МОНОГРАФИЯ Гепатит и последствия гепатита. Майер К.-П (в word). Гепатит и последствия гепатита Практич рук. Пер с нем. Под ред. А. А. Шепулина. М. Гэотар медицина, 1999. 432 с
 Скачать 6.25 Mb.
|
|
Токсический алкогольный гепатит можно заподозрить у ряда больных уже на основании анамнестических данных. Это предположение подтверждается при увеличении среднего объема эритроцитов, положительных результатах CDT-теста, определении у некоторых пациентов повышенной концентрации IgA, а также с помощью гистологического исследования биоптатов печени (выявление телец Маллори). Гистологически иногда трудно отличить хронический гепатит С от первичного склерозирующего холангита. Обнаружение при обследовании признаков холестаза, одновременно существующего хронического воспалительного заболевания кишечника (более чем у 2/3 пациентов), а также антител p-ANCA должно служить основанием для проведения ЭРХПГ с целью уточнения диагноза. В круг дифференциально-диагностического поиска при хроническом вирусном гепатите С необходимо включать и метаболические заболевания печени, в первую очередь наследственный гемохроматоэ (НГ). Известно, что у больных с НГ часто встречается ВГС. Это относится и к другим заболеваниям вирусной природы (например, к вирусу гриппа). Умеренное повышение активности трансаминаз (до уровня, наблюдаемого при хроническом гепатите С) характерно для многих больных НГ. Для исключения НГ прежде всего проводят лабораторные исследования. Увеличение насыщения трансферрина свыше 62% позволяет заподозрить НГ. Диагноз подтверждается с помощью определения содержания железа в ткани печени. Недавно стало возможным выявление в крови больных мутированного гена НГ. При обнаружении НГ обязательно обследуют родственников пациента. Болезнь Вильсона, в отличие от НГ, является исключительно редким заболеванием. Здесь необходимо придерживаться старого правила, согласно которому у каждого больного с «этиологически неясной гепатопатией» целенаправленно исключают болезнь Вильсона. Дифференциальной диагностике в подобных ситуациях помогают простые исследования (определен ние концентрации церулоплазмина в сыворотке, осмотр с применением щелевой лампы для исключения отложения меди в роговице, количественное определение суточной экскреции меди с мочой). 12.4.3.1. ВИРУСОЛОГИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Качественное определение ВГС-РНК Непосредственное обнаружение ВГС-специфичной РНК в сыворотке удается только при применении очень чувствительных методов, поскольку количество вирусов бывает, как правило, незначительным. Для выявления ВГС-РНК применяется ПЦР. Правда, этот метод недостаточно надежен (см. табл. 24). Исследования, проведенные в рамках Европейской гепатологической группы (Eurohep) по качественной оценке этого теста, показали полное отсутствие ошибок при анализе проб сывороток лишь в 16% всех лабораторий, принимавших участие в данной работе. Ошибки при взятии и хранении крови и проведении анализа значительно снижают надежность получаемых результатов. Вместе с тем только ПЦР позволяет обнаружить активную репликацию вируса. ПЦР остается решающим критерием при определении показаний к противовирусной терапии. Количественное определение ВГС-РНК Количество вирусов, циркулирующих в крови, зависит от активности репликации вирусов и их клиренса. Для определения степени виремии применяется количественная ПЦР. Недавно было показано, что количество вирусов у нелеченых пациентов с хронической инфекцией ВГС относительно стабильно. Нельзя исключить, что количественное определение ВГС может в будущем стать дополнительным критерием показаний к терапии, особенно в сложных ситуациях (при длительном течении заболевания, далеко зашедших гистологических изменениях, пожилом возрасте и т.д.). На практике, однако, вопрос о применении дорогостоящего количественного метода определения ВГС-РНК в настоящее время не стоит, поскольку  это не решающее показания к интер-феронотерапии.