МОНОГРАФИЯ Гепатит и последствия гепатита. Майер К.-П (в word). Гепатит и последствия гепатита Практич рук. Пер с нем. Под ред. А. А. Шепулина. М. Гэотар медицина, 1999. 432 с
 Скачать 6.25 Mb.
|
|
Парацетамол. Ацетаминофен (парацетамол), применяющийся в качестве болеутоляющего и жаропонижающего средства, начиная с определенной дозы, оказывает непосредственное гепатотоксическое действие. Токсический эффект можно наблюдать через 24—48 час после приема препарата (часто с суицидальными целями). При приеме 10 г препарата и больше можно с достаточной уверенностью прогнозировать (особенно у больных хроническим алкоголизмом и лиц с недостаточным питанием) развитие некроза печеночных клеток, причем нередко с летальным исходом. Парацетамол обычно сульфатируется и глюкуронируется в печени. Нетоксичные продукты конъюгации выделяются с мочой. Лишь небольшая часть препарата метаболизируется ферментной системой цитохром Р-450. Возникающие при этом токсичные продукты промежуточного обмена быстро конъюгируют с глютатионом и также инактивируются. Если человек принимает критическую дозу парацетамола (10—15 г), то после насыщения путей сульфатирования и глюкуронирования начинает все больше использоваться микросомальный путь метаболизма. После того как перестает хватать глютатиона, токсичные продукты промежуточного обмена начинают ковалентно реагировать с составными частями клетки, что ведет к цитолизу гепатоцитов. Таким образом возникает острый некроз печеночных клеток. Средством выбора для быстрого восполнения запасов глютатиона служит N-ацетилцистеин, который при применении в первые 10 ч дает терапевтический эффект почти у всех больных. В противном случае повреждение клеток печени приводит к смерти (более подробно см. в главе 7.1.2). В заключение еще раз отметим, что повреждение печени на фоне лекарственной терапии может возникать как неожиданная реакция идиосинкразии на прием препарата в терапевтической дозе или же быть следствием приема слишком большого количества лекарств. В принципе все варианты «повреждения паренхимы печени», связанные с медикаментозной терапией, могут вызывать как острые, так и хронические поражения печени. Иногда печень становится единственным органом-мишенью. Однако в равной мере возможны и содружественные поражения других органов или проявления системной реакции. Продолжительность приема лекарственных препаратов до развития токсических реакций колеблется в широких пределах. При реакциях повышенной чувствительности она составляет от 1 до 5 нед, при идиосинкразии, обусловленной нарушениями метаболизма, — от нескольких недель до нескольких месяцев. Лекарственных препаратов, обладающих гепатотоксичностью, очень много. Заинтересованный читатель может обратиться к работе M.Biour и соавт., имеющейся в библиографическом указателе к данной главе (Gastroenterol. Clin. Biol., 1992; 16: 64-88). В работе обобщены и представлены в виде обзора наиболее актуальные публикации мировой литературы о важнейших гепатотоксических эффектах при применении лекарственных препаратов. 6-2437 11.8 ПРАКТИЧЕСКИЕ ВЫВОДЫ Какие выводы должен сделать практический врач из того факта, что многочисленные экзогенные агенты бактериальной и медикаментозной природы, а также заболевания обмена веществ могут имитировать картину гепатита. Во-первых, следует тщательно обследовать больного, чтобы исключить экзогенно-бактериальную этиологию болезни, особенно сепсис или (при соответствующем анамнезе) малярию. Во-вторых, необходим тщательный сбор анамнеза с установлением времени, когда впервые была выявлена гипербилирубинемия, выяснением наследственности, а также возможной связи усиления желтухи с повышенной нагрузкой. Наконец, следует обязательно собрать точные данные о лекарственных препаратах, принимаемых не только ежедневно, но и в особых ситуациях. Например, перед новой операцией целесообразно еще раз рассмотреть течение предыдущего послеоперационного периода в