МОНОГРАФИЯ Гепатит и последствия гепатита. Майер К.-П (в word). Гепатит и последствия гепатита Практич рук. Пер с нем. Под ред. А. А. Шепулина. М. Гэотар медицина, 1999. 432 с
 Скачать 6.25 Mb.
|
|
9.2. ВИРУСНЫЙ ГЕПАТИТ В У БОЛЬНЫХ ОТДЕЛЕНИЙ ГЕМОДИАЛИЗА У больных отделений гемодиализа гепатит В протекает иначе, чем у обслуживающего персонала. Возможно, это связано с тем, что у больных снижен иммунитет в результате основного заболевания. Классическое течение острого гепатита с желтухой, болями в конечностях, желудочно-кишечными расстройствами у таких больных бывает редко. При лабораторном биохимическом исследовании также обнаруживаются лишь умеренное повышение уровня трансаминаз и близкое к верхней границе нормы содержание билирубина. Неудивительно, что клинически острый гепатит у больных отделений гемодиализа часто не распознается. Многим больным отделений гемодиализа иммунный статус не позволяет элиминировать HBsAg и/или HBeAg из сыворотки. Проведенные ранее исследования показали: у HBsAg-положительных больных отделений гемодиализа прогноз после трансплантации почек хуже, чем у HBsAg-отрицательных пациентов. Более новые данные по 4-летней выживаемости HBsAg-положительных и HBsAg-отрицательных больных (соответственно 78 и 85%) не выявили между ними достоверных различий. Последние данные, полученные при наблюдении за 98 HBsAg-поло-жительными больными и 31 HBsAg-отринательным пациентом после трансплантации почек, свидетельствовали об идентичности показателей выживаемости. Частота реакций отторжения также оказалась приблизительно сходной (соответственно 64 и 71%). Последнее исследование, подтвердившее известные выводы, показало, что риск развития хронического гепатита после трансплантации почек у HBsAg-положительных пациентов существенно выше (88%), чем у больных, которые к моменту трансплантации почек оставались HBsAg-отрица-тельными (4%). Тем не менее, несмотря на значительный риск развития (или ухудшения течения) хронического гепатита В после трансплантации почек у HBsAg-положительных пациентов отделений гемодиализа, трансплантация у таких больных целесообразна, поскольку ожидаемая продолжительность жизни после операции не отличается от таковой у HBsAg-отрицательных пациентов. У больных острым гепатитом, развившимся после трансплантации, серьезные реакции отторжения встречаются крайне редко (если они вообще встречаются), так что показания к лечению азатиоприном у таких пациентов обычно отсутствуют. Сдержанный подход к назначению подобных препаратов определяется еще и высокой летальностью от суперинфекции у реципиентов вне зависимости оттого, являются ли они HBsAg-положительными или у них имеется гепатит другой этиологии. Некоторые нефрологи рекомендуют быть чрезвычайно осторожными при назначении иммуносупрессивных препаратов таким пациентам. HBsAg-положительные больные, которым предстоит трансплантация почек, должны быть максимально защищены не только от вирусного гепатита В и его последствий, но и от вирусного гепатита С. В любом случае переливаемая таким лицам кровь должна пройти тщательную проверку в отношении ВГС (в Федеративной Республике Германия такое тестирование является обязательным). Специального лечения гепатита у больных отделений гемодиализа не существует. В профилактике заболевания большое значение имеют оборудование мест для гемодиализа, а также раздельное лечение в центрах гемодиализа HBsAg-положительных и HBsAg-отрицательных больных. Несомненно, что своевременное проведение активной защитной вакцинации против гепатита играет важную роль в решении данной проблемы. 