Аносов И.С._Диссертация. Формирование системы взаимодействия субъектов обращения лекарственных средств на основе концепции фармацевтической безопасности
 Скачать 3.11 Mb.
|
|
1.1. Проблема безопасности лекарственных средств на современном этапе развития здравоохранения Постановлением Правительства РФ от 15 апреля 2014 г. N 294 утверждена государственная программа РФ "Развитие здравоохранения" [76]. Среди всех прочих целей и основных направлений реализации данной программы значится обеспечение граждан РФ эффективными и безопасными лекарственными препаратами и медицинскими изделиями, а непосредственными результатами ее реализации предполагается снижение смертности среди здорового населения и населения с различными заболеваниями, улучшение качества жизни, увеличение продолжительности жизни населения и др. При этом здоровье граждан рассматривается в качестве невозобновляемого ресурса, который является ключевым фактором благополучия и процветания общества [35, 21]. В настоящее время фармацевтический рынок является одним из стратегических секторов для экономики и социального развития любой страны мира [79, 123]. Высокая наукоемкость, применение передовых технологий в данной отрасли оказывают значительный мультипликативный эффектна химическое производство, сельское хозяйство, машиностроение, научную деятельность [127]. Очевидно, что уровень развития фармацевтической промышленности непосредственно влияет на обеспеченность населения ЛС и качество медицинского обслуживания. По некоторым данным ежегодно регистрируются и одобряются для применения сотни инновационных ЛС, а около 30% национальных бюджетных средств здравоохранения во многих странах расходуется на ЛС [151]. По прогнозам Института информационного обеспечения здравоохранения (IMS 15 Institute for Healthcare Informatics) емкость мирового фармацевтического рынка к 2017 году превысит 1,2 трлн. дол. США [214]. Прогресс в разработке и внедрение в практику новых ЛП способствует более эффективной терапии заболеваний, снижению смертности и повышению качества жизни населения. Однако известно, что наравне с пользой ЛС могут нести и потенциальные риски для пациентов. Внедрение в клиническую практику инновационных препаратов с высокой биологической активностью, растущая сенсибилизация населения к биологически активными химическим веществам, нерациональное использование ЛС, полипрагмазия, медицинские ошибки, присутствие на фармацевтическом рынке большого количества дженериков, часть из которых не соответствует критериям качества, повысило риски развития нежелательных реакций при лекарственной терапии [59, 63]. Под термином нежелательная реакция следует понимать непреднамеренную неблагоприятную реакцию организма, которая может быть связана с применением ЛП [112]. Вопросы безопасности лекарственной терапии в настоящее время остаются весьма актуальными ввиду бремени, которое накладывают НР, возникающие на фоне применения ЛС как на пациентов, таки на здравоохранение в целом [119]. Масштаб проблемы подтверждают статистические данные. Поданным ВОЗ, НР ЛС входят в десятку ведущих причин смертности во многих странах мира [13, 184]. Считается, что 2-3% в общей популяции людей страдают от побочного действия ЛС [203]. Исследования 2004 г. показали, что около 6,5% случаев госпитализации случаются по причине возникновения НР у пациентов [186]. В более поздних исследованиях было выявлено, что данный показатель может достигать 15,7% [175]. Установлено, что негативные последствия применения ЛС возникают у 10-20% госпитализированных больных, в развивающихся странах данный показатель составляет 30-40% [43]. В некоторых 16 странах (данные ВОЗ) на купирование осложнений фармакотерапии расходуется до 20% бюджета [187]. Неблагоприятное воздействие ЛП является, как правило, следствием их фармакологической активности или неординарной реакции организма пациента [43]. Первое возможно объяснить тем, что большинство современных ЛС являются агентами, прямо или опосредованно усиливающими, стабилизирующими или блокирующими различные биохимические процессы. Известно, что