аспекте возможного медикаментозного поражения печени (галотановый гепатит). Нельзя оставлять без внимания изменения крови (эозинофилия) и лихорадочные состояния, причина которых осталась невыясненной, или которые неправильно трактовались как «резорбционная лихорадка». Одним словом, в эпоху широкого применения медикаментозных средств при анализе причин поражения печени нельзя упускать из виду возможную неблагоприятную роль лекарственных препаратов. В случаях «поражения паренхимы печени неясной этиологии» необходимо оценить все принимаемые больным лекарственные препараты с позиций их возможной ге п атото кс и ч ности. II Хронические гепатиты 12. ХРОНИЧЕСКИЙ ГЕПАТИТ 12.1. ОПРЕДЕЛЕНИЕ О хроническом гепатите принято говорить тогда, когда у пациента по меньшей мере в течение 6 мес сохраняется картина воспалительного процесса в печени без признаков улучшения. Хронический гепатит — не единая нозологическая форма, а синдром. Клинически у больных могут как отсутствовать какие-либо симптомы, так и определяться признаки тяжелого заболевания печени. При биохимическом исследовании может обнаруживаться широкий спектр изменений: повышение активности трансаминаз и, как правило, увеличение содержания гамма-глобулинов (от умеренного до выраженного), а также повышение концентрации билирубина в сыворотке (от незначительного до отчетливого). При гистологическом исследовании выявляются признаки хронического гепатита с различной активностью тканевого воспаления. Независимо от этиологического фактора в биоптатах печени всегда отмечается сходная гистологическая картина. Раньше при оценке прогноза ориентировались в первую очередь на различные гистологические критерии изменений печеночной ткани. Однако в настоящее время показано, что гистологическая картина изменений печени сама по себе не может служить надежным критерием отдаленного прогноза: показатели выживаемости больных с первичным гистологическим диагнозом «доброкачественный (хронический персистирующий) гепатит (ХПГ)» и с диагнозом «потенциально прогрессирующий (хронический активный или агрессивный) гепатит» (ХАГ) через 54 мес оказались идентичными. Для практической гепатологии это означает, что по-прежнему важные данные гистологического исследования должны дополняться другими характеристиками синдрома хронического гепатита (прежде всего результатами специальных иммунологических и вирусологических исследований). 12.2. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ Эпидемиологическая ситуация по хроническим гепатитам изменилась с начала 80-х годов. Эти изменения были связаны в первую очередь с ВГВ, роль которого прежде была ведущей. В настоящее время наибольшее значение (по крайней мере, в Соединенных Штатах Америки) имеют алкоголь и ВГС, за которыми следует значительное число криптогенных хронических гепатитов (табл. 46). На рис. 32 представлено распределение хронических гепатитов в зависимости от их этиологии. Таблица 46 Этиология хронического гепатита (по M.J. Alter, StraBburg, 1991, abstr.) Алкоголь 35% ВГС 34% Криптогенный 17% ВГВ 9% Другие причины например, метаболический 4% 12.3. ХРОНИЧЕСКИЙ ВИРУСНЫЙ ГЕПАТИТ В 12.3.1. ЧАСТОТА И ЭПИДЕМИОЛОГИЯ Частота хронического гепатита В среди всего населения земного шара составляет 5%. Таким образом, это заболевание является основной причиной цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы. В общем ряду причин смерти хронический гепатит В занимает 9-е место, следуя непосредственно за хроническими заболеваниями легких и заметно опережая СПИД. В связи с этим хронический вирусный гепатит В должен рассматриваться как важнейшая хроническая вирусная инфекция человека. Хронический гепатит развивается приблизительно у 3% больных с желтушной формой острого гепатита В. Правда, у многих больных с хроническим HBsAg-положительным гепатитом в анамнезе нет указаний на клинические проявления гепатита В. Частота хронического гепатита, обусловленного ВГВ, различается