9.3. ВИРУСНЫЙ ГЕПАТИТ С У БОЛЬНЫХ ОТДЕЛЕНИЙ ГЕМОДИАЛИЗА Многочисленные работы подчеркивают значение гепатита ни-А ни-В (вирусный гепатит С) в отделениях гемодиализа. Частота выявления анти-ВГС у больных отделений гемодиализа различная. Не в последнюю очередь это связано с различием применяемых диагностических методов. Так, при использовании тестов 1-го поколения среди 149 больных отделений гемодиализа положительные результаты были получены в 13,4% случаев. Лишь у трети этих больных при ежемесячном контроле в течение 19 мес обнаруживался повышенный уровень трансаминаз. Сходные данные о частоте выявления ВГС получены в Японии: у больных отделений гемодиализа этот показатель составил 20,4%, у обслуживающего персонала — 0,7%. Существенно более высокий уровень инфицирования (45,5%) отмечен в Саудовской Аравии. Высокая частота выявления положительных анти-ВГС коррелировала с продолжительностью гемодиализа и количеством перелитой крови. По данным итальянских и французских авторов, частота обнаружения положительных анти-ВГС у больных отделений гемодиализа составляет приблизительно 25% . Частота инфекции ВГС в значительной мере зависит от вида гемодиализа. Так, у больных, которые лечатся в центре гемодиализа, частота вирусного гепатита С составляет 27%, у пациентов, которым гемодиализ проводится в домашних условиях, — 10%, у больных, получающих перитонеаль-ный диализ, — лишь 5%. Связь между частотой гемотрансфузий и развитием гепатита С у больных отделений гемодиализа считается вполне вероятной. Как протекает инфекция ВГС у больных, которым проводится гемодиализ? Данные по этой проблеме скудные. В исследовании французских авторов, проведенном у 27 анти-ВГС-положительных больных, перенесших трансплантацию почек, у трети пациентов анти-ВГС обнаруживались уже к моменту операции. У 40,8% больных инфицированность ВГС была выявлена в среднем через 95 мес после трансплантации почек. Из тех пациентов, которые к моменту трансплантации уже были анти-В ГС-положительными, 22% утратили антитела (в среднем через 112 мес). Независимо от гистологической картины печени, а также от наличия или отсутствия анти-ВГС показатели выживаемости больных или трансплантата существенно не различались, так что в данном случае можно говорить о ситуации, аналогичной таковой при инфекции ВГВ. Строгое соблюдение гигиенических мер, направленных на предупреждение инфекции ВГВ, а также защитная вакцинация и проверка всей консервированной крови на ВГВ привели к тому, что в отделениях гемодиализа большее значение приобрел вирусный гепатит С. Это побудило некоторых авторов рекомендовать при лечении больных отделений гемодиализа, инфицированных ВГС, в первую очередь тех, у кого одновременно выявляются положительные анти-ВГС и повышенный уровень трансаминаз (примерно треть всех анти-ВГС-положительных больных отделений гемодиализа), соблюдать те же меры предосторожности, что и при лечении пациентов с подтвержденной инфекцией ВГВ («желтые отделения»). Следует еще раз указать на то, что для подтверждения активной инфекции ВГС у больных отделений гемодиализа (с ослабленным иммунитетом) можно определять ВГС-РНК в сыворотке. Показано, что своевременное распознавание лиц, инфицированных ВГС, способно уменьшить распространение инфекции ВГС в отделениях гемодиализа. Представляется целесообразным сохранить специальные «желтые отделения» для инфицированных больных. Возможность передачи ВГС членам семьи ВГС-положительных больных, которым проводится гемодиализ, изучалась до сих пор на очень небольшом материале. Первые результаты свидетельствуют, что лишь 7% членов семьи ВГС-положительных больных, получающих гемодиализ (прежде всего супруги— половые партнеры), оказываются инфицированными ВГС. Эти цифры сопоставимы с показателями инфицированности членов семьи обычных людей с хронической инфекцией ВГС. Обобщая приведенные данные, можно заключить, что целесообразно обследовать всех больных, находящихся в отделениях гемодиализа, (предпочтительно методом ПЦР для выявления ВГС-РНК). В оценке клинической картины и уровня трансаминаз не следует полагаться на то, что признаком инфицированности больных с ослабленным иммунитетом будет повышение активности ферментов в сыворотке. Более чем у 70% анти-ВГС-положительных больных отделений гемодиализа уровень трансаминаз нормальный! 