Аносов И.С._Диссертация. Формирование системы взаимодействия субъектов обращения лекарственных средств на основе концепции фармацевтической безопасности
 Скачать 3.11 Mb.
|
|
1.2. Исторические аспекты и предпосылки развития контроля безопасности лекарственных средств Становление системы обеспечения безопасности ЛС началось более 30 лет назад, когда на двадцатой Всемирной Ассамблее Здравоохранения была принята резолюция о запуске проекта, целью которого было изучение возможностей создания международной системы контроля НР ЛС. Данная резолюция легла в основу Программы ВОЗ по международному мониторингу ЛС [51]. На основании изучения литературных данных предлагается выделить пять исторических этапов, которые актуализируют принципы фармаконадзора как отдельного направления медицинской науки и наглядно демонстрируют формирование и развитие во времени тех или иных потребностей системы здравоохранения в надлежащем контроле применения ЛП. Первый этап. «Талидомидовая трагедия. Существует мнение, что исторические предпосылки для формирования фармаконадзора как отдельной научной области существовали уже в XIX веке, нос точки зрения практического применения современное понимание фармаконадзора начинается с Талидомидовой катастрофы [217]. ЛП талидомид был рекомендован беременным пациенткам в качестве снотворного успокоительного средства. В отсутствие надлежащих исследований и системы информирования о НР препарат был зарегистрирован во многих странах мира и активно применялся вначале х годов у беременных пациенток. Впоследствии был выявлен тератогенный эффект данного ЛС. Было установлено, что в Западной Европе в общей сложности более 10 тысяч детей родились с деформациями конечностей по типу фокомелии и другими пороками развития вследствие применения ЛП талидомид их матерями вовремя беременности [100]. В результате Талидомидовой трагедии а. Были выявлены следующие потребности системы здравоохранения 28 необходимость в надлежащих клинических испытаниях до регистрации лекарственных средств необходимость в государственном регулировании обращения ЛС; необходимость в создании системы мониторинга и учета любых неблагоприятных последствий применения ЛС. б. Были установлены следующие положения, которые легли в основу современного фармаконадзора [217]: необходимость мер по минимизации рисков при применении ЛС; исключение любого неоправданного применения ЛС вовремя беременности. В течение нескольких лет после данного инцидента была внедрена система добровольного (или "спонтанного) информирования (система спонтанных сообщений, система раннего предупреждения. Второй этап. Окуло-мукокутанный синдром при применении ЛС практолол. Практолол, являющийся бета-адреноблокатором, был впервые применен в 1970 г. для лечения стенокардии и сердечных аритмий. В 1974 г. была выявлена взаимосвязь между продолжительным применением препарата и тяжелой формой идиосинкразических реакций замедленного типа (окуло-мукокутанный синдром, что привело к отзыву всех пероральных форм ЛС практолол [88]. Как ив случае с талидомидом, осложнение фармакотерапии развилось у нескольких тысяч пациентов, прежде чем была установлена причинно-следственная связь с применением препарата. Фундаментальная проблема в случае с ЛС практолол заключалась в неправильной идентификации сигналов по безопасности, несмотря на имеющиеся системы раннего предупреждения. Вероятно, из-за необычной природы синдрома сухость глаз, кожная сыпь, непроходимость кишечника) и длительного латентного периода (в среднем почти два года, о случаях не сообщалось, пока они небыли выявлены в медицинской литературе и ретроспективно изучены [217]. 29 В результате инцидента с ЛС практолол: а. Были выявлены следующие потребности системы здравоохранения потребность в более систематических методах изучения постмаркетинговой безопасности ЛС. б. Были установлены следующие положения, которые легли в основу современного фармаконадзора: некоторые НР ЛС невозможно выявить на этапе доклинических и клинических исследований спонтанные системы информирования не всегда эффективны НР и их клинические проявления с длительным латентным периодом могут не расцениваться работниками здравоохранения как осложнения конкретной фармакотерапии. Таким образом, к концу х годов были предложены системы для усиленного мониторинга новых ЛП. Одна из систем «рецепт-событие- мониторинг функционирует по настоящее время в Великобритании. Основная концепция данной системы заключается в систематическом мониторинге пациентов, которым был назначен новый ЛП. Связь с пациентом в рамках данной модели осуществляется посредством выписанных рецептов. Третий этап. Инцидент с ЛС беноксапрофен. Бенаксопрофен – противоревматическое ЛС, которое с 1979 г. начало входить в клиническую практику как средство с низкой вероятностью возникновения