Аносов И.С._Диссертация. Формирование системы взаимодействия субъектов обращения лекарственных средств на основе концепции фармацевтической безопасности
 Скачать 3.11 Mb.
|
|
НР и информирование регуляторных органов о НР ЛП фармацевтическими работниками. Надлежащая обработка и уведомление органов государственного регулирования, ответственных за мониторинг эффективности и безопасности ЛП, могут гарантировать своевременное выявление сигналов по безопасности ЛП и предотвращение потенциальных угроз для жизни и здоровья населения. С целью анализа данного фактора обеспечения фармацевтической безопасности в нашей работе изучались подходы фармацевтических работников к обработке информации о НР ЛП. 86 г. Информирование о НР ЛП и потенциально опасных ЛП на уровне применения ЛП. Вначале данной части исследования предполагалось установить распространенность и изучить случаи возникновения НР ЛП, случаи отсутствия эффективности ЛП, случаи выявления пациентами ЛП предположительно представляющих фармацевтическую опасность. В качестве фактора обеспечения фармацевтической безопасности на уровне потребителя изучалось информирование о НР ЛП и потенциально опасных ЛП. В случае возникновения НР ЛП пациенты должны информировать медицинских работников с целью принятия адекватных мер по минимизации рисков развития серьезных угроз жизни и здоровью. Кроме того, в последние годы в ряде стран придается большое значение сообщениям о НР ЛП, полученных непосредственно от пациентов. Первые отчеты от пациентов начали поступать в Австралии еще с 1964 г, в Норвегии – с 2010 г. [216, 145]. Пациенты также могут играть одну из ключевых ролей в процессах выявления недоброкачественных, фальсифицированных, контрафактных ЛП и предотвращения их распространения. В исследуемой популяции анализировались действия потребителей в случае возникновения у них НР ЛП и сомнений относительно качества, подлинности приобретенных ЛП. На основании полученных результатов предполагалось выявить роль аптечной организации в процессе мониторинга эффективности и безопасности ЛП, а также в обеспечении обращения качественных ЛП. д. Другие факторы обеспечения фармацевтической безопасности на уровне потребителя. К другим факторам обеспечения фармацевтической безопасности на уровне потребителя были отнесены отсутствие ошибок при применении ЛП пациентом предпочтение квалифицированной медицинской помощи неконтролируемому самолечению 87 применение пациентами ЛП сне истекшим сроком годности исключение совместного приема алкогольсодержащей продукции и ЛС. На данном этапе исследования устанавливались ошибки, совершаемые потребителями при применении ЛП. Изучались предпочтения пациентов между самолечением и квалифицированной медицинской помощью, а также выявлялись критерии выбора ЛП пациентами. Анализировались такие факторы возникновения фармацевтических опасностей, как применение ЛП с истекшим сроком годности [136] и совместное применение ЛП с алкогольсодержащей продукцией. На основании полученных результатов предполагалось выявить целевые группы для проведения информационной работы по обеспечению фармацевтической безопасности на уровне потребления ЛП. Таким образом, для изучения обозначенных проблемных областей были предложены соответствующие методические подходы – методический подход к ретроспективному фармакоэкономическому анализу затратна модификации фармакотерапии по причине возникновения НР ЛП на примере антиретровирусной терапии у пациентов с ВИЧ-инфекцией и методический подход к исследованию факторов обеспечения фармацевтической безопасности на уровне аптечной организации и потребителя, результаты реализации которых представлены в следующих главах. 88 ГЛАВА 3. ФАРМАКОЭКОНОМИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ЗАТРАТ, ОБУСЛОВЛЕННЫХ НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫМИ РЕАКЦИЯМИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ В данной части исследования представлены результаты ретроспективного фармакоэкономического анализа затратна модификации фармакотерапии по причине возникновения нежелательных реакций лекарственных препаратов на примере лечения пациентов с ВИЧ-инфекцией. 