9.4. ОБЩИЕ МЕРЫ ПРОФИЛАКТИКИ Профилактические мероприятия имеют решающее значение для предупреждения распространения гепатита в отделении гемодиализа. Во-первых, это регулярное серологическое обследование больных и обслуживающего персонала на маркеры ВГВ и ВГС. В связи с этим интересно, что при соблюдении обычных гигиенических мер риск передачи ВГВ от инфицированных медсестер больным оказывается очень низким. Это правило сохраняется, по-видимому, и тогда, когда представитель обслуживающего персонала является HBsAg-положительным и HBeAg-no-ложительным. Во-вторых, предупреждение эндемий вирусного гепатита предполагает соблюдение следующих мер:
— регулярная разъяснительная работа с больными и персоналом в отношении риска возникновения вирусного гепатита и возможных путей передачи инфекции. Тщательно контролируемое исследование гепатита, проведенное в 5 центрах гемодиализа, показало, что только благодаря строгому соблюдению гигиенических мер и в первую очередь раздельному лечению HBsAg-положительных и HBsAg-отрицательных больных можно снизить число случаев гепатита почти на 2/3. Поскольку в отделениях гемодиализа гепатит В и гепатит С передаются идентичными путями, целесообразно рассматривать больных без маркеров ВГВ, но с повышенным уровнем трансаминаз как представляющих потенциальную опасность в плане передачи инфекции вирусного гепатита и проводить соответствующие профилактические мероприятия. В рамках указанного исследования также изучался вопрос, способно ли повторное использование диализных аппаратов повысить риск инфицирования вирусом гепатита больных и обслуживающего персонала. Эти опасения, к счастью, не подтвердились. 9.5. ИММУННАЯ ПРОФИЛАКТИКА После введения активной защитной вакцинации против вирусного гепатита В в отделениях гемодиализа были проведены многочисленные исследования. Уже в 1981 г. рандомизированное, плацебо контролируемое, двойное слепое исследование, проведенное во Франции, показало, что с помощью подобных мер можно существенно снизить заболеваемость вирусным гепатитом В. Если хороший ответ на вакцинацию отмечался в 60% бальных отделений гемодиализа, то среди здоровых лиц из числа обслуживающего персонала его частота достигала 94%. Двойное слепое, плацебо контролируемое исследование, проведенное у 865 представителей обслуживающего персонала 43 американских отделений гемодиализа, показало образование защитных антител в 92,6% случаев, а частота развития гепатита, составлявшая у невакцинированных 9,9%, снижалась до 2,2% . Если больным отделений гемодиализа вводить 2 (а еще лучше 3) дозы вакцины против вирусного гепатита, то можно надеяться на улучшение иммунного ответа. Так, после «усиливающей» инъекции через 6 мес титр анти-HBs определялся у 89% пациентов. В рандомизированном, двойном слепом, плацебо контролируемом исследовании у 1311 пациентов отделений гемодиализа, вакцинированных троекратно 40 мкг HBsAg, хороший ответ был отмечен лишь у половины больных при сравнении с группой, получавшей плацебо. Среди 88 больных отделений гемодиализа, которым вводили рекомби-нантную вакцину против гепатита В (дрожжевая вакцина) (исходно, через 1 мес и через 6 мес) в дозе 40 мкг HBsAg, концентрация анти-HBs выше 10 МЕ/л была отмечена лишь в 65% случаев. Можно сделать вывод, что успех вакцинации дрожжевой вакциной идентичен таковому при применении плазменной вакцины. Среди больных отделений гемодиализа иммунный ответ у женщин также оказался несколько выше, чем у мужчин, хотя статистическая достоверность при этом отсутствовала. Иммунный ответ также зависит от возраста пациентов отделений гемодиализа, что подтвердило недавно опубликованное исследование, проведенное в США в 22 центрах