|
|
МОНОГРАФИЯ Гепатит и последствия гепатита. Майер К.-П (в word). Гепатит и последствия гепатита Практич рук. Пер с нем. Под ред. А. А. Шепулина. М. Гэотар медицина, 1999. 432 с
7 15 ПРОГНОЗ
Прогноз фульминантного гепатита остается плохим. Считают, что только каждый 5-й пациент выживает. Однако, как уже говорилось, прогноз фульминантного гепатита существенно улучшается при успешной трансплантации печени. С учетом общего плохого прогноза можно было бы считать оправданной трансплантацию печени всем больным с фульминантной печеночной недостаточностью. Однако многие работы свидетельствуют о том, что обратимое течение заболевания возможно у 18—26% больных (а по результатам недавнего сообщения, даже у 45% пациентов) и без трансплантации печени.
Это обстоятельство предполагает самую тщательную оценку прогноза заболевания вплоть до того момента, пока не будет найден подходящий орган для трансплантации.
Какими критериями целесообразно руководствоваться при оценке прогноза?
КЛИНИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ
Более старший возраст коррелирует с более низкой выживаемостью. Прогноз заболевания плохой у больных старше 40 лет (как, впрочем, и у детей моложе 10 лет).
Существенную роль играет стадия печеночной комы. Это не удивительно, поскольку энцефалопатия отражает степень нарушений функции печени.
По данным одного из наиболее крупных исследований, посвященных оценке прогноза острой печеночной недостаточности, выживаемость больных с I стадией комы составляет 66%, а с III стадией — лишь 42%. У больных с IV стадией комы выживаемость падает до 18% и ниже (см. табл. 31).
Как уже говорилось, клинический диагноз коагулопатии, почечной недостаточности и желудочно-кишечных кровотечений ассоциируется с очень плохим прогнозом. Напротив, частая необходимость интубации с применением искусственной вентиляции легких не оказывает, по-видимому, отрицательного влияния на течение заболевания.
ЭТИОЛОГИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ
Французские авторы изучали корреляцию между выживаемостью и частотой тех или иных маркеров гепатита. Выживаемость составила: при гепатите А — 33
61%, при гепатите В — 12-36%, при гепатите D — 45% и при гепатите ни-А ни-В — 9—19%.
Сообщалось, что у больных с фульминантным течением гепатита D выживаемость составляет в случае коинфекции 50%, а в случаях суперинфекции — 78%.
При печеночной недостаточности, вызванной интоксикацией парацетамолом, выживает более половины больных. На рис. 28 показаны показатели выживаемости больных в различные периоды начиная с середины 70-х годов. Можно отметить общую тенденцию к улучшению прогноза. Это связано в первую очередь с ранним распознаванием осложнений печеночной недостаточности и их своевременным лечением с применением методов интенсивной терапии.
ФИЗИКАЛЬНЫЕ КРИТЕРИИ
Печеночный запах и ежедневно контролируемое быстрое уменьшение печени при печеночной энцефалопатии являются плохими прогностическими признаками.
ЛАБОРАТОРНЫЕ БИОХИМИЧЕСКИЕ ПОКАЗАТЕЛИ
Как уже говорилось выше, протромбиновое время служит хорошим индикатором степени нарушения функции печени. В качестве прогностического критерия давно используется уровень билирубина в сыворотке. Концентрация аммиака в сыворотке какого-либо значения для оценки прогноза не имеет.
Рис. 28. Показатели выживаемости при фульминантном гепатите в 1973- 1986 гг. Следует обратить внимание на то, что все больные имели печеночную энцефалопатию III-IV стадии (по R.Wtllianis, 1991)
<
...
В табл. 37 и 38 представлены некоторые критерии, имеющие важное практическое значение для оценки прогноза у больных с острой печеночной недостаточностью.
Если больной выживает при фульминантном гепатите без трансплантации печени, то отдаленный прогноз оказывается, как правило, хорошим. Последствий в плане развития хронического гепатита опасаться не стоит.
7.2. ОСТРЫЙ ГЕПАТИТ ЗАТЯНУВШЕГОСЯ ТЕЧЕНИЯ
Если острый гепатит не излечивается в течение 3 мес (т.е. не исчезают клинические признаки и не нормализуются лабораторные показатели), то его определяют как гепатит затянувшегося течения. Нередко в подобных случаях в сыворотке сохраняются HBsAg и/или HBeAg.
