МОНОГРАФИЯ Гепатит и последствия гепатита. Майер К.-П (в word). Гепатит и последствия гепатита Практич рук. Пер с нем. Под ред. А. А. Шепулина. М. Гэотар медицина, 1999. 432 с
 Скачать 6.25 Mb.
|
|
12.4.5. ЛЕЧЕНИЕ 12.4.5.1. ФАКТОРЫ, ОПРЕДЕЛЯЮЩИЕ ТАКТИКУ СПЕЦИФИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ Факторы, определяющие тактику лечения больных хроническим гепатитом С, достаточно многочисленны. В принципиальном плане все больные хроническим гепатитом С могут рассматриваться как кандидаты на специфическую противовирусную терапию. Показания к ее проведению определяются различными факторами. Тщательное изучение анамнестических данных, а также углубленное обследование больных позволяют исключить противопоказания к противовирусному лечению. Для решения чрезвычайно трудного вопроса об определении конкретных показаний к противовирусной терапии предложены рекомендации различных медицинских обществ. Так, немецкое общество специалистов (см. Z.Gastroenterol.—1997.—Vol. 35.—P. 971-986) рекомендует в качестве базисной диагностики определение активности трансаминаз, протромбинового времени, уровня билирубина, у-ГТ и щелочной фосфатазы, проведение клинического анализа крови с оценкой содержания тромбоцитов, определение уровня общего белка, исследование электрофореза белков сыворотки и вирусных маркеров (HBsAg, анти-ВГС), проведение ультрасонографии печени. После этого для определения показаний к противовирусной терапии рекомендуется исследование дополнительных лабораторных параметров: ВГС-РНК, ANA, AS MA, анти-LKM, А MA, ТАК, МАК, TSH, антител к ВИЧ. Целесообразность гистологического исследования печени немецкие ге-патологи оценивают неоднозначно. Мы разделяем точку зрения американских гепатологов (см. ниже) о необходимости такого исследования (сравните гл. 5.3.2. и 5.4). Все гастроэнтерологи едины в том, что хроническую инфекцию ВГС можно диагностировать с помощью серологических исследований. При этом, однако, уровень трансаминаз не коррелирует с активностью воспалительного процесса в печени. Специфические подходы к отбору кандидатов на противовирусную терапию определены на американской согласительной конференции (Gastroenterology.— 1997.—Vol. 113.—P. 375). Американские гепатологи выделяют следующие основные показания к противовирусному лечению:'
Поскольку эффективность противовирусного лечения у больных других групп изучена пока еще недостаточно, американская коллегия экспертов не рекомендует проводить эту терапию:
К лечению больных перечисленных выше групп американские гепато-логи рекомендуют подходить индивидуально. У пациентов с незначительно выраженным хроническим гепатитом (прежнее название «хронический персистирующий гепатит»), т.е. у больных с очеш умеренными гистологическими изменениями (с минимальной активностьк воспаления, без признаков фиброза), противовирусное лечение не рекомендуется. Им показано динамическое наблюдение (с интервалом 3—5 лет) с контролем гистологической картины и уровня ГПТ в сыворотке. Нет убедительных данных о том, что применение ИФН у больных компен сированным циррозом печени (без желтухи, асцита, кровотечений из варикозных вен пищевода, энцефалопатии) увеличивает продолжительность их жизни или замедляет развитие ГЦК. Таким образом, назначение противовирусное терапии в указанных случаях (если она здесь вообще показана) возможно тальке в индивидуальном порядке. При лечении декомпенсированного цирроза печем методом выбора (по мнению как немецких, так и американских гепатологов должна быть не интерферонотерапия, а трансплантация печени. Больным, у которых выявляются анти-ВГС и ВГС-РНК в сыворотке но постоянно определяется нормальный уровнень трансаминаз, интерфероно терапия также не показана, поскольку имеющиеся сейчас данные не свиде тельствуют о пользе применения ИФН у таких пакциентов. Лечение ИФЬ этих больных если и должно проводиться, то только в рамках контролиру емых исследований. В настоящее время опубликованы результаты первою исследования ; 31 больного с постоянно нормальным уровнем ГПТ в сыворотке и незна чительной активностью хронического гепатита по данным гистологическо го исследования. С помощью рандомизации пациенты были распределень на группы. 