влияние ЛС на активность различных биохимических процессов редко носит однозначный характер. Индукция одних процессов может сопровождаться ингибированием других. Кроме того, стимуляция или угнетение одних и тех же механизмов в разных тканях и органах приводит к совершенно противоположным биологическими клиническим последствиям [50]. Таким образом, ЛС оказывает влияние не только на патологический процесс, но и затрагивает другие ткани, органы, системы органов, вызывая те или иные изменения в них. Данные изменения могут приводить как к незначительным нарушениям, таки к серьезным осложнениям с летальными исходами Чаще всего НР ассоциируются у врачей, работников аптек с аллергическими реакциями на ЛС. Однако подавляющее большинство осложнений фармакотерапии составляют другие типы явлений, о которых работники здравоохранения информированы значительно хуже [154]. С целью выявления, анализа, изучения причин, механизмов, частот возникновения НР у пациентов перед использованием в широкой клинической практике исследуемые ЛП подвергаются длительным доклиническим и клиническим испытаниям, на каждом этапе которых внедрены системы контроля качества, эффективности и безопасности исследуемой продукции (рисунок 1). Тем не менее, одним из факторов, усугубляющих ситуацию с возникновением осложнений фармакотерапии в пострегистрационной практике применения ЛП, является наличие неизвестных НР, которые небыли выявлены входе предрегистрационных клинических испытаний. 17 Сбор данных по безопасности исследуемых ЛП входе клинических исследований имеет ряд ограничений вследствие того, что клинические исследования проводятся в строго контролируемых условиях в течение относительно короткого промежутка времени пациенты, включенные в клинические исследования, отбираются в ограниченном количестве и по строгим критериям для выявления редкой НР, встречающейся у 1 из 10 000 человек, принимающих ЛС, необходимо пролечить 30 000 человек, поэтому входе клинического исследования крайне затруднительно выявить редкие НР; информация о соотношении польза/риск ЛС у особых групп пациентов дети, пожилые пациенты, беременные или кормящие женщины, пациенты с нарушением функции печени или почек и др) часто неполна или недоступна информация о лекарственном взаимодействии, как правило, может быть получена только при использовании ЛС в реальных условиях клинической практики [13]. Этап I. 20-50 здоровых добровольцев для сбора предварительных данных Этап II. 150-350 человек с определенным заболеванием для разработки рекомеднаций по безопасности и дозировке. Этап III. 250-4000 разнообразных групп пациентов для определения безопасности и эффективности в краткосрочном плане Определение острой токсичности, органных повреждений, тератогенности, канцерогенности, доз, вызывающих зависимость и т.д. Доклинические исследования на животных Клинические исследования на человеке Пострегистрационный период Надлежащая лабораторная практика Надлежащая клиническая практика Стандартизация Р ег ист рация лекарственного препарата в широкой клинической практике Рисунок 1 Системы контроля качества, эффективности и безопасности лекарственных средств в пред- и пострегистрационном периоде Таким образом, перед выходом на рынок безопасность и эффективность большинства ЛС исследуется на ограниченном количестве специально 18 отобранных индивидов. В некоторых случаях менее 500 ив редких случаях более 5000 лиц получают препарат перед его регистрацией [185]. В реальной клинической практике новый препарат принимают пациенты, имеющие сопутствующие заболевания, требующие применения других ЛС. Возраст пациентов, взаимодействие лекарств между собой или с пищевыми продуктами – факторы, которые могут существенно изменять переносимость препарата [40]. Всемирной организацией здравоохранения были выделены основные риски развития НР [53]: ошибки в постановке диагноза назначение ненадлежащего ЛС или несоответствующих его дозировок невыявленное медицинское, генетическое или аллергическое состояние, которое может спровоцировать развитие НР; самолечение и