3.1. Базовые принципы антиретровирусной фармакотерапии и ее осложнений Исследование основных принципов антиретровирусной фармакотерапии и ее осложнений позволило сформировать общее понимание целей, задач, тактик АРТ, а также неблагоприятных последствий АРТ, достаточное для проведения исследования. АРТ в настоящее время является основным компонентом лечения больных ВИЧ-инфекцией. Основные задачи АРТ формулируются следующим образом клинические предотвращение развития оппортунистических инфекций и ВИЧ-ассоциированных неинфекционных заболеваний вирусологические максимальное и длительное подавление репликации ВИЧ иммунологические восстановление и поддержание функции иммунной системы эпидемиологические уменьшение числа случаев передачи ВИЧ [61]. Основу лечения ВИЧ-инфекции составляют комбинации АРП. В настоящее время в международной клинической практике разрешено к применению более 30 отдельных и комбинированных препаратов. Эти ЛП принадлежат к шести фармакологическим группам 89 1. Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ). 2. Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ). 3. Ингибиторы протеазы (ИП). 4. Ингибиторы интегразы (ИИ). 5. Ингибиторы слияния (фузии) (ИС). 6. Антагонисты рецепторов (АР) Стандартная схема АРТ включает в себя в качестве базовой основы – два препарата из группы НИОТ, к которой добавляют один ЛП из группы ННИОТ или один ЛП из группы ИП. Также становятся актуальными схемы, в которых к нуклеозидной основе добавлен ИИ или ИП [3, 65]. Выделяют схемы (линии) АРТ первого, второго и третьего ряда и схемы резерва (схемы спасения Под схемами первого ряда понимают схемы, назначаемые пациентам, которые ранее не получали АРТ. Под схемами второго ряда подразумевают режимы АРТ, применяемые в случае неэффективности схемы первого ряда. Схемы третьего ряда назначают при неэффективности схем второго ряда. Схемы резерва (схемы спасения) — нестандартные схемы, которые применяются при неэффективности схем второго и последующих рядов. Основной целью АРТ является достижение клинического, вирусологического и иммунологического ответа, в тоже время при проведении терапии крайне важно сохранить возможность использования как можно более широкого спектра АРП в дальнейшем, снизить риск возникновения НР и токсического действия, тем самым облегчить пациентам соблюдение режима лечения [5, 74, 91]. Однако широкие возможности АРТ в реальности имеют ограничения, связанные, прежде всего, с выраженным токсическим эффектом АРП, сложностью режима приема и формированием устойчивости вируса к их 90 действию. Оптимально подобранная схема АРТ дает пациенту наибольшую возможность длительно получать эффективную терапию. Однако согласно данным многоцентровых исследований, схемы АРТ приходится менять достаточно часто ввиду НР АРП. Для оценки безопасности АРТ с целью ее своевременной коррекции входе лечения проводится мониторинг токсичности, плановые обследования и изменение схемы АРТ при развитии непереносимости ЛП. Основной алгоритм действий при развитии НР вовремя проведения АРТ 1. Симптоматическое лечение НР; 2. Коррекция режима приема ЛП; 3. Дополнительное обследование с целью выявления сопутствующих заболеваний, способствующих появлению НР; 4. Замена одного ЛП другим при развитии НР среднетяжелой и тяжелой степени выраженности [94]. При возникновении НР оценивается степень его тяжести и возможность самостоятельного разрешения. При необходимости замены ЛП рекомендуется замена не всех ЛП, а только того, который вызвал НР. ЛП, вызвавший НР, рекомендуется заменять на ЛП того же класса. Решение о смене схемы терапии принимается с учетом наличия резерва схем и, если риски продолжения прежней схемы превышают её потенциальную пользу. Следует отметить, что замена схем АРТ по причине возникновения НР приводит к утрате возможности применения важных АРП и целых фармакологических групп, что значительно уменьшает эффективность терапии у ВИЧ-инфицированных пациентов. 3.2. Результаты анализа информационной базы Исследуемая популяции включила в себя 46,4% пациентов мужского пола и 53,6% женского, с различными стадиями ВИЧ-инфекции на момент начала АРТ таблица 6). 