16 больных основной группы получали ИФН-а-2а в дозе 3 мл* ЕД 3 раза в неделю в течение 6 мес. Пациенты контрольной группы ника кого лечения не получали и просто находились под динамическим наблю дением. Контрольное обследование больных проведено через полгода. К моменту окончания лечения (через 6 мес) ВГС-РНК в с ы во рот ю обнаруживалась у 94% больных основной группы и у 93% пациентов конт рольной группы. Повышение активности ГПТ у больных основной и кон трольной групп отмечалось соответственно в 62 и 7% случаев. Таким образом, проведение интерферонотерапии у относительно боль той группы носителей ВГС с нормальным уровнем ГПТ нецелесообразно Существуют ли какие-либо специфические признаки, «идеального па циента» для интерферонотерапии? Характеристики «оптимального кандидата» для лечения интерферонол представлены в табл. 64. Однако на практике такие (теоретически) идеальны) 12.Хронический гепатит Таблице Прогностически благоприятные факторы при проведении интерферонотерапии у больных хроническим гепатитом С Небольшая продолжительность заболевания (< 5 лет) Отсутствие гистологических признаков цирроза печени Молодой возраст больных (< 45 лет) Низкий титр ВГС в сыворотке Генотип, отличный от генотипа ВГС lb Низкое содержание железа в ткани печени (< 650 цг/г нативной массы) больные встречаются очень редко. Говоря о пациентах, идеально похо тих для терапии ИФН, чаще имеют в виду больных, которые:
Неоднократно предпринимавшиеся попытки создания на основе м гочисленных прогностических факторов (таких, например, как генот степень виремии, уровень трансаминаз, наличие или отсутствие цирр печени и др.) соответствующего алгоритма до сих пор не увенчались ус хом. В то же время многие врачи справедливо рассматривают значите ную длительность заболевания, пожилой возраст больного, далеко заш шие гистологические изменения как прогностические признаки плох ответа на терапию ИФН. Как же обстоят дела с другими факторами? Исследования, провед ные у 652 больных хроническим гепатитом С, показали, что при исходь титре ВГС-РНК менее 1х106 эквивалентов генома/мл частота длителы ремиссии при лечении ИФН-а составляет около 50%, тогда как при бо высоком титре ВГС-РНК этот показатель снижается до 17%. При оценке зависимости длительного ответа на интерферонотерап от генотипа ВГС оказалось, что при генотипе lb длительный эффект И< наблюдался у 18% больных, тогда как у больных с другими генотип* ВГС этот показатель составил почти 55%. При оценке значения гистологических изменений как прогностическ фактора было установлено, что лечение было эффективным только у 1 больных с манифестными формами цирроза печени, а без цирроза печ( частота длительного эффекта интерферонотерапии возрастала почти до 31 При анализе этих данных становится очевидным, что применение И< у пожилых больных (старше 50 лет) с манифестными формами цирр печени, имеющих генотип lb и высокую активность репликации вир} малоэффективно. Это согласуется с представленной выше тактикой огра-ниченнного применения ИФН у больных вирусным гепатитом С. Наконец, ранний ответ на противовирусную терапию может быть залогом ее последующего долговременного эффекта. Данные, приведенные в табл. 65., показывают, что исчезновение ВГС-РНК в сыворотке крови (или нормализация активности ГПТ) уже через 4 нед после начала терапии свидетельствует о последующем долговременном эффекте лечения. Представленные в табл. 65 данные показывают, что если через 2 мес терапии не происходит элиминации вируса, то долговременного эффекта лечения достичь не удастся. Более того, помимо высокой частоты побочных эффектов, появление на фоне терапии штаммов, резистентных к ИФН, повышает риск развития цирроза печени и ГЦК. Исчезновение ВГС-РНК и нормализация активности ГПТ имеют одинаковую прогностическую значимость в оценке вероятности элиминации вируса. Это представляется очень важным в связи с возможностью ошибочных результатов определения ВГС-РНК с помощью ПЦР (сравните табл. 24).  