нарушение пациентом предписаний приема ЛС; взаимодействие с другими ЛС, средствами народной медицины и некоторыми продуктами питания использование недоброкачественных и фальсифицированных ЛС, которые могут быть неэффективными, а зачастую и смертельно опасными. Как показывает медицинская практика, подавляющее большинство предотвратимых осложнений лекарственной терапии развивается вследствие медицинских ошибок. Поданным исследований, в развитых странах как минимум одному пациенту из десяти наносится вред при оказании стационарной медицинской помощи [141]. Затраты на терапию осложнений, вызванных медицинскими ошибками, находятся в пределах от 6 млрд. до 29 млрд. долл. США. Представленный отчет Института Медицины США Человеку свойственно ошибаться. Создание безопасной системы здравоохранения содержит доказательства того, что количество медицинских ошибок превышает количество смертей вследствие СПИДа, автокатастроф и онкологических заболеваний 19 молочной железы вместе взятых [174]. Поданным Федерального Фонда Обязательного Медицинского Страхования в России из 8 млн. ежегодно проводимых экспертиз качества медицинской помощи каждая десятая экспертиза выявляет случаи неправильного лечения лекарственными средствами [9]. Первые исследования по анализу НР, инициированные в 1984 г, показали, что в исследуемой популяции у 19,4% пациентов возникали НР, и 17,7% данных НР было возможно предотвратить [192]. По результатам более позднего исследования (2007 г) в США ежегодно предотвратимыми являются от 380000 до 450000 случаев возникновения НР [140]. Существует несколько наиболее распространенных типов ошибок при применении ЛС в клинической практике [43]: назначение, отпуск или применение неправильного ЛС; назначение ЛС пациенту с гиперчувствительностью к нему одновременное назначение ЛС, вступающих в лекарственные взаимодействия назначение, приготовление или введение неправильной дозы ЛС; неправильный путь введения ЛС; пропуск дозы, неправильная кратность введения смешивание водной емкости несовместимых ЛП для внутривенного введения ошибки, связанные с переключением с одного пути введения ЛС на другой. В соответствии с Концепцией безопасности ВОЗ необходимо снижение излишнего вреда, наносимого системой здравоохранения, до допустимого минимума. Уровень допустимого минимума должен определяться на основании общей оценки всех современных данных, а также конкретной ситуации, и соотнесения нанесенного вреда с потенциальным риском при отсутствии вмешательства или при альтернативном способе терапии [213]. 20 Однако ошибки при назначении ЛП возникают как у начинающих, таки у опытных специалистов здравоохранения, при этом частота ошибок может достигать 8,9 случаев на сто выписанных рецептов [152, 161]. В датском отчете 2004 го безопасности пациентов и ошибках при применении ЛП говорится, что до 0,6% рецептов в Великобритании содержали ошибки, и до 15,2% из этих ошибок затрагивали пациентов, а 8,7% ошибок могли привести к летальному исходу [173]. Поданным различных исследований, уровень ошибок при отпуске ЛП из внебольничных аптек находится в пределах от 0,01% до 3,32%. В аптеках ЛПУ данный показатель – от 0,02% до 2,70% [166]. Значительная часть ошибок (38,0%) происходит на этапе применения ЛП из-за нарушений пяти правил (правильные ЛП, доза, способ применения, время применения, пациент) [143]. Причиной, по которой они нарушаются, могут быть похожие упаковки, отсутствие двойного контроля, отсутствие информации о показании к применению ЛП, неразборчиво написанные рецепты, нехватка специалистов и др. [89, 179, 200]. Многие эксперты в области безопасности пациентов говорят о наличии множества системных ошибок, возникающих не по вине человека. Существует некое постоянное количество ошибок, возникающих из-за несовершенства рабочих процессов [178]. Однако, это не должно освобождать отдельного работника от ответственности и от необходимости выявлять, анализировать и предотвращать ошибки [144, 165]. Добровольное сообщение информации о медицинских ошибках играет важную роль для предотвращения повторения