91 Таблица 6 Стадии ВИЧ-инфекции у пациентов исследуемой популяции на момент начала антиретровирусной терапии Стадия ВИЧ-инфекции А БАБ Вне указано Количество пациентов, (%) n=56 5,4 17,9 44,6 7,1 16,1 3,6 5,4 Как видно из таблицы 6, на момент начала исследования у большинства пациентов (44,6%) заболевание находилось на стадии 3 («субклиническая стадия, которая характеризуется медленным прогрессированием иммунодефицита, с единственным возможным клиническим проявлением в виде увеличения лимфатических узлов. У 17,9% пациентов отмечалась Б стадия - острая ВИЧ-инфекция без вторичных заболеваний, которая может проявляться разнообразными клиническими симптомами. У 16,1% пациентов в исследуемой популяции на момент начала АРТ была отмечена стадия Б ВИЧ-инфекции, которая, как правило, возникает через 7–10 лет от момента заражения и характеризуется глубокими кожными поражениями с затяжным течением, развитием поражений внутренних органов и другими клиническими проявлениями. Вне зависимости от стадии ВИЧ-инфекции, у пациентов в исследуемой популяции имелись показания для АРТ. Среди пациентов в изучаемой группе были отмечены следующие пути заражения ВИЧ-инфекцией: незащищенный половой контакт (64,3% пациентов употребление инъекционных наркотиков (21,4% пациентов контакт с зараженной кровью, обусловленный особенностями профессии (1,8% пациентов неустановленный путь заражения (12,5% пациентов Как в исследуемой популяции, таки в мире незащищенный половой контакт является наиболее распространенным путем передачи ВИЧ-инфекции. В соответствии с международными и отечественными стандартами лечения, АРТ, представляющая собой комбинации из АРП разных фармакологических 92 групп, рассматривается как золотой стандарт оказания медицинской помощи пациентам c ВИЧ-инфекцией. В изучаемой когорте на протяжении всего рассматриваемого периода было использовано 20 АРП из пяти известных фармакологических групп в составе 47 различных схем АРТ. Дозировки ЛП во всех случаях использовались стандартные, в соответствии с инструкцией по применению. Среди наиболее часто назначаемых АРП отмечались комбинированный ЛП зидовудин/ламивудин (16,63%), эфавиренз (15,70%), комбинированный ЛП лопинавир/ритонавир (12,47%), ламивудин (11,55%). Общая информация по отдельным АРП, используемым в изучаемой популяции представлена в таблице 7. При изучении всех схем АРТ, которые применялись в исследуемой популяции, были установлены наиболее часто назначаемые сочетания АРП следующих классов – НИОТ/НИОТ + нНИОТ (27,33% назначений – НИОТ/НИОТ + ИП (22,67% назначений – НИОТ + НИОТ + нНИОТ (22,67% назначений – НИОТ + НИОТ + ИП (14,53% назначений – НИОТ/НИОТ + ИП + ИП (5,81% назначений Под НИОТ/НИОТ следует понимать комбинированный ЛП, включающий в себя 2 действующих вещества класса НИОТ. Лидерами по частоте назначения в исследуемой группе явились следующие комбинации ЛП: – AZT/3TC + EFV (18,02% назначений) – AZT/3TC + LPV/r (12,79% назначений) Всего в исследуемой группе было установлено 172 назначения схем АРТ. Их перечень и частота назначения представлены в Приложении 5. Во всех случаях используемая АРТ состояла не менее, чем из трех АРП, что соответствует клиническим рекомендациям терапии ВИЧ-инфекции у взрослых пациентов. В большинстве случаев применение выбранных схем являлось оправданным, не противоречило стандартам лечения, в схемы АРТ не входили 93 АРП и их сочетания, не рекомендуемые для использования. Однако сточки зрения безопасности лекарственной терапии среди назначенных схем АРТ в 1,74% была выявлена нерекомендуемая к применению комбинация препаратов диданозин + ставудин, вызывающая повышение токсичности ЛП и увеличивающая риски развития угрожающих жизни осложнений. Таблица 7 Частоты назначений, дозировки, частоты применения, классы антиретровирусных препаратов, используемых в исследуемой популяции Наименование ЛП Сокращенное наименование Частота назначений, % Дозировка, мг Частота применения, разв сутки НУКЛЕОЗИДНЫЕ ИНГИБИТОРЫ ОБРАТНОЙ ТРАНСКРИПТАЗЫ (НИОТ) Абакавир ABC 2,31 300 2 Абакавир/ламивудин ABC/3TC 6,70 600/300 1 Диданозин ddI 6,47 400 1 Зидовудин AZT 1,39 300 2 Зидовудин/ламивудин AZT/3TC 16,63 300/150 2 Ламивудин 3TC 11,55 150 2 Ставудин d4T 2,77 40 2 Тенофовир TDF 0,69 300 1 Фосфазид PhAZT 7,85 200 4 НЕНУКЛЕОЗИДНЫЕ ИНГИБИТОРЫ ОБРАТНОЙ ТРАНСКРИПТАЗЫ (нНИОТ) Невирапин NVP 3,93 200 2 Эфавиренз EFV 15,70 600 1 Этравирин ETV 0,92 100 4 ИНГИБИТОРЫ ПРОТЕАЗЫ (ИП) Атазанавир ATV 3,93 200 2 Дарунавир DRV 1,62 400 2 Индинавир IDV 0,23 400 6 Лопинавир, бустированный ритонавиром LPV/r 12,47 200/50 4 Нелфинавир NFV 0,92 250 9 Ритонавир RTV 3,00 100 12 ИНГИБИТОРЫ ИНТЕГРАЗЫ (ИИ) Ралтегравир RAL 0,46 400 2 ИНГИБИТОРЫ СЛИЯНИЯ (ИС) Энфувиртид T-20 0,46 90 (мг/мл) 2 94 Входе анализа модификаций АРТ была выявлена высокая частота внесения изменений (по различным причинам) в схемы терапии первого, второго, третьего ряда и последующие схемы резерва. У пациентов наблюдалось различное количество подряд вносимых изменений в АРТ – 1 модификация АРТ - 28,57% пациентов – 2 модификации