гемодиализа у 444 больных. После применения 3 доз вакцины против ВГВ иммунный ответ наблюдался у 47% пациентов. Однако у молодых больных (до 30 лет) протектив-ный титр анти-HBs выявлялся в 86% случаев, у пожилых пациентов (старше 70 лет) — лишь в 32% случаев. Есть ли возможность предсказать заранее, у каких больных отделений гемодиализа будет положительный ответ на вакцинацию? Сравнительно давно недостаточная эффективность вакцинации у больных отделений гемодиализа объясняется иммунными нарушениями, которые обнаруживаются уже при показателях креатинина выше 2 мг/дл, и возникновение которых можно предотвратить, по крайней мере in vitro, с помощью интерлейкина-2. Недавно было проведено исследование по оценке клеточного иммунитета с помощью динитрохлоробензенового (ДНХБ) кожного теста. Среди 40 больных отделений гемодиализа, трижды вакцинированных вакциной против гепатита В, сероконверсия отмечалась в 55% случаев. У тех больных, которые получили только 20 мкг вакцины, показатели сероконверсии составили 47 % , а у тех пациентов, у которых доза вакцины была вдвое выше (40 мкг HBsAg), эти показатели достигали 60%. Когда на основании результатов кожного теста с ДНХБ больных распределили на 2 группы (с сохраненным и ослабленным клеточным иммунитетом), то показатели сероконверсии у пациентов с сохраненным клеточным иммунитетом составили 93%, а у больных с ослабленной иммунной реактивностью — лишь 35%. У пациентов с сохраненной клеточной иммунной реактивностью частота сероконверсии была идентичной независимо от дозы вакцины (20 или 40 мкг). Напротив, у больных с ослабленным клеточным иммунитетом доза 20 мкг оказалась почти полностью неэффективной, а при применении вакцины в дозе 40 мкг частота сероконверсии составляла лишь 47%. Таким пациентам целесообразно дополнительно вводить 4-ю дозу вакцины, что повышает частоту сероконверсии (максимально до 75%). Последующая (5-я) доза уже существенно не улучшает результаты вакцинации. Приведенные данные не являются бесспорными. Некоторые авторы отмечают, что дополнительное применение 4-й дозы ведет лишь к очень незначительному повышению частоты сероконверсии (с 63 до 65%). Перенесение активной вакцинации на период до начала гемодиализа также совсем не обязательно улучшает иммунный ответ. Таким образом, у больных отделения гемодиализа с ослабленным клеточным иммунитетом сохраняется повышенный риск по хроническому вирусоносительству. Падение титра антител, а соответственно вопрос о необходимости поддерживающих вакцинаций до настоящего времени широко не исследовался. Мы рекомендуем осуществлять регулярный контроль титра анти-HBs и при снижении титра до минимального протективного уровня (10 МЕ/л) проводить повторную вакцинацию. Для предупреждения распространения ВГС в отделениях гемодиализа в настоящее время можно рекомендовать те же гигиенические мероприятия, которые проводятся для профилактики вирусного гепатита В. 9.6. ПРАКТИЧЕСКИЕ ВЫВОДЫ Инфекция ВГС имеет в настоящее время у больных отделений гемодиализа большее значение, чем инфекция ВГС. Очень важно своевременное выявление больных, инфицированных ВГС. Лучше всего это достигается при определении ВГС-РНК в сыворотке с помощью ПЦР. Необходимо помнить о том, что из-за ослабления иммунитета лишь около 15% всех пациентов отделений гемодиализа, инфицированных ВГС, способны отвечать повышением трансаминаз после инфицирования. Это делает очень трудным (если не сказать невозможным) выявление таких больных только с помощью определения уровня трансаминаз. Как и при хроническом вирусном гепатите В, отдаленный прогноз у анти-ВГС-положительных больных отделений гемодиализа достоверно не отличается от такового у анти-ВГС-отрицательных пациентов. Таким образом, эта инфекция, не влияющая ни на показатели выживаемости больных после трансплантации почек, ни на функцию трансплантата, не должна служить препятствием для пересадки почек. Возможность передачи ВГС лицам из домашнего окружения больного хроническим гепатитом С, у которого проводится гемодиализ, аналогична таковой у обычных хронических носителей ВГС, не получающих гемодиализа. 10. ДРУГИЕ ОСТРЫЕ ВИРУСНЫЕ ГЕПАТИТЫ
