Фармакокинетика
 Скачать 338.54 Kb.
|
|
40Стероидные противовоспалительные средства(гидрокортизон, преднизолон, триамцинолон, дексаметазон, флуметазон, беклометазон)(глюкокортикоиды) Глюкокортикоиды: Препараты естественных гормонов и их эфиров: гидрокортизон Синтетические препараты: преднизолон, триамцинолон, дексаметазон, флуметазон, беклометазон Действуют внутриклеточно. Механизм: Взаимодействуют со специфическими рецепторами в цитоплазме клеток. Рецептор «активируется», образуется комплекс «стероид+рецептор» проникает в ядро клетки и ,связываясь с ДНК, регулирует транскрипцию определенных генов. Образуются специфические иРНК, которые влияют на синтез белков и ферментов. Влияние на обмены 1.Углеводный обмен: Повышают уровень глюкозы в крови(из за стимуляции гликонеогенеза в печени) Повреждают Б-клетки, вследствии чего инсулин не выходит в кровь. Возникает глюкозурия 2.Белковый обмен: Уменьшается синтез белка(из за утилизации АМК для гликонеогенеза) Образуется отрицательный азотистый баланс(задержка регенеративных процессов) Угнетается клеточная пролифирация и фибробластическая функция, уменьшается количество ПГ, что повреждает также желудок Возникает стероидный диабет, похудание 3.Жировой обмен: Перераспределение жира( лунообразное лицо) на лицо, шею, плечи 4.Водно-солевой обмен Минералкортикоидная активность: задержка натрия( повышается реабсорбция в канальцах почек из за чего увеличивается объем плазмы) увеличивается выделение калия. Происходит гидрофильность тканей, повышается АД. Много выводится кальция(мб.остеопороз) Обладают противовоспалительным и иммунодепрессивным действием: Уменьшается количество медиаторов воспаления, сужаются мелкие сосуды, уменьшается экссудация жидкости Уменьшается количество: лейкоцитов, макрофагов, простатиноидов, лейкотриенов, ФАТ-фактор активирующий тромбоциты Подавление активности Т и В лимфоцитов ССС: Повышение АД, увеличение сердечного выброса Кроветворение: увеличение эритроцитов, ретикулоцитов(из за увеличения эритропоэтина в печени) нейтрофилов, уменьшаются лейкоциты, моноциты, эозинофилы Противошоковое и антитоксическое действие: АД увеличивается так же изза увеличения катехоламинов и вазоконстрикции Увеличивается свертываемость крови(тромбозы) Печень: Активируются ферменты, учавствующие в метаболизме эндо/ксенобиотиков Увеличивается глюконеогенез Увеличивается синтез белков(ферментов глюконеогенеза и иРНК) Увеличивается липогенез Увеличивается детоксикационная функция печени( лечение гепатитов и циррозов) Влияние на фазы воспаления: Уменьшается активность фосфолипазы А2, блокируется дальнейшая либерация арахидоновой кислоты, и соответственно образование ПГ и лейкотриенов Уменьшается экспрессия генов, кодирующих синтез ЦОГ2 Улучшается микроциркуляция в очаге воспаления, уменьшается экссудация жидкости, стабилизируются клеточные мембраны(лизосомальные ферменты не выходят-нет воспаления) Гидрокортизон Применяют парентерально, местно, внутрь, в.м редко. Преднизолон По противовопалительной активности сильнее в 3-4 раза Дексаметазон В 30 раз активнее, минимальное влияние на водно-солевой обмен Триамцинолон Побочные: атрофия мышц, потеря аппетита, депрессия Показания всех: Острая и хроническая почечная недостаточность Как противовоспалительное и противоаллергическое стредства(коллагенозы, ревматизм, экзема, бронхиальная астма, аллергические состояния, лечение острых лейкозов) Заболевания глаз(ириты,кератиты) Шоки Флеметазон в мазях(тк плохо всасывается через кожу и не оказывает резорбтивного действия Блелометазон при бронхиальной