Все сказанное позволяет прийти к заключению, что при проведении противовирусного лечения необходимо сравнительно рано (самое позднее спустя 3 мес после начала) определить целесообразность его продолжения. Оценка активности трансаминаз играет здесь существенную роль. Такой подход не только помогает избежать побочного действия, но и дает существенный экономический эффект. Рекомендации немецкой группы экспертов по длительности интерферонотерапии следующие: «Первоначальная продолжительность лечения составляет 3 мес. При отсутствии эффекта терапия прекращается в эти сроки». В редких случаях наблюдается диссоциация уровня ГПТ и результатов определения ВГС-РНК, которая выражается в том, что ВГС-РНК продолжает обнаруживаться в сыворотке несмотря на нормализацию активности ГПТ. В таких ситуациях следует помнить об уязвимости метода определения ВГС-РНК. Больной нуждается в продолжении терапии еще в течение 3 мес с последующим повторным обследованием. Если полный ответ на лечение отсутствует (нет нормализации уровня ГПТ и исчезновения ВГС-РНК), то его прекращают. Следовательно, факторы, позволяющие оценить прогноз противовирусного лечения, безусловно, существуют. Однако они не могут полностью гарантировать больному положительный результат терапии (особенно долговременный). Эти факторы имеют прогностическое значение в том смысле, что показывают статистическую вероятность ответа конкретного больного на противовирусное лечение. Кроме того, эти факторы принимаются во внимание при создании новых схем лечения, учитывающих генотип вируса или степень виремии (например, комбинация ИФН и рибавирина), которые в будущем будут конкурировать (по крайней мере, при лечении больных, относящихся к группам риска) со стандартными схемами терапии. 12.4.5.2. ПРОТИВОВИРУСНАЯ ТЕРАПИЯ - ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ И КОНТРОЛЬ ЗА ЛЕЧЕНИЕМ ИФН представляют собой белки, относящиеся к цитокинам и вырабатываемые лейкоцитами и фибробластами в ответ на вирусную инфекцию. Интерфероны оказывают противовирусное, антипролиферативное и им-муномодулирующее действие. ИФН можно разделить на 3 группы:
В генетическом плане также нет гомологичное™ между генами ИФН-а и ИФН-р и геном ИФН-у. Как показано на рис. 53, действие ИФН опосредовано рецепторами. После секреции и связывания с рецептором комплекс ИФН-рецептор быстро поступает внутрь клетки, где действие ИФН опосредуется вторичными мессенджерами. При лечении хронического гепатита С используется противовирусная и иммуномодулирующая активность ИФН. Однако точный механизм его действия остается неизвестным. Для лечения хронического гепатита С предложены 4 формы ИФН-а: ИФН-а-2а, ИФН-а-2Ь, лимфобластоидный ИФН-а и консенсус-ИФН-а. Лимфобластоидный ИФН-а включает в себя смесь естественных подтипов ИФН-а. Консенсус-ИФН-а представляет собой ИФН-а, полученный с помощью генной технологии, в котором с целью достижения максимальной биологической активности объединены свойства многих подгрупп ИФН-а. Новые возможности фармакологического синтеза привели к созданию депо-интерферонов (PEG-ИФН-а). Содержащийся в препарате ИФН-а-2а или ИФН-а-2Ь соединены ковалентной связью с полиэтиленгликолем как молекулой инертного носителя. Этим обеспечивается пролонгированное действие препарата, в связи с чем его можно вводить подкожно только 1 раз в неделю. Период полувыведения препарата по сравнению с обычными ИФН существенно больше. Для лечения хронического гепатита С в Германии в настоящее время разрешены 2 препарата рекомбинантного ИФН-а: ИФН-а-2Ь (интрон А) и ИФН-а-2а (роферон). Фармакологические и фармакокинетические исследования показали, что активность ИФН-а-2а не отличается от таковой ИФН-а-2Ь.  