медицинских ошибок, однако, большая часть ошибок остается неизвестна [131]. Другой проблемой, которая способствует риску развития НР и росту осложнений фармакотерапии является неконтролируемое самолечение. Поскольку стоимость лечения бывает достаточно высока, население переориентируется с терапии заболеваний на их предотвращение и поддержание себя в работоспособном состоянии [44]. В качестве одного из направлений совершенствования медицинской и фармацевтической помощи ВОЗ рекомендует 21 использование концепции осознанного контролируемого самолечения, обсуждение которой началось с 1979 г. Неотъемлемой частью данной концепции являются вопросы самостоятельного выбора ЛП, отпускаемых без рецепта врача [97]. В современном мире люди приобретают все больше и больше ЛС, а число ЛП, доступных без рецепта, постоянно увеличивается [2]. На фоне популяризации концепции самолечения у пациентов значительно повышаются риски развития НР, случаев неэффективности ЛП, передозировок, развития резистентности микроорганизмов. Возникновение осложнений фармакотерапии может быть обусловлено применением ошибочных ЛС, постановкой неверного диагноза, нарушением режима приема ЛП, лекарственными взаимодействиями, использованием ЛС без учета противопоказаний, ошибочным путем использования ЛП и пр. [195, 17, 182, 164, 190, 67, 90]. Таким образом, в странах с обширной линейкой зарегистрированных безрецептурных ЛП значительно увеличиваются риски развития НР в результате самостоятельного лечения [199]. Поданным ВЦИОМ, 33,0% жителей России сегодня предпочитают самолечение квалифицированной медицинской помощи. В РФ, в свою очередь, ситуацию усугубляет практика безрецептурного отпуска рецептурных ЛП. С конца XX века в стране наблюдалась тенденция к ухудшению ситуации с назначением и отпуском ЛП рецептурной группы. В денежном выражении на рецептурные ЛП приходится около половины всех совершающихся продаж в российских аптечных организациях. Проблемы отечественной медицины на уровне поликлинического звена обуславливают отсутствие в ЛПУ необходимых рецептурных бланков, очереди на прием к врачам, назначение устаревших ЛП и отсутствие комплексного подхода к лечению и пр. [37]. Вследствие недовольства пациентов оказанием поликлинических услуг аптечные организации становятся первым пунктом обращения за ЛП при возникновении ряда заболеваний [36, 116]. Специалисты фармацевтических организаций также отмечают, что пациенты редко обращаются в аптечные организации для приобретения рецептурного ЛП, имея при себе 22 рецептурный бланк, оформленный надлежащим образом. Все чаще наблюдается деградация культуры рецепта и его подобием служат отрывные листы, стикеры и пр. с пометками врача, что снижает возможность надлежащего контроля при отпуске ЛП, провоцирует ошибки и т.д. [101]. Встречаются случаи, когда пациенты приходят в аптеку даже с амбулаторными картами, где зафиксировано назначение [18]. В связи с широкой распространенностью данных тенденций сценарии развития НР в амбулаторных условиях становятся непредсказуемыми, что обуславливает тяжелейшие последствия для здоровья пациентов. Важное место в развитии осложнений фармакотерапии принадлежит лекарственным взаимодействиям. Проблему взаимодействия ЛС между собой, с употребляемой человеком продукцией, с организмом и пр. можно рассматривать как один из наиболее сложных вопросов, стоящих перед современной фармакологией и фармацией. Нежелательные последствия лекарственных взаимодействий проявляются у 3–5% пациентов, получающих одновременно 2–5 ЛС. При приеме 5–10 ЛС риск лекарственных взаимодействий увеличивается до 50,0%. Возникновение НР могут быть и следствием взаимодействия ЛС с пищей и этиловым спиртом [108]. Непонимание и недооценка пациентами опасности применения ЛП совместно с алкогольсодержащей продукцией является значимым фактором, способствующим развитию осложнений фармакотерапии. Известно около 942 лекарственных средств (6241 торговых наименований, способных вступать во взаимодействия с этанолом [132]. Существуют два типа взаимодействий этанола с ЛП: фармакокинетические взаимодействия – алкоголь вмешивается в метаболизм ЛП. Как привило, подобные взаимодействия, происходят на уровне гепатобилиарной системы, где метаболизм этанола и ЛП осуществляется под действием одних и тех же ферментов. фармакодинамические взаимодействия – алкоголь потенцирует эффекты ЛП, как правило, на уровне центральной нервной системы (например, седативный эффект и т.