Персистирование HBsAg еще не означает, однако, неизбежного перехода острого гепатита в хронический персистирующий или хронический активный гепатит. На практике можно сначала занять выжидательную позицию с тщательным контролем лабораторных показателей.
Если через 6—12 мес после начала острого гепатита в сыворотке больного продолжают определяться HBsAg и/или HBeAg, то рекомендуется биопсия печени.
Специального лечения острого гепатита затянувшегося течения не существует. Однако первые результаты ранней терапии острого гепатита С указывают на то, что в скором времени будет возможно активное лечение (по крайней мере, этой формы гепатита), например, с использованием ИФН-а. Большое значение имеют тщательное наблюдение за больными и устранение различных интоксикаций (прежде всего полный отказ от употребления алкоголя).
Особенно часто встречается затянувшееся течение острого гепатита С. Для него типичны колебания уровня трансаминаз. Без результатов биопсии печени трудно провести дифференциальную диагностику острого гепатита С затянувшегося течения и хронического гепатита С.
Таблица 37
Острая печеночная недостаточность. Оценка прогноза (1)
Таблица 38
Острая печеночная недостаточность. Оценка прогноза (2)
Группа 1:
Группа 2:
например, гепатит А, интоксикация парацетамолом. Прогноз зависит от выраженности осложнений
например, гепатит С, не-А-не-B, интоксикация гало-таном, болезнь Вильсона. Прогноз плохой (летальность > 80%) независимо от осложнений (регенерация !)
Благоприятный прогноз (общий)
Возраст (старше 10 лет и моложе 40 лет)
Короткий интервал между желтухой и печеночной энцефалопатией (< 7 дней)
Уровень билирубина < 18 мг/дл
Проба Квика > 25% (фактор VII и фактор V)
рН > 7,3 (интоксикация парацетамолом)
Размеры печени в динамике не изменяются
Эти данные свидетельствуют о том, что при остром гепатите затянувшегося течения излечение подтверждают не результаты лабораторных анализов, а гистологическое исследование биоптатов печени (о гепатите А затянувшегося течения см. в главе 1).
7.3. ХОЛЕСТАТИЧЕСКИЙ ГЕПАТИТ
Холестатические формы гепатита известны сравнительно давно. Так, уже в 30-е годы Эппингер (Eppinger) описал «холангитическую» форму заболевания, основными клиническими проявлениями которой были лихорадка, зуд и желтуха. При лабораторных исследованиях отмечается значительное повышение уровня ферментов холестаза, тогда как активность трансаминаз оказывается повышенной лишь очень умеренно. В течение нескольких недель наблюдается концентрация билирубина в пределах 20 мг/дл. Желтуха сохраняется обычно в течение 8—29 нед. Затем по непонятным пока причинам ее выраженность начинает, как правило, быстро уменьшаться и больной полностью выздоравливает.
В последние 15 лет был достигнут значительный прогресс в диагностике вирусных гепатитов и показано, что холестатический вариант течения характерен только для вирусного гепатита А. Пока остается открытым вопрос о том, возможна ли подобная форма заболевания и при вирусном гепатите Е. Напротив, холестатический вариант течения вирусного гепатита В, С и D рассматривается как исключительная редкость. Если у больного выявляются указанные положительные вирусные маркеры, то диагноз острого вирусного гепатита должен вызывать большие сомнения. В таких случаях необходимо проводить активную дифференциальную диагностику и исключать другие заболевания с аналогичной картиной.
Совершенно очевидно, что подобное течение гепатита может создать серьезные диагностические и дифференциально-диагностические трудности. При дифференциальной диагностике необходимо в первую очередь исключить внепеченочную обтурацию, которую можно устранить хирургическим путем или с помощью оперативной эндоскопии. Ультразвуковое исследование в любом случае (в том числе и при высоком уровне билирубина) может дать ценную информацию о происхождении желтухи. Если эти методы не дают результата, показано эндоскопическое исследование с контрастированием желчных протоков.
При биопсии печени обнаруживаются явления холестаза, которые нередко «перекрывают» картину гепатита (обычно умеренно выраженного), также имеющуюся в биоптате.
Если названными методами удается исключить внепеченочное препятствие, то можно спокойно ожидать постепенного исчезновения желтухи. По показаниям для борьбы с зудом назначают холестирамин.
Следует, по возможности, избегать активных хирургических вмешательств, поскольку в литературе описаны случаи развития у больных в подобных ситуациях острой печеночной недостаточности.
Долговременный прогноз гепатита с холестатическим вариантом течения хороший.