астме ингаляционно 41Противоаллергические средства(преднизолон,эпинефрин, сальбутамол,аминофиллин, кромоглицевая кислота,кетотифен)(иммунодепрессанты) Преднизолон Взаимодействует со специфическими рецепторами в цитоплазме клетки и образует комплекс, который проникает в ядро клетки, связывается с ДНК и вызывает экспрессию или депрессию мРНК, изменяя образование на рибосомах белков, опосредующих клеточные эффекты. Увеличивает синтез липокортина, который угнетает фосфолипазу A2, блокирует либерацию арахидоновой кислоты и биосинтез эндоперекиси, ПГ, лейкотриенов (способствующих развитию воспаления, аллергии и других патологических процессов). Стабилизирует мембраны лизосом, ингибирует синтез гиалуронидазы, снижает продукцию лимфокинов. Влияет на альтернативную и экссудативную фазы воспаления, препятствует распространению воспалительного процесса. Ограничение миграции моноцитов в очаг воспаления и торможение пролиферации фибробластов обусловливают антипролиферативное действие. Подавляет образование мукополисахаридов, ограничивая тем самым связывание воды и белков плазмы в очаге ревматического воспаления. Угнетает активность коллагеназы, препятствуя деструкции хрящей и костей при ревматоидном артрите. Противоаллергический эффект обусловлен уменьшением числа базофилов, прямым торможением секреции и синтеза медиаторов немедленной аллергической реакции. Вызывает лимфопению и инволюцию лимфоидной ткани, чем обусловлена иммуносупрессия. Уменьшает содержание Т-лимфоцитов в крови, их влияние на В-лимфоциты и выработку иммуноглобулинов. Снижает образование и увеличивает распад компонентов системы комплемента, блокирует Fc-рецепторы иммуноглобулинов, подавляет функции лейкоцитов и макрофагов. Увеличивает число рецепторов и восстанавливает/увеличивает их чувствительность к физиологически активным веществам, в т.ч. к катехоламинам. Эпинефрин Альфа- и бета-адреномиметикам. На клеточном уровне действие обусловлено активацией аденилатциклазы на внутренней поверхности клеточной мембраны, повышением внутриклеточной концентрации цАМФ и Ca2+. Сердце: Увеличивает силу и ритм сокращений за счет, действует двояко: Непосредственно возбуждая его, увеличивая выброс крови в аорту Рефлекторно-с барорецепторов дуги аорты-торможит работу сердца (применяют при остановке сердца интракардиально) Бронхи: Расширяет, применяют при приступе бр астмы и аллерическом отеке гортани(п/к) Обмен в-в: Увеличивает количество глюкозы в крови, свободных жирных кислот и потребность в кислороде органами и тканями(применяют при передозировки инсулином АД: Сначала резко повышается, потом опускается Сальбутамол Высокоселективно стимулирует бета2-адренорецепторы, активирует внутриклеточную аденилатциклазу. Бронхолитический эффект обусловлен расслаблением гладкой мускулатуры бронхов. Не разрушается легочной катехол-О-метилтрансферазой и поэтому действует длительно. Релаксирует матку, тормозит сократительную активность миометрия, предупреждает преждевременные роды. При ингаляции 10–20% достигает мелких бронхов и постепенно всасывается, часть дозы после проглатывания абсорбируется из ЖКТ. При использовании таблеток пролонгированного действия хорошо всасывается. Cmax составляет 30 нг/мл. Продолжительность циркуляции в крови на терапевтическом уровне составляет 3–9 ч, затем концентрация постепенно снижается. Связывание с белками плазмы — 10%. Проходит через плаценту, проникает в грудное молоко. Подвергается биотрансформации в печени Аминофиллин Ингибирует фосфодиэстеразу и стабилизирует цАМФ, снижает концентрацию интрацеллюлярного кальция. Кроме этого, блокирует аденозиновые рецепторы, подавляет эффекты ПГ на гладкие мышцы, снижает выброс гистамина и лейкотриенов из тучных клеток. Быстро всасывается из ЖКТ после перорального введения. Аминофиллин вызывает расслабление гладкой мускулатуры бронхов, коронарных, церебральных и легочных сосудов, ЖКТ, желчевыводящих путей; повышает сократимость скелетных мышц (в т.