желудочных кровотечений. Однако в практике на фоне применения ЛП наблюдались летальные поражения печени у десятков пациентов пожилого возраста. Следует отметить, что перед регистрацией ЛП исследования на пациентах гериатрической группы не проводились. Кроме того, на фоне применения препарата у многих пациентов наблюдалась ярко выраженная светочувствительность, о возможности возникновения которой, больные проинформированы небыли и свободно подвергались воздействию солнечных лучей. За короткий период времени методом спонтанных сообщений были 30 зарегистрированы тысячи случаев неблагоприятного воздействия ЛП, однако посредством примитивных компьютерных систем обработать такой объем информации не представлялось возможным. В результате инцидента с ЛС бенаксопрофен: а. Были выявлены следующие потребности системы здравоохранения необходимость в специальных компьютерных системах для обработки больших объемов информации по безопасности ЛП в кратчайшие сроки. б. Были установлены следующие положения, которые легли в основу современного фармаконадзора: противоречивые данные о причинно-следственной связи в каждом конкретном случае – объективная причина для организации официальных постмаркетинговых исследований организация клинических исследований в той популяции, в которой предполагается использование данного исследуемого препарата обязательное информирование пациентов о возможных НР; усиленный мониторинг безопасности новых зарегистрированных ЛП. Впоследствии после отзыва ЛС бенаксопрофен и некоторых других нестероидных противовоспалительных ЛС, были внедрены в практику Принципы оценки безопасности зарегистрированных ЛП (Safety Assessment of Marketed Medicines - SAMM). Четвертый этап. Проблемы с безопасностью комбинированных пероральных контрацептивов. В 1995 г. ВОЗ были опубликованы данные анализа, подтверждающие факт того, что комбинированные оральные контрацептивы (КОК) третьего поколения связаны с повышенным риском венозного тромбоза в большей степени, чем КОК второго поколения [170]. Через несколько месяцев были обнародованы данные трех дополнительных исследований, которые доказывали пользу препаратов третьего поколения, превышающую риск развития осложнений. Пациенты были проинформированы 31 об отсутствии необходимости в отмене терапии. Тем не менее, преувеличенные данные об опасности, освещенные в СМИ, заставили многих пациенток отказаться от приема ЛП. В отсутствие общей системы и отлаженных международных практик в области фармаконадзора, регуляторные органы и эксперты разных стран Европы и мира имели различную точку зрения в решении проблем с безопасностью КОК. Спустя несколько лет в 2001 г. была сформирована общая позиция поданному вопросу. Позднее исследованиями была доказана случайная природа выявленных НР, но сформировавшаяся проблема своим масштабом показывала результат ненадлежащего использования СМИ. В результате проблем с КОКа. Были выявлены следующие потребности системы здравоохранения необходимость более широкого международного сотрудничества в области контроля безопасности ЛС; необходимость в разработке более эффективных инструментов коммуникации в отношении неблагоприятного воздействия ЛС; необходимость контроля информации о безопасности ЛС, распространяемой в СМИ. б. Были установлены следующие положения, которые легли в основу современного фармаконадзора: одни и те же ЛС в разных дозировках могут оказывать различное влияние на организм ЛС из одной и той же группы могут иметь различное действие. Пятый этап. Проблемы с безопасностью ЛП последних десятилетий. В последние годы проблемы с безопасностью ЛП стали выявляться все чаще. Причиной тому является отлаженная централизованная система мониторинга безопасности ЛП. Более 120 лекарственных средств отозвано с рынка Европейского Союза (ЕС) за последние 10 лет в связи с проблемами по безопасности [58]. Одними из наиболее значимых выявленных случаев, 32 связанных с осложнениями лекарственной терапии за последние десятилетия, стали увеличение смертности астматиков на фоне применения ингаляционных бета-адреномиметиков (1989 г, тератогенные эффекты терапии витамином А (1990 г, синдром Рейя при применении ацетилсалициловой кислоты (1990 г, осложнения в виде гемолитической анемии на фоне применения ЛС индинавир (1997 г, сердечно-сосудистые осложнения терапии селективными ингибиторами ЦОГ-2 (2004 г) и многие другие [43]. В результате обнаруженных в последние годы проблем, связанных с безопасностью ЛС: а. Были выявлены следующие потребности системы здравоохранения необходимость в открытом доступе к данным клинических исследований необходимость в тщательном изучении воздействия ЛП на пациентов детского возраста необходимость в информировании пациентов о НР ЛС; необходимость в увеличении полномочий регуляторных органов в области