АРТ - 19,64% пациентов – 3 модификации АРТ - 21,43% пациентов – 4 модификации АРТ - 5,36% пациентов – 5 модификаций АРТ - 1,79% пациентов – 6 модификаций АРТ - 1,79% пациентов – 7 модификаций АРТ - 1,79% пациентов – 11 модификаций АРТ - 1,79% пациентов Наиболее часто у одного пациента наблюдалось от 1 дох модификаций. Полученные данные совпадают с результатами исследования НР АРП и оптимизации АРТ, проводимого ранее в Санкт-Петербургском Центре по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями. У 82,14% пациентов в исследуемой популяции наблюдалась замена терапии первого ряда. Наиболее часто терапия первого ряда модифицировалась один раз (28,57% пациентов, после чего пациенты проходили лечение схемами второго ряда. Наибольшее количество изменений, внесенных подряд в АРТ, было выявлено у одного пациента за 79 месяцев лечения и составило 11 модификаций, 6 из которых было обусловлено невозможностью продолжения АРТ по причине возникновения НР ЛП. Общее количество изменений схем АРТ в исследуемой популяции составило 115, из которых большая часть - 39,13% были обусловлены возникновением НР ЛП. Среди причин замены терапии первого ряда возникновение НР ЛП также занимает лидирующее место - 43,47% . Общая средняя продолжительность применения схемы АРТ до модификации по причине возникновения НР ЛП составила 10,6 месяцев, медиана при этом составила 4 месяца. 95 Средняя продолжительность терапии первого ряда до модификации по причине возникновения НР составила 6,1 месяц, медиана составила 3,5 месяцев. Следует отметить, что общая средняя продолжительность терапий второго, третьего ряда и схем резерва составила 14,2 месяца, общая медиана при этом составила 4 месяца. Увеличение продолжительности терапии после модификации схем первого ряда возможно объяснить лучшим профилем безопасности ЛП, назначаемых в качестве терапии второго, третьего ряда и используемых в схемах резерва. В исследуемой группе было выявлено 45 замен схем АРТ, обусловленных возникновением НР ЛП (учитывались все замены, включая схемы первого, второго, третьего ряда, схемы резерва. Среди них наиболее часто по причине НР ЛП модифицировались следующие схемы АРТ – AZT/3TC+EFV (24,44%) – ABC/3TC+LPV/r (15,56%) – ABC/3TC+NVP (6,67%) – ABC+3TC+EFV (4,44%) – PhAZT+ddI+ EFV (4,44%) – ddI+3TC+LPV/r (4,44%) В 62,26% случаев замены производились внутри одного класса АРП, в 37,74% были отмечены межклассовые замены. Лидерами по заменам явились следующие ЛП: – AZT/3TC (24,53%) – LPV/r (13,21%) – EFV (11,32%) – ddI (9,43%) Встречались случаи модификаций одного ЛП на один другой ЛП, одного ЛП на два других ЛП, двух ЛП на один ЛП, двух ЛП на два ЛП. Перечень всех модификаций схем АРП представлен в Приложениях 6, 7. Очень часто у ВИЧ инфицированных пациентов сложно предположить связь с приемом ЛС и многообразием клинических проявлений НР, которые 96 маскируют основное заболевание, что затрудняет его диагностику, либо проявляются позднее, что увеличивает сложность отличия НР от компенсаторных неспецифических реакций организма. Многочисленные исследования, проведенные ранее, показывают, что широта возникновения НР и степень их выраженности у таких больных часто связаны с особенностями схемы терапии. Входе исследования безопасности проводимой терапии было установлено, что медицинским работникам стало известно о развитии НР у 82,14% пациентов исследуемой популяции на фоне проведения АРТ. Всего было зафиксировано 134 случая возникновения НР, обусловленных применением АРП. Наиболее часто НР были вызваны применением следующих АРП и их комбинаций – LPV/r (28 случаев возникновения НР); – EFV (27 случаев возникновения НР); – AZT/3TC (19 случаев возникновения НР); – AZT/3TC+ EFV(13 случаев возникновения НР); – ATV (8 случаев возникновения НР); – ddI (8 случаев возникновения НР); – AZT/3TC+LPV/r (7 случаев возникновения НР). В таблице 8 представлена частота возникновения НР со стороны различных систем организма у пациентов в исследуемой популяции на фоне проводимой АРТ, а также характер наблюдаемых НР. Среди осложнений АРТ наиболее часто (35,82%) в изучаемой группе наблюдались нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Из них 54,16% были обусловлены применением препарата. Среди различных НР со стороны психики особенно часто наблюдались нарушения сна. В 83,33% случаев психические расстройства возникали на фоне применения EFV, в остальных 16,66% при использовании комбинации EFV + AZT/3TC. |