ч. дыхательных). Расширение сосудов почечных клубочков сопровождается ускорением фильтрации и увеличением диуреза. Активирует дыхательный центр продолговатого мозга, повышает его чувствительность к углекислому газу и улучшает альвеолярную вентиляцию, что в конечном итоге приводит к снижению тяжести и частоты эпизодов апноэ.При использовании в больших дозах обладает противоэпилептическим действием. Кромоглициевая кислота Стабилизирует мембраны тучных клеток, тормозит вход ионов кальция, дегрануляцию и высвобождение из них гистамина, брадикинина, лейкотриенов (в т.ч. медленно реагирующей субстанции анафилаксии), простагландинов и других биологически активных веществ. Предупреждает развитие аллергических и воспалительных реакций, бронхоспазма, ингибирует хемотаксис эозинофилов. Обладает способностью блокировать рецепторы, специфичные для медиаторов воспаления. Длительное применение уменьшает частоту приступов бронхиальной астмы и облегчает их течение, понижает потребность в бронхолитических препаратах и глюкокортикоидах.. Редукция симптоматики при аллергических заболеваниях глаз Кетотифен(стабилизатор мембран тучных клеток) Тормозит высвобождение гистамина и других медиаторов (медленно реагирующая субстанция анафилаксии, лимфокины и др.) из тучных клеток и базофилов. Неконкурентно блокирует H1-гистаминовые рецепторы, ингибирует фосфодиэстеразу, повышает уровень цАМФ в клетках. Подавляет сенсибилизацию эозинофилов рекомбинантными цитокинами человека и их накопление в дыхательных путях. Предотвращает развитие симптомов гиперреактивности дыхательных путей, обусловленной фактором активации тромбоцитов или воздействием аллергенов. Предупреждает развитие бронхоспазма (не оказывает бронхорасширяющего действия). Клинический эффект развивается через 6–8 нед. Угнетает ЦНС. После приема внутрь всасывается практически полностью. Биодоступность составляет примерно 50%, вследствие эффекта «первого прохождения» через печень. Проходит через ГЭБ Метаболизируется в печени, выводится почками 42Антигистаминные средства(дифенгидрамин, мебгидролин,хлоропирамин,хифенадин, лоротадин,цетиризин)( блокаторы гистаминовых Н1 рецепторов) Используют при ГНТ.Блокируют рецепторы тканей, чувствительные к гистамину. Высвобождение свободного гистамина( возникает при повреждении ткани) под влиянием противогистаминных средств не изменяется. Не влияют на синтез гистамина. Стимуляция Н1 гистаминовых рецепторов вызывает сокращение гладких мышц кишечника, бронхов и матки. Н2 рецепторы учавствуют в регуляции секреторной функции желез желудка, деятельности сердца, липидного обмена. В сосудах оба типа рецепторов. Н1: Понижают тонус гладкой мускулатуры бронхов, кишечника, матки Повышают АД Уменьшают проницаемость капилляров(нет отека) Уменьшают гиперемию и зуд Этаноламины: дифенгидрамин(димедрол) Этиленгидрамины: хлоропирамин(супрастин) Производные хинуклидина: хифенадин Тетрагидрокарболины: мебгидролин(диазолин) Производные пиперидина: лоратадин(кларитин) Дифенгидрамин, хлоропирамин: Угнетающее влияние на ЦНС: седативный и снотворный эффект Лоротадин имеет незначительный седативный эффект Димедрол обладает ганглиоблокирйющей