контроля безопасности ЛС. б. Были установлены следующие положения, которые легли в основу современного фармаконадзора: каждый полученный сигнал по безопасности ЛС должен быть тщательно исследован важные данные по безопасности ЛС могут быть получены из клинического исследования, изначально организованного с другой целью в клинических исследованиях адекватное выявление проблем по безопасности ЛС возможно только при наличии соответствующего ЛП сравнения использование ЛС не по показаниям у детей является серьезной проблемой, связанной с безопасным применением ЛС; 33 оценка соотношения польза-риск для каждого ЛС должна быть комплексной. Как видно из вышеизложенного, основными аспектами формирования понятия контроля безопасности ЛС послужили те или иные осложнения лекарственной терапии различного масштаба, характера и природы, произошедшие за последние полвека. Можно утверждать, что в этот период произошло становление понятия, основных принципов и идеологии данной научно-практической области медицинской и фармацевтической науки. Но, несмотря на достаточно быстрый темп становления, система контроля безопасности ЛС на сегодняшний день стоит на пути своего дальнейшего развития, и для ее успешной интеграции в общемировую практику здравоохранения предстоит актуализировать и решить большое количество задач. 1.3. Фармаконадзор как метод обеспечения безопасности лекарственных средств Как правило, институтами ответственными за организацию контроля качества, эффективности и безопасности ЛС являются органы государственного регулирования. В большинстве стран Европы, в США и Японии основными направлениями деятельности регуляторных органов в сфере обращения ЛС являются [52, 42]: стандартизация в области контроля качества (Институт фармакопеи система надлежащих практик разработки ЛС, их исследований, производства, дистрибуции и продаж (Надлежащая лабораторная практика (GLP), Надлежащая клиническая практика (GCP), Надлежащая производственная практика (GMP), Надлежащая практика хранения (GSP), Надлежащая практика дистрибуции (GDP) и Надлежащая аптечная практика (GPP)); 34 фармацевтическая инспекция и контроль обращения продукции на рынке фармаконадзор. Системы контроля качества, эффективности и безопасности ЛП широко внедряются на различных этапах жизненного цикла препарата. Сегодня применение ЛС в клинической практике базируется на обязательной оценке соотношения польза/риск. Это требует не только убедительных доказательств эффективности ЛС, но и изучения их безопасности [59]. На практике это означает формирование эффективной системы фармаконадзора. ВОЗ определяет фармаконадзор как науку и деятельность, связанную с выявлением, оценкой, пониманием и профилактикой нежелательных реакций или любых других проблем, связанных с лекарственным препаратом. В нашей стране это понятие закреплено в ФЗ Об обращении лекарственных средств (N 61-ФЗ отв ред. от 22.12.14 N 429-ФЗ) как вид деятельности по мониторингу эффективности и безопасности ЛП, направленный на выявление, оценку и предотвращение нежелательных последствий применения ЛП, и практически соответствует определению, данному ВОЗ. Конечной целью фармаконадзора является повышение качества медицинской помощи и безопасности пациентов при использовании ЛС, а также содействие программам охраны общественного здоровья за счет предоставления достоверной и комплексной информации для эффективной оценки профиля польза/риск ЛС [153]. Надежная система фармаконадзора дает возможность заложить основу национальных принципов безопасного и эффективного применения ЛС. Сегодня фармаконадзор динамично развивающаяся клиническая и научная область деятельности, которая играет важнейшую роль в решении задач, возникающих в результате постоянного увеличения ассортимента ЛС. Основные цели мероприятий по фармаконадзору состоят в следующем [30]: повышение уровня медико-санитарной помощи и безопасности пациентов в связи с использованием ЛС; 35 проведение оценки пользы, вреда, эффективности ЛС путем поощрения их безопасного, рационального и более эффективного (в том числе сточки зрения стоимости) использования содействие пониманию, образованию, а также клинической подготовке в области фармаконадзора и эффективного информирования работников здравоохранения и общественности. Государственные органы фармаконадзора ответственны за своевременное информирование работников здравоохранения и пациентов о возможных НР, а также за разработку специальных программ по оптимизации безопасного использования ЛС. В мире функции по фармаконадзору возложены на регуляторные и надзорные органы страны, такие как Европейское Медицинское Агентство – EMA (ЕС) [46]; Управления по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами – FDA (США) [160]; Управление по контролю за лекарственными средствами и медицинскими изделиями (Япония Регуляторное агентство Великобритании по медицинской продукции – MHRA (Великобритания Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения – Росздравнадзор (РФ) и т.