адренорецепторы, вызывают сужение коронарных сосудов. Побочные эффекты β -адреноблокаторов: брадикардия, сердечная недостаточность, нарушения атриовентрикулярной проводимости, повышение тонуса бронхов, сужение периферических сосудов. Для β -адреноблокаторов характерен выраженный синдром отмены: при резком прекращении приема препарата усиливаются приступы стено¬кардии, возможен инфаркт миокарда. Поэтому препараты отменяют постепенно. β -Адреноблокаторы противопоказаны при бронхиальной астме и других обструктивных заболеваниях дыхательных путей, при неконтролируемой сердечной недостаточности, стенокардии, вы¬раженной брадикардии, атриовентрикулярном блоке II—III степени. Триметазидин (предуктал) - -кардиопротектор уменьшает потребность сердца в кисло¬роде в связи с благоприятным влиянием на использование энергети¬ческого потенциала АТФ. Основное количество молекул АТФ образуется при окислении жирных кислот, меньшее — при гликолизе. Однако для образования равного количества АТФ окисление глюкозы требует меньших зат¬рат кислорода по сравнению с окислением жирных кислот. При ишемии миокарда вследствие недостатка кислорода нару¬шается окисление жирных кислот и накопление недоокисленных жирных кислот оказывает повреждающее действие на клеточные мембраны. Нарушается окислительное декарбоксилирование пи-рувата; накопление лактата ведет к тканевому ацидозу. Триметазидин избирательно нарушает окисление жирных кис¬лот. В условиях ишемии это ведет к перераспределению кислоро¬да в пользу окисления глюкозы и уменьшает повреждение мио¬карда. Назначают триметазидин при стенокардии напряжения внутрь 3 раза в день. Блокаторы кальциевых каналов Блокаторы кальциевых каналов блокируют потенциал-зависимые кальциевые каналы L-типа, которые имеют наибольшее функцио¬нальное значение для сердца и артериальных сосудов. Поэтому бло¬каторы кальциевых каналов из группфенилалкиламинов (верапамил, галлопамил) ибензотиазепинов(дилтиазем) уменьшают работу серд¬ца и расширяют артериальные сосуды. Верапамил уменьшают потребность серд¬ца в кислороде и увеличивают доставку кислорода к миокарду. Он блокирует потенциал-зависимые кальцывые каналы L-тика и снижают содердание кальция в цитоплазме. Недостаток кальция препятствует активации киназы легких цепей миозина и их фосфорилирование в кардиомиоцитах, синусном узле и проводящей системе сердца, коронарных сосудах и сосудах большого круга кровообращения. Сосуды расширяются. За счет это оказывается противоаритмический, антиангинальный и гипотензивный эффект. Длительность действия при в/в – 10-20мин, при п/о – 6ч. Всасываемость хорошая, биодоступность невысокая из-за пресистемного метаболизма, значительно связываются с белками, биотрансформаци идет в печени, может кумулироваться, выводится почками. В качестве антиангинального средства чаще применяют верапа¬мил. Препарат ослабляет и уряжает сокращения сердца и расширяет коронарные сосуды. Применяется в основ¬ном при вазоспастической стенокардии. Может быть эффективен при стенокардии напряжения, однако у части больных ухудшает состояние за счет «синдрома обкрадывания». Побочные действия в виде: головокружения, брадикардии, СН. Валидол – рефлекторно расширяет сосуды сердца из-за раздражения холодовых рецепторов полости рта. Эффекты: расширение сосудов сердца и улучшение питания миокарда, снятие болей; успокаивающее действие; противорвотное действие. Применяется приИБС – купирование приступов стенокардии; неврозы, истерия; морская и воздушная болезнь; фарингит, ларингит. Побочные эффекты: поташнивание, головокружение, слезотечение. Ивабрадин – селективно ингибирует каналы синусного узла, контролирующие спонтанную диастолическую деполяризацию. Не влияет на сократительную способность миокарда. Антиангинальный и противоишемический эффекты связаны с дозозависимым снижением ЧСС, практически не влияет на АД. Хорошо всасывается. Биодоступность -%. Tmax – 1,5ч. Связыванеис белками плазмы 70 %. Выводится почками и кишечником. Применяется при стенокардии. Противопоказания: гиперчувствительность, брадикардия, кардиогенный шок, ИМ. |