Инфекционный мононуклеоз представляет собой доброкачественное инфекционное заболевание, которое вызывается вирусом Эпстайна— Барра (ВЭБ). Инфекция поражает в первую очередь юношей и взрослых людей молодого возраста. После инкубационного периода продолжительностью от 30 до 50 дней и малохарактерного продромального периода (головные боли, утомляемость) появляются лихорадка, боли при глотании, тонзиллит (у трети пациентов). Примерно у трети больных в конце 1-й недели болезни образуются петехии на твердом небе. Можно считать, что в общей сложности 1—2% всех вирусных гепатитов вызываются ВЭБ. При клиническом обследовании типично увеличение лимфатических узлов, прежде всего в области шеи. Примерно у половины больных отмечается спленомегалия. В большинстве случаев наблюдается умеренное увеличение печени. При лабораторных исследованиях обнаруживается лимфоцитоз с атипичными лимфоцитами (клетки Пфейффера). Лейкоцитоз (в пределах 10 ООО—20 000) выявляется чаще на 2—3 неделе болезни. Умеренная желтуха (уровень билирубина выше 1,5 мг/дл) наблюдается лишь у 5—10% больных. Активность трансаминаз в большинстве случаев повышается не очень значительно (обычно от 100 до 200 Е/л). Диагноз ставится на основании обнаружения гетерофильных антител (тест Пауля-Буннелля) или выявления специфичных антител (анти-ВЭБ-IgM) в сыворотке. Дифференциальная диагностика предполагает исключение тонзиллитов иной этиологии, острых лейкозов (очень редко), а также инфекционных гепатитов, вызванных другими вирусами. Лечение симптоматическое. Течение болезни бывает, как правило, не-осложненным. Применения кортикостероидов обычно не требуется, они становятся необходимыми тогда, когда инфекционный мононуклеоз осложняется гемолитической анемией, тромбоцитопенической пурпурой или (что также встречается очень редко) поражением нервной системы или миокарда. Печеночная недостаточность (coma hepaticum) при инфекционном мо-нонуклеозе возникает чрезвычайно редко. Прогноз заболевания, в общем, всегда благоприятный.
Клиническая картина цитомегаловирусного гепатита сходна с таковой при инфекционном мононуклеозе. Заболевание вызывается цитомегалови-русом (ЦМВ), отосящимся к ДНК-содержащим вирусам герпеса. Эта инфекция тоже поражает преимущественно молодых людей. Если ВЭБ распространяется капельным путем, то ЦМВ передается через втирание, а также, возможно, и при половых контактах. Примерно 3% всех случаев посттрансфузионного гепатита вызывает ЦМВ. Клинические симптомы цитомегаловирусной инфекции очень скудные. Редко наблюдаются острая пневмония, миокардит или желудочно-кишечные расстройства. При пальпации печень может быть увеличенной. При лабораторных исследованиях отмечаются умеренное повышение уровня билирубина и повышение активности трансаминаз (максимально в 2—5 раз по сравнению с нормой). Диагноз ставится на основании обнаружения комплементсвязывающих или нейтрализующих антител. Специфичные IgM-антитела против ЦМВ выявляются рано и исчезают из крови через 6—12 нед после острой инфекции. Недавно было показано, что ЦМВУ-антигены в тканях можно обнаружить с помощью оптической иммунофлюоресценции или с помощью реакции иммунопероксидации с моноклональными антителами, вырабатываемыми против ЦМВ-специфичных антигенов. Методов специфического лечения в настоящее время не существует. Значительную активность против ЦМВ, по крайней мере in vitro, проявляют производные нуклеотидов. 