Рис. 53 Действие ИФН на субклеточном уровне Этого следовало ожидать, поскольку препараты отличаются только одной аминокислотой. Цели интерферонотерапии Цель применения ИФН заключается в элиминации вируса из сыворотки, гепатоцитов и внепеченочных клеток, а также связанной с этим эффектом ликвидации воспалительной активности, нормализации лабораторных показателей и гистологической картины печени. В зависимости от индивидуального ответа на интерферонотерапию можно ожидать следующих результатов лечения. Получение эффекта: при проведении лечения в соответствии с оптимальной схемой (см. ниже) у больного самое позднее через 2—3 мес нормализуется уровень трансаминаз и исчезает ВГС-РНК в сыворотке. Отсутствие эффекта: у пациента в указанные сроки не происходит нормализации активности ГПТ и исчезновения ВГС-РНК в сыворотке. Возникновение рецидива после прекращения лечения: пациент отвечает на лечение (первоначальный эффект достигается), после окончания терапии возникает рецидив заболевания, который выражается в повторном повышении уровня ГПТ и повторном появлении ВГС-РНК в сыворотке. Возникновение рецидива на фоне лечения (break-through): у больного достигается хороший эффект в начале лечения, по при его продолжении образуется «провал», выражающийся в повторном повышении уровня трансаминаз и (в большинстве случаев) повторном появлении ВГС-РНК в сыворотке. Долговременный эффект лечения, у больного в течение как минимум 1 года после окончания лечения сохраняется нормальный уровень трансаминаз и не выявляется ВГС-РНК в сыворотке. Противопоказания к интерферонотерапии Обязательно следует учитывать возможные противопоказания к лечению интерфероном (табл. 66 и табл. 67). К абсолютным противопоказаниям относятся наличие цирроза печени класса С по Чайльду, тромбоцитопения (менее 50 ООО), лейкопения (менее 1500/мкл), тяжелые проявления депрессии, сопутствующие аутоиммунные заболевания, СПИД, наркомания, а также злокачественные опухоли. Сочетание хронического гепатита С и аутоиммунного гепатита в нашей стране бывает очень редко. Тем не менее, когда у больного с подтвержденной инфекцией ВГС выявляются высокий титр аутоантител (ANA, SMA, LKM-1) и повышенный уровень IgG, такую возможность следует принимать во внимание. Напротив, обнаружение при хроническом гепатите С низкого титра аутоантител свидетельствует об их неспецифичности. Дозы ИФН и длительность терапии При лечении больных с нормальной массой тела мы применяем подкожные инъекции ИФН-а-2Ь в начальной дозе 5 млн ЕД 3 раза в неделю. Самое позднее через 3 мес (а часто и значительно раньше) уже можно сделать предположительные выводы о том, удастся ли получить долговременный эффект. Первый вывод делается на основании нормализации активности трансаминаз, а второй — на основании сохранения их повышенного уровня. Если больной не отвечает на лечение, то дальнейшую терапию интерфероном мы прекращаем. Если применение препарата оказывается эффективным, то мы продолжаем лечение ИФН-а в дозе 3 млн. ЕД 3 раза в неделю в течение 9 мес Таким образом, общая продолжительность лечения интерфероном составляет у таких пациентов как минимум 1 год Данные, представленные в табл. 68, с одной стороны, демонстрируют плохие результаты лечения при манифестных формах цирроза печени, а с другой — Таблица 66 Противопоказания к применению ИФН при хроническом вирусном гепатите С "ЭЛгЗЛ i ЗРИ
10. Хроническая почечная недостаточность (больные отделений гемодиализа) Таблица 67 Применение ИФН и возможное образование аутоантител ИФН часто индуцирует образование антитет (в 20- 60% случаев) Однако в редких случаях при продолжении ии»грфг,ронотерс1пии развиваются манифестные формы аутоиммунных заболеваний*
У больных исходно с антителами к щитовидной железе на фоне интерферонотерапии име-еется повышенный риск развития аутоиммунного тиреоидига Таблица 68 |