в зависимости от географического положения. В Тайване, например, более 90% больных ХАГ являются HBsAg-положительными. В Соединенных Штатах Америки HBsAg-положительными оказываются 10—20% больных ХАГ. В  аутоиммунный 1% Европе этот показатель колеблется в пределах от 20 до 40%. Следует отметить низкую (3%) частоту HBsAg-положительных больных ХАГ в Австралии. Описаны семейные случаи ХАГ, вызванного ВГВ. Давно известна более высокая частота хронизации гепатита В у мужчин по сравнению с женщинами, хотя этот факт до сих пор не нашел объяснения. Во всем мире насчитывается 300 млн лиц, хронически инфицированных ВГВ. Из них примерно у 1% ежегодно этот вирус исчезает. Таким образом, в большинстве случаев заболевание длится всю жизнь. В зависимости от характера репликации вируса в сыворотке выделяют 3 категории хронического гепатита В:
Показатели активности репликации вируса у больных HBsAg-положи-тельным гепатитом В, вполне достаточные для последующей клинической оценки, можно исследовать либо с помощью определения HBeAg, либо информативностью с помощью определения ВГВ-ДНК (методом точечной блот-гибридизации). Единственным исключением из правила, согласно которому HBeAg-положительные больные всегда являются также ВГВ-ДНеположительными, следует считать тех лиц, которые инфицированы мутантом вируса, не способным синтезировать HBeAg (эти пациенты часто проживают в эндемичных областях, например, в средиземноморских странах). В типичных случаях такие больные оказываются анти-НВе-положительными и ВГВ-ДНК-положительными. 12.3.2. КЛИНИКА Высокий уровень репликации вируса отмечается примерно у 20-30% всех пациентов с хроническим гепатитом В. У таких больных выраженная активность заболевания подтверждается соответствующими клиническими симптомами и показателями трансаминаз. Пациенты с низким уровнем репликации вируса составляют приблизительно треть всех больных хроническим гепатитом В. Повышенная активность трансаминаз у таких больных чередуется с нормальными показателями. Может обнаруживаться ВГВ-ДНК в низкой концентрации. Во многих случаях результаты исследования колеблются от выявления ВГВ-ДНК до констатации их отсутствия! Примерно в 40% таких случаев хронического гепатита репликация вируса обычными методами не обнаруживается. Это означает, что данные пациенты являются ВГВ-ДНК-отрицатель-ными. Часто у этих больных предположительно уже произошла интеграция ВГВ-ДНК в геном хозяина. Далее мы остановимся в первую очередь на тех пациентах, у которых диагностируется хронический гепатит В с репликацией вируса («классический» гепатит В). Эта форма хронического гепатита В примерно в трети случаев начинается как острый вирусный гепатит, т.е. с желудочно-кишечных симптомов, артралгий, редко с лихорадки, а иногда и с желтухи. Клиника ХАГ в каждом случае может быть различной, и ее нельзя предсказать заранее. Течение заболевания остается клинически выраженным до тех пор, пока не нормализуется уровень трансаминаз. В этот период (самое позднее) удается гистологически верифицировать диагноз заболевания. Однако приблизительно в 2/3 случаев заболевание начинается незаметно и проявляется многообразной симптоматикой: утомляемостью (67% больных), неопределенными болями в верхней половине живота (65% пациентов), «ревматическими» жалобами и т.д., которые заставляют больных обратиться к врачу. В табл. 47 систематизированы важнейшие клинические данные. Следует особенно подчеркнуть, что более чем у 2/3 всех больных хроническим гепатитом В при первом установлении диагноза не обнаруживается явных физикальных данных хронического заболевания печени! О хроническом агрессивном заболевании печени в активной фазе можно сделать вывод гишь на основании лабораторных исследований. 12.3.3. ЛАБОРАТОРНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Простые лабораторные исследования могут оказать существенную помощь в диагностике при подозрении на хронический вирусный гепатит В. Повышенный уровень ГПТ наблюдается у всех больных, размах колебаний показателей в отдельных случаях бывает весьма значительным. Напротив, повышение (умеренное) уровня билирубина при первом установлении диагноза хронического вирусного гепатита В встречается лишь у 7% пациентов (табл. 48). На рис. 33 представлен случай типичного течения острого гепатита В, который перешел в хроническую форму. При персистировании HBsAg активность репликации с годами снижается, причем обострение заболевания с повторным подъемом ГПТ свидетельствует о незначительной активности репликации или даже вообще о ее отсутствии. Таблица 47 Данные физикального обследования при хроническом гепатите В (по J.H. Hoofnagle и соавт., 1984) Гепатомегалия (Г) Спленомегалия (С) Г + С Асцит Отсутствие изменений 8% 13% 7% 1% 71% Таблица 48 Хронический гепатит В—данные лабораторных исследований при первом установлении диагноза (по J.H. Hoofnagle и соавт. 1984) Повышение уровня ГПТ в 100% случаев Повышение уровня ГОТ в 98% случаев Повышение уровня билирубина в 7% случаи» 253 (47-126 (21-0,8 (0,21370) Е/л 1050) Е/л 3,9) мг/дл  Месяцы Годы Время с момента инфицирования Показательные результаты дает электрофорез белков сыворотки крови. При его исследовании могут выявляться гипоальбуминемия и гипергам-маглобулинемия. Антитела к гладкой мускулатуре (АГМ) обнаруживаются у значительной части больных (до 30%), правда, в низких титрах. В сыворотке крови определяются HBsAg, а в части случаев и HBeAg. Первые работы указывают на то, что при одновременном персистировании HBsAg и HBeAg можно говорить о высокоактивном воспалительном процессе, который способен быстро привести к развитию цирроза печени. Анти-НВе определяются в сыворотке как у здоровых носителей ВГВ, так и у больных хроническим гепатитом. Больные, инфицированные мутантом ВГВ, также, как правило, оказываются анти-НВе-положительными. В табл. 49 приведены сравнительные результаты лабораторных исследований, данные гистологического изучения биоптатов, а также определения ВГВ-ДНК в сыворотке и HBeAg в печени у больных хроническим гепатитом В, распределенных на 2 группы (больные, инфицированные мутантом ВГВ, и пациенты, инфицированные мутантом и «диким» типом вируса). При обследовании больных, относящихся к группе риска (наркоманы, гомосексуалисты, лица, которым многократно проводились гемотрансфу-зии, больные гемофилией и др.), целесообразно убедиться в отсутствии суперинфекции. В таких случаях мы проводим дополнительное исследование на ВИЧ и определяем анти-ВГО-IgM в сыворотке. 12.3.4. ДИАГНОСТИКА И ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА Диагноз, предположительно поставленный на основании клинических и лабораторных биохимических данных, подтверждается результатами  гистологического исследования биоптатов печени. При первой биопсии выявляется спектр гистологических изменений, (табл. 50). У большинства больных уже при первой биопсии обнаруживаются признаки ХАГ, причем у каждого 5-го пациента он переходит в цирроз печени. Если при гистологическом исследовании биоптата печени у HBsAg-no-ложительного больного выявляются признаки хронического гепатита, то следует провести дифференциальную диагностику. Важно определить, идет ли в данном случае речь о HBsAg-положительном носителе, у которого действуют дополнительные повреждающие факторы (алкоголь, лекарственные препараты), или тяжесть обнаруженного заболевания печени всецело объясняется инфекцией ВГВ и активностью репликации вируса. 