5—2437 7.4. ВОЗВРАТНЫЙ ГЕПАТИТ
В связи с отсутствием перекрестного иммунитета возможны случаи многократного заболевания острым гепатитом, хотя и не очень частые. Эксперименты на животных показывают, что при вирусном гепатите С образования защитных антител не происходит, что обусловливает возможность многократной реинфекции (различными подтипами!). Известно, что люди, которые в детстве перенесли острый вирусный гепатит А, уже будучи взрослыми, могут заболеть вирусным гепатитом В и С.
Рецидивы гепатита (как повторные инфекции) наблюдались и после госпитализации. Рецидив гепатита в таких случаях следует рассматривать как следствие больничной инфекции.
С практической точки зрения рецидив может быть спровоцирован экзогенными факторами (алкоголь, слишком быстрый возврат к большой физической нагрузке и др.).
В общем, случаи возвратного гепатита все же сравнительно редки. Диагноз в таких ситуациях можно поставить только тогда, когда удается твердо исключить заболевания, способные имитировать картину острого гепатита (см. главу 1).
8 ВИРУСОНОСИТЕЛИ
8.1. НОСИТЕЛИ ВГВ 8.1.1. ОПРЕДЕЛЕНИЕ
Термин «носители ВГВ» используют для обозначения лиц, инфицированных ВГВ, которые серологически по меньшей мере в течение 6 мес являются HBsAg-положительными, но у которых отсутствуют клинические и лабораторно-биохимические признаки острой инфекции.
Поскольку большинство вирусоносителей выявляются, как правило, случайно, и у них в этот момент чрезвычайно редко отмечаются признаки заболевания печени (если они вообще обнаруживаются), их называют «бессимптомными носителями». Это отнюдь не исключает автоматически хронических заболеваний печени с гистологической характеристикой от нормальной архитектоники печени («здоровые носители») до картины явного цирроза печени («больные носители»).
Выделение «здоровых» и «больных» носителей может привести к серьезным недоразумениям.
Представляется целесообразным использовать термин «носитель» для обозначения бессимптомного хронического носителя ВГВ, у которого при гистологическом исследовании не выявляются изменения структуры печени или они минимальны.
8.1.2. СЫВОРОТОЧНЫЕ МАРКЕРЫ
Долго полагали, что по результатам определения сывороточных маркеров ВГВ можно определить больного хроническим гепатитом или здорового носителя ВГВ. Большое внимание уделялось обнаружению у HBsAg-поло-жительного больного HBeAg (ВГВ-ДНК) — маркера активной репликации вируса. В соответствии с этим дифференциальная диагностика хронического гепатита и неактивного носительства вируса проводилась на основании уровня трансаминаз, а также наличия или отсутствия репликации вируса.
Однако проспективные исследования показали, что эти две формы хронической инфекции ВГВ представляют собой, очевидно, лишь различные стадии инфекционного процесса. У большинства «здоровых» носителей ВГВ количество ДНК вируса в сыворотке настолько незначительно, что его не обнаруживают обычные методы. Если для обнаружения ВГВ-ДНК применяется существенно более чувствительная ПЦР, то ВГВ-ДНК может определяться в сыворотке и после элиминации HBeAg. Таким образом, здоровых носителей можно дифференцировать на основании степени репликации ВГВ.
Частота обнаружения ВГВ-ДНК с учетом временной зависимости представлена в табл. 39.
С течением времени репликационная активность заболевания снижается. Однако о полном излечении можно говорить только тогда, когда результаты исследования ВГВ-ДНК (по крайней мере, в сыворотке) с помощью ПЦР становятся отрицательными.
Осторожность в отношении предположения о «здоровым» носительстве рекомендуется соблюдать и у тех лиц, у которых произошла сероконверсия (HBeAg/анти-НВе и HBsAg/aHTO-HBs), но продолжает выявляться ВГВ-ДНК. В указанных случаях, несмотря на отрицательные результаты исследования HBsAg, ни в коей мере нельзя исключать хроническую гепатопа-тию (табл. 40).
В этом аспекте представляет интерес наблюдение (рис. 29), в котором у пациентки (без каких-либо клинических симптомов с самого начала), несмотря на обнаружение репликационной активности в сыворотке (положительный HBeAg), многие годы сохранялась полностью нормальная функция печени, в связи с чем ее по праву можно было отнести к «бессимптомным носителям».