активностью(понижение АД) Применение: Аллергические поражения кожи и слозистых(крапивница) Аллергический отек Ринит и коньюнтивит Аллергия на антибиотики Побочные: возможна сухость слизитых, седация 43Иммунодепрессанты(преднизолон, дексаметазон, азатиоприн, циклоспорин, такролимус) Средства, подавляющие иммуногенез. Угнетают преимущественно клеточный иммунитет. Преднизолон , дексаметазон(глюкокортикоиды) Угнетение фазы пролиферации Т лимфоцитов. Подавляется распознавание антигена, снижается продукция и действие ряда интерлейкинов, уменьшается цитотоксичность определенных популяций Т-лимфоцитов, угнетается образование фактора, ингибирующего миграцию макрофагов. Ну и естественно противовоспалительная активность. Циклоспорин (пептидный антибиотик) Угнетает индуцированную антигеном раннюю стадию дифференцировки Т-лимфоцитов, блокирует их активацию. Угнетает Т-хелперы, синжает продукцию интерлейкина 2 Угнетает кроветворение, нефрротоксичен. Примняется при пересадке органов и тканей. Такролимус(антибиотик-макролид) Угнетает активациюТ-лимфоцитов, уменьшает продукцию интерлейкина-2(активнее цефалоспорина) Применяется при трансплантации органов. Нерфротоксичен, нейротоксичен, вызывает гипертензию, диспепсия, гипергликемия. Азатиоприн Пролекарство, оказывает цитотоксическое действие на ранние стадии пролиферации Т-л. Ингибирует синтез пуринов Побочные: угнетает функции костного мозга, лейкопения, дисфункция печени и желтуха. Применяют при аутоиммунных заболеваниях(красная волчанка), резервный препарат при пересадке органов. 44Иммуностимуляторы(левамизол, тактивин, алдейслейкин, натрия нуклеинат) Для комплексной терапии иммунодиффецитных состоянии, хронических инфекций, злокачественных опухолей Тактивин Нормализует количество и функцию Т-лимфоцитов, стимулирует продукцию цитокинов, восстанавливает подавленную функцию Т-киллеров, повышает напряженность клеточного иммунитета. Принимают при иммунодиффецитных состояниях, лимфогранулематозе, рассеянном склерозе. Левамизол( синтетический препарат) Обладает противоглистной активностью, иммуностимулирующий эффект: стимулирующее влияние на макрофаги и Т-л. Нормализует клеточный иммунитет. Алдейслейкин(интерлейкин, противоопухолевый) Активирует клеточный иммунитет. Иммунорегуляторные свойства заключаются в усилении митогенеза лимфоцитов и стимуляции длительного роста интерлейкин−2 зависимых клеточных популяций, повышении цитотоксичности лимфоцитов, индукции клеток-киллеров и продукции гамма-интерферона, фактора некроза опухоли, интерлейкина−1. Натрия нуклеинат Индуцирует лейкоцитарную реакцию, стимулирует деятельность костного мозга, внутриклеточный метаболизм и нуклеиновый обмен. Обладает активностью поликлонального иммуностимулятора, регулируя миграцию Т-лимфоцитов и процессы кооперации Т- и В-лимфоцитов, стимулирует фагоцитарную активность макрофагов и продукцию факторов неспецифической защиты организма, особенно при иммунодефицитах. 45Препараты гормонов щитовидной железы и антитериоидные средства(лиотиронин, левотироксин натрий, тиамазол, пропилтиоурацил, калия йод) Механизм: Пищевой йод поступает в щитовидную железу, окисляется там и образуется комплекс : йод + тирозин. Из этого комплекса образуется 2 предшественника тиреоидных гормонов: монотирозин и дийодтирозин. Синтезируемые из них тироксин и тройодтиронин депонируются в фолликулах щитовидной железы в составе белка тиреоглобулина. Из железы в кровь гормоны поступают при участии протеолитических ферментов, которые отщепляют их от тиреоглобулина. Вся эта дичь регулируется передней долей гипофиза. L-тироксин связан с тиреоглобулином в крови, L-трийодтиронин мало.