12.3.5. ЛЕЧЕНИЕ И ТЕЧЕНИЕ После подтверждения диагноза определяют тактику лечения. Обычно у таких больных ограничивают физическую нагрузку. Однако выяснилось, что постельный режим или другие меры, направленные на уменьшение двигательной активности, не оказывают никакого влияния на течение заболевания. То же можно сказать и о диетических рекомендациях, которые при отсутствии энцефалопатии и асцита оказываются бесполезными. Напротив, больной должен есть и пить то, что ему нравится. Дополнительно назначаемые витамины не изменяют активности заболевания. Следует исключить употребление алкоголя. Таблица 50 Данные первой биопсин при хроническом гепатите В (по J.H.Hoofnagle н соавт., 1984) ХПГ 26% ' ХАГ 39% ХАГ с переходом в цирроз 20% Другие изменения 15% В последние годы в лечении больных хроническим гепатитом В стали применять многочисленные противовирусные препараты и иммуномоду-ляторы. Однако только ИФН-а зарекомендовал себя, по данным многочисленных исследований, как действительно эффективный препарат. а) Иммуиомодуляторы *. Попытки применения таких модуляторов, как трансфер-фактор, ин-терлейкин-2 (ИЛ-2) и левамизол, оказались безуспешными. Комбинация левамизола и ИФН-а также не ведет к улучшению результатов лечения по сравнению с использованием ИФН-а в виде монотерапии. В лечении хронического гепатита В стали применять иммуиомодуляторы другого класса, в частности, тимозин. Это препарат с гормоноподобны-ми свойствами, который синтезируется клетками тимуса и способен улучшать функцию Т-клеток. Его применение в лечении хронического гепатита В может рассматриваться как альтернатива использованию ИФН. Результаты пилотного исследования, проведенного у 7 больных, получавших либо фракцию 5 тимозина, либо альфа-тимозин, свидетельствовали о достоверном улучшении биохимических показателей через 1 год. У 86% больных, получавших тимозин, и у 20% пациентов, получавших плацебо, отмечалась элиминация ВГВ-ДНК из сыворотки. После окончания лечения реплика-тивные формы ВГВ обнаруживались в биоптатах печени у 4 из 5 пациентов, получавших плацебо, и лишь у 1 из 7 больных, леченных тимозином. Существенных побочных эффектов терапии не отмечено. Клиническое улучшение, а также улучшение биохимических и серологических показателей у больных, у которых лечение тимозином было эффективным, сохранялось до 26 мес после окончания терапии. Таким образом, результаты первого пилотного исследования дают основание предположить, что применение тимозина в лечении больных хроническим гепатитом В может быть эффективным. Правда, очень небольшое число наблюдений не позволяет сделать окончательные выводы. б) Противовирусные препараты Ацикловир представляет собой аналог гуанозина, активный в первую очередь в отношении вирусов герпеса. Действие этого препарата зависит от его активации, осуществляемой тимидинкиназой вируса. ВГВ не содержит этого фермента. Однако было показано, что внутривенное применение ацикловира ведет к умеренному уменьшению активности репликации ВГВ, хотя этот эффект при использовании препарата в виде монотерапии сохраняется недолго. Недавно было проведено рандомизированное многоцентровое исследование с применением комбинированной схемы лечения. Больных разделили на 2 группы. Пациенты основной группы (49 человек) получали 5 млн ЕД ИФН-а ежедневно в течение 16 нед и ацикловир (2 г внутривенно ежедневно в течение 1—2-й и 9—10-й недели). Другую контрольную групп> составили 48 больных, не получавших лечения. Через 1 год частота сероконверсии HBeAg у больных основной группы составила 25%, у пациентов контрольной группы—14% (различия статистически недостоверны). В работе был сделан вывод, что комбинированное применение ацикло-вира и интерферона не имеет никаких преимуществ. Фоскарнет (foscarnet) Этот препарат подавляет вирус-специфичную ДНК-полимеразу (прежде всего вирусов герпеса и гепаднавирусов) и, кроме того, блокирует обратную транскриптазу. В настоящее время данное лекарственное средство используется в первую очередь для лечения цитомегаловирусного ретинита. Применение препарата в экспериментальных исследованиях на животных оказалось успешным. Однако первое пилотное исследование, проведенное у 8 больных HBeAg-положительным гепатитом В, не дало убедительных результатов. Другие противовирусные препараты Многие препараты проявляют противовирусную активность в отношении ВГВ in vitro и in vivo. |