В будущем количественное определение ВГС-РНК сможет играть роль, если на смену противовирусной монотерапии придет комбинированное лечение, включающее специфическое действие на репликацию вируса. В настоящее время известно (рис. 39), что больные с незначительной виремией (менее 1 млн эквивалентов генома/мл сыворотки) лучше отвечают на монотерапию ИФН, чем пациенты с большим содержанием вируса. Однако превышение указанного количественного порога содержания вируса не может на практике рассматриваться как отсутствие показаний к интерферонотерапии. Важно также указать на то, что эффективность терапии контролируется по активности ГПТ и (в тех случаях, когда это необходимо) качественному определению ВГС-РНК с помощью ПЦР. Генотипы ВГС Семейство ВГС является гетерогенным. В Германии у более 80% больных хроническим гепатитом С выявляется генотип вируса lb. На рис. 40 показано, что у нелеченых больных с течением времени увеличивается частота генотипа lb (раньше обозначавшегося как генотип 2). Генотип 2а встречается у 3% больных, генотип 2Ь — также у 3%. Примерно у 11% всех больных, инфицированных ВГС, обнаруживается генотип За. Менее чем у 1% пациентов выявляется генотип За. Генотип 4 встречается в Германии исключительно редко. Однако в некоторых регионах земного шара он наиболее распространен (см. рис. 20). В опубликованных работах отмечаются различия в течении хронического гепатита С, связанные с определенным генотитом ВГС. Вместе с тем во множестве публикаций отвергается существование такой связи. Известны также рекомендации по лечению больных хроническим гепатитом С, основанные на выявлении того или иного генотипа. В частности, при обнаружении «неблагоприятного» генотипа (обычно типа lb) предлагается применение более высоких доз ИФН, чем при инфекции, вызванной  другими генотипами ВГС. Однако эти рекомендации в настоящее время существенного значения не имеют, поскольку прогрессирование заболевания у каждого больного может зависеть от многочисленных факторов, связанных особенностями как вируса, так и пациента. Кроме того, установление определенного генотипа (в Германии это, как правило, генотип lb) вызывает у недостаточно информированных лиц безосновательные страхи и опасения по поводу «малых шансов успешного лечения из-за плохого генотипа». В настоящее время при обследовании больных с хроническим гепатитом С мы не рекомендуем проводить количественное определение ВГС-РНК или генотипирование вне связи с контролируемой оценкой клинических данных. В табл. 55 приводится принятая сейчас в клинической практике наиболее целесообразная последовательность этапов диагностического поиска. 12.4.3.2. ГИСТОЛОГИЧЕСКАЯ КАРТИНА Для простой констатации хронической инфекции ВГС биопсия печени не нужна. Это не относится к тем случаям, когда больному с хронической инфекцией ВГС планируется противовирусное лечение. Цель такой терапии заключается в первую очередь в предотвращении формирования цирроза печени. Вопрос о том, существует ли цирроз печени к моменту планируемого лечения, можно решить только с помощью гистологического исследования. Как следует изданных, представленных в табл. 56, очевидно преимущество лапароскопической биопсии печени перед биопсией печени под контролем УЗИ при решении указанного вопроса. Табл. 57 показывает, на сколько мало надежно УЗИ в диагностике хронического гепатита или цирроза печени. При этом нужно отметить достаточно высокую частоту ложноположительных результатов, достигающую, например, при хроническом гепатите 28% (табл. 58). Таблица 55 Ступенчатая последовательность диагностических этапов при подозрении на хронический гепатит  Таблица 56 Чувствительность лапароскопии, прямой пункционной биопсии печени (ППБП) и лапароскопии в сочетании с биопсией при исключении диагноза цирроза печени (по R.Orlando et al. — J.Clin.Gastroenterol. — 1990) Диагноз, основанный на данных 4 увствител ьность ППБП (п = 324) Лапароскопии (п = 322) Лапароскопии в сочетании с биопсией Совпадение результатов лапароскопии и биопсии 79% 78% 98% 57% С недавнего времени мы стали проводить лапароскопическое исследование в форме «мини-лапароскопии». Сильная оптика (1,9 мм) вводится через тот же троакар, через который прежде вводилась игла Вереса (Veres) для инсуффляции закиси азота. В немецком исследовании по применению этого чрезвычайно щадящего метода у 200 пациентов диагноз цирроза печени макроскопически был установлен у 74 из них. Однако при гистологическом исследовании, которое проводилось морфологом без знания данных лапароскопии, точный диагноз был подтвержден только у 35 из 74 больных. Возможный (но не окончательный) диагноз цирроза печени был заподозрен у 20 из 74 пациентов. У 12 из 74 больных гистологические признаки цирроза печени отсутствовали. Противоречивые результаты отмечались в первую очередь у   больных макронодулярным циррозом, который, как известно (при так называемых диспластических узлах), считается предраковым заболеванием. Гистологическое подтверждение макроскопической картины