д.) 23 Учитывая тот факт, что некоторые ЛП содержат более одного действующего вещества, их совместное применение с алкогольсодержащей продукцией является крайне опасными непредсказуемым [133]. Поданным некоторых исследований, около 25,0% всех поступлений в отделения неотложной помощи связаны с взаимодействием ЛС с алкоголем [198]. Количество менее серьезных последствий этих взаимодействий оценить трудно, т.к. большинство из них остаются нераспознанными или незарегистрированными [108]. Росту числа осложнений фармакотерапии способствует поступление на фармацевтический рынок недоброкачественных и фальсифицированных ЛС. Поданным Росздравнадзора доля недоброкачественных ЛС, выявленных входе государственного контроля качества в г. в РФ, составила 4,3% в общем объеме проверенных образцов, что превышает данный показатель г. (2,5%). Кроме того, 0,9% всех ЛС, поступивших в обращение в г, были изъяты в связи с недоброкачественностью (2014г. - 0,5%) [64]. В последние годы оборот фальсифицированных лекарственных препаратов составляет около 0,02% от общего числа серий, ежегодно поступающих на фармацевтический рынок России [39]. Поданным ВОЗ, масштабы фальсификации могут варьировать, и доля фальсификата в разных странах может составлять от одного до нескольких десятков процентов от объема всего рынка ЛП [62]. На сегодняшний день основные сложности борьбы сфальсифицированными ЛП связаны, во-первых, стем, что определить реальные масштабы их обращения на рынке практически невозможно, поскольку официальные статистические данные отражают лишь количество выявленных фальсифицированных ЛС. Во-вторых, технологии изготовления фальсификата с каждым годом совершенствуются, поэтому отличить подлинный ЛП от подделки можно, лишь обладая специальными знаниями, опытом и технологиями [124]. Как показывают литературные данные, помимо определенных ВОЗ, существуют и другие причины возникновения НР. В частности, риск 24 возникновения НР имеется у пациентов различных возрастных групп. Однако дети, наряду с пожилыми людьми, а также беременными и кормящими женщинами, являются одной из уязвимых групп пациентов [40]. Недостаточное количество клинических исследований, проводимых с участием детей, приводит к практике назначения лекарств off-label (не по инструкции – с нарушением возрастных ограничений, показаний, дозы или частоты введения, пути введения или технологии приготовления. Недостатком фармакокинетических исследований в педиатрии объясняется отсутствие детских лекарственных форм, что, в свою очередь, приводит к трудностям дозирования препаратов [40]. Поданным исследований, назначение ЛП не по показаниям в педиатрической практике колеблется в пределах от 18,0% до 65,0% в условиях стационарного лечения ив пределах от 11,0% допри оказании первичной медицинской помощи [172]. Недостаточные дозы ЛС становятся причиной неэффективности или развития резистентности к лечению, при превышении дозировок увеличивается частота дозозависимых НР. Вследствие различий в фармакокинетике ЛС у взрослых и детей могут наблюдаться различные НР. В 10,0% случаи возникновения НР у детей ведут к госпитализации [206]. Относительно пациентов пожилого возраста исследования, проведенные в разных странах мира, показывают, что частота осложнений фармакотерапии, связанных с применением ЛС у госпитализированных больных старше 60 лет в 2– 3 раза выше, чему больных моложе 30 лет [10]. Риск развития осложнений лекарственной терапии обусловлен как возрастными изменениями фармакодинамики и фармакокинетики, таки сопутствующими хроническими заболеваниями и связанной сними полипрагмазией [108]. Одна из шести госпитализаций пациентов пожилого возраста возникает в