Тироксин-прогормон, действует только в ядрах клеток с рецепторами Функции: Повышается тканевое дыхание Повышается синтез дегидрогеназ 1.Стимулирующее влияние на обменные процессы: Повышается потребность в кислороде тканями Повышается температура тела Повышается распад б,ж,у. понижается в крови холестерин Уменьшается масса тела Увеличивается работа адреналина(тахикардия) 2. Регуляция роста и развития органов: Формирование мозга Костной ткани Недостаток: у детей-кретинизм; у взрослых-микседема( понижение обменных процессов, физическая и умственная отсталость, апатия , отеки) Левотироксин натрий Максимальное действие развивается через 8-10 дней. Повышение основного обмена через 2-4 недели Лиотиронин Максимальное действие через 24-48 часов, сохраняется несколько дней, сильнее в 4-5 раз Тиамазол и пропилтиоурацил относятся к антитериоидным средствам, которые угнетают синтез териоидных гормонов в щитовидной железе. Используются при гиперфункции. Нарушает синтез тироксина и трийодтиронина в щитовидной железе. Побочн: лайкопения и агранулоцитоз Калия йодид используют в основном для подготовки больных к операциям на щитовидной железе, так как йод вызывает уплотнение железы и уменьшает ее кровоснабжение. Калия йодид очень редко применяют как средство выбора при длительном лечении тиреотоксикоза. Применяют: лечение тиреотоксикоза(базедова бользнь), для подготовки больных к хирургическому удалению щитовидной железы. 46Противодиабетические средства(препараты инсулина) Средство заместительной терапии: инсулин. Является полипептидом,, включающий 2 полипептидные цепочки, соединенные дисульфидными мостиками. Механизм Глюкоза проникает в В-клетки и повышает внутриклеточное содержание АТФ, он блокирует АТФ-зависимые калиевые каналы, вызывает деполяризацию клеточной мембраны. Это способствует вхождению ионов Са и высвобождению инсулина путем экзоцитоза. Продукцию инсулина также стимулируют АМК. Гипогликемическое действие инсулина: Инслин взаимодействует со специфическими рецепторами на поверхности клеток, состоящими из 2-х(альфа и бета субъединиц) . образуется комплекс «инсулин +рецептор», посредством эндоцитоза поступает внутрь клетки, где высвобождающийся инсулин оказывает свое действие. Бета субъединицы обладают тиразинкиназной активностью. Функции инсулина: Активирует транспорт глюкозы через клеточные мембраны и ее утилизацию мышцами, жировой тканью Повышает гликогеногенез(активация гликогенсинтетазы) В печени и скелетных мышцах понижает гликогенолиз Уменьшает превращение АМК в глюкозу Понижает синтез белков Способствует депонированию триглицеридов в жировую ткань, вследствии чего уменьшается содержание глюкозы в крови и накопление гликогена, далее устраняется глюкозурия, полиурия и полидипсия(жажда), нормализуется белковый и жировой обмен, устраняется булемия. Группы препаратов: 1.Препараты с быстрым развитием максимального эффекта(1-4 часа) и кратковременным действием(4-8 часов): Актрапид НМ, Инсулин Рапид 2.Препараты со средней скоростью развития максимального эффекта(6-12ч) и средней продолжительностью действия(18-24ч): Изофан Инсулин ЧМ, Инсулин Базал, Хумулин Л,М 3.Препараты с медленным развитием максимального эффекта(12-18ч) и длительным действием (24-40ч): Улитратард НМ, Хумулин У-Л Вводят инсулин п/к и в/м Побочные: Болезненные инъекции На месте инъекций образуется инфильтрат Чувствительность варьирует в широких пределах Выработка к инсулину антител,что снижает аффинитет Аллергии |