крупноуэло-вого цирроза оказалось возможным лишь в 14% случаев. Таким образом, данные, полученные с помощью «мини-лапароскопии», свидетельствуют о высокой чувствительности метода в диагностике цирроза печени. Лапароскопия, несомненно, достигшая пика возможностей в форме «мини-лапароскопии», превосходит метод чрескожной биопсии печени, особенно при неопределенной трактовке характера диспластических узлов в рамках мак-ронодулярного цирроза. |> Старое правило, согласно которому патоморфолог должен быть макси-% мально полно информирован об имеющихся у больного исходно измене-,, ниях печени, действует и в случаях хронической инфекции ВГС (табл. 59)^ Хронический гепатит или уже развился цирроз печени? Таким образом, как и прежде, гистологическое исследование печени* является «золотым стандартом» в оценке тяжести заболевания печени и служит единственной возможностью точного подтверждения хотя и ком-^ пенсированного, но уже сформировавшегося цирроза печени. С помощью* 7—9437 Таблица 59 Ложноотрицательные результаты прямой пункционной биопсии печени и лапароскопии. Повышение точности оценки при знании патоморфологом клинической картины и макроскопических (лапароскопических) данных (по R.Orlando et al. — J. Clin. Gastroenterol. — 1990) Метод Ложноотрицательные результаты Только биопсия 21,6% 7-51% 21,2% 4-18%  биопсии печени можно не только оценить активность воспаления, но и определить выраженность фиброза. Известно, что гистологические степени активности воспаления и стадии фиброза хорошо коррелируют с риском прогрессирования цирроза печени. Кроме того, установлено, что стадия фиброзирования или уже сформировавшийся цирроз печени представляет собой один из наиболее значимых независимых факторов, способных предсказать ответ на терапию ИФН. Вместе с тем существует очень слабая корреляция между активностью ГПТ и гистологическим индексом активности. Это еще раз подтверждает значение гистологической верификации диагноза. В практическом плане мы поступаем следующим образом. При диагностике хронической инфекции ВГС применяем «мини-лапароскопию», которая необременительна для пациента и позволяет провести хороший осмотр брюшной полости, сделать биопсию ткани под контролем зрения и при необходимости определить присутствие тяжелых металлов во втором биопате. Какие гистологические признаки необходимо учитывать при определении степени хронического гепатита? Какие параметры следует принимать во внимание при гистологической характеристике стадий? В первом случае нужно оценивать активность портального, перипор-тального и интраацинарного воспаления, а также различные формы повреждения печеночных клеток и наличие некроза. Во втором случае необходимо учитывать степень фиброза, выраженность нарушений архитектоники печеночной дольки, а также наличие или отсутствие полного или неполного цирроза печени. Таким образом, выделяют 4 степени активности воспаления: минимальную, незначительную, умеренную и выраженную. Аналогично (минимальная, незначительная, умеренная и выраженная) обозначаются стадии фиброза. Стадия выраженного фиброза соответствует картине цирроза печени. 13,8 21,2 При гистологической оценке течения заболевания важно указать на морфологические признаки его прогрессирования. Японские авторы показали, что лобулярные воспалительно-некротические изменения (интрало-булярный групповой некроз, мостовидные некрозы, активные септы) должны рассматриваться в первую очередь, как признаки быстрого перехода в цирроз печени. У всех больных, у которых на начальном этапе были обнаружены упомянутые гистологические изменения, в дальнейшем в течение 10лет сформировалась картина полного цирроза печени ! Читателя, для которого эти данные представляют интерес, мы отсылаем к важной обобщающей публикации группы экспертов (Ishak К. et al., Histological grading and staging of chronic hepatitis. — J.Hepatol. — 1995.—Vol. 22.