д. Кроме того, инспекционные мероприятия осуществляют международные организации. С 1967 г. действует программа ВОЗ по международному мониторингу безопасности ЛС. В рамках данной программы в г. Уппсала Швеция) функционирует Центр сотрудничества ВОЗ по международному мониторингу ЛС (UMC) Масштаб и важность проблемы безопасности лекарственной терапии способствовали принятию во многих странах специального законодательства в сфере фармаконадзора, правил надлежащей практики фармаконадзора (GVP), 36 формированию соответствующих институтов и структур, разработке информационных систем, баз данных (Vigibase, Eudravigilance, АИС Росздравнадзора и др, инструментов в области фармаконадзора и методов изучения и выявления НР [52]. К настоящему моменту в мире разработано достаточное количество способов выявления НР ЛС. Однако основным методом фармаконадзора во всех странах, включая РФ, является метод спонтанных сообщений, который определяется как добровольное или, в соответствии с законодательными требованиями, информирование специалистами здравоохранения соответствующих регуляторных структур о выявляемых НР [59]. На основании поступившей информации формируются базы данных, а также различные гипотезы, которые впоследствии проверяются и уточняются с помощью специальных исследований [40]. Главная задача метода спонтанных сообщений - это выявление сигнала безопасности - возможной причинно-следственной связи между НР и приемом ЛС. Сигналом может быть еще неизвестная НР или новая информация об уже известной реакции. Для успешной работы метода спонтанных сообщений требуется определенная активность сообщающих и достаточная мощность базы. Минимальным показателем, при котором метод можно считать объективным, считается 100 сообщений на 1 млн. жителей [59]. Одной из основных баз по мониторингу безопасности ЛП является международная Уппсальская база ВОЗ (WHOdatabase - Vigibase), действующая с 1967 г. Количество сообщений о НР в данной базе уже превысило 11 млн. и увеличивается ежедневно (рисунок 2.) [193]. 37 Рисунок 2 – Количество сообщений в базе данных Vigibase (08.12.2015) С 1998 г. Российская Федерация, наряду со странами, в настоящее время входящими в Таможенный союз, является официальным участником международной программы ВОЗ по мониторингу безопасности ЛС [59]. В РФ Федеральным законом N 61-ФЗ Об обращении лекарственных средств определены основные ответственности по осуществлению фармаконадзора для субъектов обращения ЛС и уполномоченного органа исполнительной власти, которым в настоящее время является Росздравнадзор. В соответствии с Федеральным законом N 61-ФЗ все ЛП, находящиеся в обращении на территории РФ, подлежат мониторингу эффективности и безопасности. По результатам мониторинга безопасности ЛП предусмотрена возможность приостановления применения ЛП вплоть до отмены государственной регистрации. На сегодняшний день в РФ государственная система по контролю безопасности ЛС находится на этапе активного развития - разрабатываются мероприятия и законодательные акты, направленные на совершенствование системы фармаконадзора, проходят процессы гармонизации с международными стандартами. 38 На стадии финального одобрения находится приказ Росздравнадзора Об утверждении порядка осуществления фармаконадзора» [82]. Совместно с государствами-членами Евразийского экономического союза согласовываются Правила надлежащей практики фармаконадзора», разработанные на основе международных стандартов. Ожидается вступление в силу Правил надлежащей практики фармаконадзора» МЗ РФ. Кроме того, на сегодняшний день в РФ также уделяется значительное внимание борьбе сфальсифицированными ЛС. Так, согласно Федеральным законом N 528-ФЗ, УК РФ и КоАП РФ дополнены новыми составами правонарушений, главная цель которых - это борьба с производителями фальсифицированной продукции, а также лицами, распространяющими фальсифицированные ЛС на фармацевтическом рынке. Данные изменения приводят законодательство РФ в соответствие с Конвенцией Совета Европы "О борьбе с фальсификацией медицинской продукции исходными преступлениями, угрожающими здоровью населения, предусматривающей уголовную ответственность за обращение фальсифицированных ЛП [124]. Соблюдение основных принципов качественной практики фармаконадзора и других гармонизированных межгосударственных и национальных руководств позволяет профессионалам здравоохранения и фармацевтической службы грамотно и на высоком методическом уровне проводить специфические и постмаркетинговые научные исследования и виды деятельности, связанные с выявлением, обработкой, оценкой и предотвращением осложнений фармакотерапии. |