результате возникновения НР при использовании ЛС [142]. Для пациентов старше 75 лет данный показатель возрастает до одного случая из трех [149, 196]. В стационарных условиях НР наблюдаются у одного из шести пациентов пожилого возраста [212]. В амбулаторных условиях потенциально ошибочные ЛП 25 принимает один из пяти пациентов пожилого возраста [146, 150, 197]. Назначение потенциально нерекомендуемых ЛП пожилым людям является существенной проблемой, которая может быть причиной снижения качества их жизни, повышения риска неблагоприятных клинических исходов, увеличения заболеваемости и смертности у гериатрических пациентов и, кроме того, повышения стоимости лечения. В клинической практике необходимо использование инструментов для оптимизации фармакотерапии у данной категории пациентов, таких как критерии Бирса (критерии Американской гериатрической ассоциации, что может препятствовать ненадлежащему назначению ЛП пожилым людям [98]. Несмотря на широкую распространенность в других странах, в РФ критерии Бирса до сих пор использовались редко [22]. Вовремя беременности как для здоровья матери, таки для здоровья плода или новорожденного ребенка безопасное применение ЛС играет ключевую роль. Водном из самых масштабных исследований, выполненном ВОЗ, обнаружено, что среди 14778 беременных из 22 стран мира 86,0% женщин принимали, по крайней мере, одно ЛС, при среднем показателе 2,9 (от 1 до 15) используемых ЛП [181]. К настоящему времени накоплен значительный опыт, свидетельствующий о том, что практически любое ЛС, назначаемое беременной, в той или иной степени проникает через плаценту, и многие из ЛС могут оказывать неблагоприятное воздействие на развивающийся плодили новорожденного. Наибольшую опасность представляют тератогенные эффекты ЛП, под которыми традиционно понимают развитие анатомических пороков у плода [95]. В целом врожденные аномалии встречаются у 2-3% новорожденных, причем у 20,0% из них – множественные [211, 168]. Считается, что ЛС обусловливают около 1,0% всех врожденных аномалий [107]. Поданным других исследований доля врожденных аномалий, вызванных ЛС, составляет до 5,0% [95]. Однако оценить их точный вклад в развитие врожденной патологии сложно в силу многих причин. Одна из наиболее важных – отсутствие достоверных сведений о применении ЛС беременными. В связи с отсутствием 26 основанных на доказательствах данных, акушерская практика представляется специалистам как деятельность с наиболее труднодоступной информацией об использовании ЛС [188]. Для оценки перинатального риска и безопасности большинства ЛС, предлагаемых женщинам репродуктивного возраста, как правило, нет данных об использовании этих ЛС при беременности [45]. Обычно тератогенные свойства ЛС и связь между воздействием ЛС и исходом беременности обнаруживаются входе эпидемиологических исследований [194]. Ежегодно потенциально тератогенные ЛС назначаются миллионам женщин репродуктивного возраста [202]. На основании экспериментальных данных, а также результатов клинических наблюдений, ЛС по степени риска для плода в ряде стран принято разделять на категории от А (безопасные) до «D» противопоказанные в период беременности. Выделяют также категорию Х, в которую включены ЛП, абсолютно противопоказанные в период беременности [157]. По результатам исследований, в США около 6,0% пациенток вовремя беременности подвергаются воздействию ЛС категорий D или X [137, 176]. Кроме того, различные ЛС могут стой или иной способностью проникать в грудное молоко в период лактации. Эпидемиологическими исследованиями установлено, что новорожденные в среднем имеют контакт с 18 ЛП, и у одной трети возникают те или иные НР. Вместе стем отдаленные последствия длительного поступления ЛС с грудным молоком остаются неизученными и неизвестными [53]. Таким образом, проблема безопасности, эффективности и качества ЛС является на сегодняшний день одной из ключевых в системе мирового здравоохранения и привлекает к себе внимание врачей, фармацевтических работников, пациентов, производителей ЛС и органов государственного регулирования. |