—P. 696—699). Действовавшая с 1968 г. гистологическая классификация, предполагавшая выделение хронического персистирующего, хронического активного, а также хронического лобулярного гепатита, была заменена оценкой стадии и степени аналогично оценке, применяемой при классификации злокачественных заболеваний. Гистологическая картина при сочетании хронического гепатита С и алкогольного гепатита Частота злоупотребления алкоголем в странах Центральной Европы нередкое сочетание обоих заболеваний (токсического и вирусного гепатита) у одного и того же больного. При дифференциальной диагностике токсического алкогольного поражения паренхимы печени и хронического гепатита С значительные трудности могут возникнуть даже у опытного морфолога, поскольку оба заболевания могут сопровождаться явлениями выраженной жировой дистрофии. Однако при алкогольном гепатите жировая дистрофия всегда сопровождается воспалительной гранулоцитарной инфильтрацией, склерозированием центральной вены и перицеллюлярным фиброзом. Кроме того, в ткани печени выявляется алкогольный гиалин. При хроническом гепатите С образование коллагена происходит главным образом в портальных полях и септах. Гигантские митохондрии и алкогольный гиалин отсутствуют, а воспалительный инфильтрат состоит почти исключительно из лимфоцитов. Гистологическая картина при аутоиммунном гепатите и хроническом гепатите С Как уже отмечалось, дифференциальная диагностикиа хронического гепатита С и аутоиммунного гепатита имеет большое значение, что не в последнюю очередь связано с принципиальными различиями в тактике лечения. Патоморфолог может выявить важные отличительные признаки. Выраженные молевидные некрозы, яркая картина интралобулярного (преимущественно литического) некроза и перипортальный коллапс паренхимы относятся к числу гистологических признаков аутоиммунного гепатита. Напротив, при хроническом гепатите С обнаруживаются преимущественно жировая дистрофия, портальные лимфоидные фолликулы и фокальные интралобулярные некрозы. ПАЛ. ЕСТЕСТВЕННОЕ ТЕЧЕНИЕ - ОСЛОЖНЕНИЯ - ВНЕПЕЧЕНОЧНЫЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЯ 12 44 I ЕСТЕСТВЕННОЕ ТЕЧЕНИЕ Естественное течение хронического гепатита С у отдельных больных может быть различным. Возможность самопроизвольной элиминации ВГС при естественном течении заболевания остается спорной. По данным японских авторов, частота спонтанной элиминации ВГС составляет только 0,4% в год. В настоящее время можно считать установленным, что хронический гепатит С способен проходить все гистологические стадии с исходом в ГЦК. При выраженном колебании уровня трансамина с длительными (на протяжении месяцев) периодами их нормальной активности естественное течение заболевания до сих пор не получило полной оценки. Если в одних ретроспективных наблюдениях не выявлено повышенной смертности больных посттрансфузионным гепатитом С на протяжении 18 лет с момента начала заболевания по сравнению с контрольной группой людей, не страдавших гепатитом, то другие работы показали, что более чем через 10 лет с момента начала заболевания хронический гепатит С принимает клинически манифестное течение, способное привести к циррозу печени и в конечном итоге к ГЦК. Правда, подобные исходы наблюдаются у небольшого числа больных (10—20% всех пациентов) и после длительного латентного периода (20—30 лет). До сих пор неясно, какая группа пациентов в конце концов оказывается в этой опасной ситуации. Таким образом, перед врачом встает трудная задача оценки прогностических факторов, которые могли бы помочь ему своевременно распознать тяжелое течение и быстро назначить соответствующее лечение. Однако многие больные неопасным, субъективно не ощущаемым «трансаминитом» нуждаются лишь в динамическом наблюдении. Получены данные, согласно которым в указанных случаях следует принимать во внимание путь инфицирования, возраст больных к моменту инфицирования (см. табл. 26), длительность заболевания, возможно, степень виремии и, по крайней мере по результатам отдельных исследований, генотип вируса (табл. 60). Кроме того, необходимо учитывать такие кофакторы, как, например, алкоголь, никотин и дополнительные вирусные инфекции (табл. 61). Касаясь сочетанных вирусных инфекций, следует прежде всего указать на то, что одновременная инфекция ВГВ способна ухудшить гистологическую картину печени (рис. 41), тогда как вирус гепатита G (ВГС) (если он вообще играет какую-то роль как «вирус гепатита») не влияет на гистологическую картину и течение вирусного гепатита С (табл. 62). Как уже говорилось выше, выявленные при первоначальном исследовании гистологические изменения имеют большое значение при оценке дальнейшего течения заболевания. Это подтверждается данными, представленными на рис. 42—44. У больных хроническим гепатитом С, имеющих гистологически незначительную активность заболевания (раньше обозначавшуюся как хронический персистирующий гепатит), гистологическая картина на протяжении последующих 11 ± 9 лет остается неизменной в 50% случаев (см рис. 42). У 44% пациентов с умеренно активным хроническим гепатитом при первой  |