Если обследовать таких бессимптомных носителей с использованием методов молекулярной биологии (в сравнении с больными хроническими заболеваниями печени), то в бессимптомной фазе не удается обнаружить мутаций ни в pre-ядерном, ни в ядерном регионе. Однако примерно через 2 года после первого повышения уровня трансаминаз можно наблюдать
мутацию в ядерном регионе (замещение изолейцина лейцином в кодоне 97). Примечательно оказалось накопление мутаций в узком сегменте гена: у 14 из 15 больных регион мутаций ограничивался областью из 11 аминокислот! Если принять во внимание, что эти мутации по времени совпадают с развитием некроза печеночных клеток после многолетнего бессимптомного носительства, то становится понятной гипотеза, согласно которой некроз печеночных клеток, обусловленный целенаправленной атакой новых структур, осуществляемой Т-лим-фоцитами, является следствием описанного накопления мутаций в определенном участке гена.
Мутация в pre-ядерном регионе (см. рис. 29) обнаруживалась лишь у тех пациентов, у которых уже выявлялись мутации в гипервариабельном регионе ядерного пептида или были предшествующие мутации в ядерном регионе.
Какие же клинические выводы можно сделать в отношении обнаруживаемых маркеров, с помощью которых мы осуществляем дифференциальную диагностику хронического гепатита и бессимптомного носительства?
Как уже говорилось, бессимптомное носительство с биохимически и гистологически мягким течением вирусного гепатита В могло коррелировать с отсутствием мутаций в определенном регионе гена. Обнаружение мутаций, которые, возможно, возникли в результате иммунной селекции, клинически коррелировало с прогредиентным течением гепатопатии (см. рис. 29).
Это означает, что обнаружение мутации в определенном регионе гена с помощью молекулярно-биологических методов может служить важным маркером потенциального риска прогрессирующего течения заболевания.
Какова взаимосвязь между выявлением мутаций и серологическим (HBeAg/антиНВе) статусом пациента?
У всех анти-НВе-положительных больных хроническим гепатитом и у 11 из 13 HBeAg-положительных пациентов с этим же заболеванием обнаруживались мутации в pre-ядерном регионе. Однако подобные мутации отмечаются и у анти-НВе-положительных бессимптомных носителей, так что связь между мутацией в pre-ядерном регионе и развитием некроза печеночных клеток нельзя считать абсолютной. Кроме того, можно было бы рассматривать эту мутацию в рамках компенсаторного механизма, который позволяет ВГВ уменьшить продукцию вирусных протеинов и тем самым избежать иммунного ответа хозяина.
Обобщая приведенные выше данные, можно заключить, что в раннюю фазу хронической инфекции ВГВ («дикий» тип) и хозяин в значительной мере иммунотолерантны. Если же, однако, возникают мутации в ядерном гене ВГС, то иммунотолерантность может нарушаться, инициируя с помощью цитотоксичных Т-лимфоцитов иммунный ответ. В рамках механизмов адаптации в результате возникают мутации в нескольких (правда, достаточно ограниченных) участках гена. В итоге появляются новые «целевые» структуры для действия цитотоксичных Т-лимфоцитов. Эти структуры существуют до тех пор, пока эпитоп полностью не элиминируется или не потеряет способность стимулировать реакции цитотоксичности.
Данные результаты показывают целесообразность применения современных методов генной технологии в клинической гепатологии. Эти методы позволяют решить клинически чрезвычайно важные дифференциально-диагностические вопросы на молекулярном уровне. Все это свидетельствует о значительном прогрессе, который в ближайшие годы найдет свое отражение в клинической практике.
8.1.3. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
Частота HBsAg-положительного носительства составляет в Германии примерно 0,3—0,5%. Если в Центральной Европе эта частота сравнительно низкая, то в некоторых областях земного шара, например на Дальнем Востоке и в Африке, она оказывается очень высокой (до 30%). Число носителей ВГВ во всем мире составляет в настоящее время ориентировочно 300 млн человек. Следует отметить значительные различия в частоте носительства, связанные с расовыми и этническими факторами. По-прежнему предполагается наследственная предрасположенность к хронической инфекции ВГВ. Однако исследования, проведенные у близнецов как с полным выздоровлением после вирусного гепатита В, так и с его хроническим течением, свидетельствуют против роли генетического контроля как первичного фактора. Имеющиеся в настоящее время данные об антигенах гистосовмести-мости и о частоте элиминации HBsAg после инфекции слишком противоречивы и не позволяют сделать какие-либо общие выводы.
|
|
|
Скачать 6.25 Mb.