10.3. ГЕПАТИТ, ВЫЗВАННЫЙ ВИРУСОМ ГЕРПЕСА В очень редких случаях, а именно у больных с нарушенным иммунитетом, причиной острого гепатита может стать вирус герпеса, относящийся к ДНК-содержащим вирусам. У вируса простого герпеса (Herpes simplex virus,Bnr) выделяют 2 биологически и эпидемиологически различных варианта (ВПП и ВПГ2). Оба варианта вируса передаются при тесном физическом контакте. Если ВПП первично не поражает область половых органов, то ВПГ2 обычно инфицирует гениталии и передается при половых контактах. С вирусами герпеса связан ряд заболеваний. Большинство из них встречаются часто и имеют доброкачественное течение. Например, распространение в популяции Herpes simplex labialis составляет 20—40%. Фатальное течение имеет диссеминированная инфекция ВПГ, главным образом, у новорожденных. Гепатит, вызванный ВПГ, встречается у взрослых чрезвычайно редко: с 1969 г. в литературе приведены сообщения о 21 случае такого гепатита у взрослых. Заболевание протекает крайне неблагоприятно. Из 21 пациента умерло 20. В настоящее время в литературе описаны в общей сложности 33 случая гепатита, вызванного ВПГ. Средний возраст больных 35,9 года. 53% пациентов имели ослабленный иммунитет, 36% больных составили беременные. В клиническом отношении важно, что наряду с высокой частотой ослабления иммунитета у больных наблюдались лихорадка (90%), желудочно-кишечные нарушения (61%), а также пальпаторное увеличение печени (33%). Желтуха отмечалась редко (25%). При лабораторном исследовании в 71% случаев выявлялось повышение активности ГПТ выше 1000 Е/л. Характерным признаком гепатита, вызванного ВПГ, следует считать лейкопению и тромбоцитопению (у 87% больных содержание тромбоцитов было меньше 100 000/мм3). В 27% случаев диагноз был поставлен только после смерти. Выживаемость составила лишь 11%, несмотря на то, что применялась противовирусная терапия, дававшая хорошие результаты, например, при лечении герпетического энцефалита. Диагноз инфекции, вызванной ВПГ, подтверждается иммунологически с помощью определения специфичных антител (анти-ВПГ-IgM). Предпринимались попытки использовать в лечении герпетической инфекции аде-нин-арабинозид. Однако до сих пор нет доказательств влияния такой терапии на течение гепатита, вызванного ВПГ. В указанных случаях приходится ограничиваться симптоматической терапией. 10.4. ЭКЗОТИЧЕСКИЕ ВИРУСНЫЕ ИНФЕКЦИИ Этот термин часто используется для обозначения особых вирусов (например, вируса Марбург, вируса желтой лихорадки, вируса Эбола, вируса Ласса), которые вызывают тяжелые, нередко смертельные инфекционные заболевания с поражением печени. В Германии прежде всего стало известным заболевание, вызванное вирусом Марбург, которое возникло в 1967 г. у лиц, имевших прямой контакт с африканскими обезьянами. Это заболевание вызывается РНК-содержащим вирусом. Вирус передается от животного человеку при непосредственном контакте с кровью или органами животного. Передача вируса от человека человеку частично возможна при половом контакте. После инкубационного периода продолжительностью от 5 до 9 дней внезапно развертывается драматически протекающая клиническая картина с высокой температурой, дезориентацией, диареей, желудочно-кишечными кровотечениями. При лабораторных исследованиях рано выявляются лейкопения и тромбоцитопения, в конце 1-й недели болезни отмечается повышение уровня трансаминаз. Летальность составляет 23%. Инфекция, вызванная вирусом Эбола, наблюдалась в 1976 г. в Судане. Клинически она напоминает заболевание, обусловленное вирусом Марбург, но этиологически связана с другим вирусом. Приведенные данные показывают, что при многих вирусных инфекциях, часто едва ли известных в Центральной Европе, печень может быть органом-мишенью. При соответствующем анамнезе (например, туристические поездки, контакт с определенными животными) иногда возникает необходимость исключать упоминавшиеся выше заболевания. Обнаружение вируса в таких случаях возможно только в некоторых специализированных лабораториях. 10.5. ГИГАНТОКЛЕТОЧНЫЙ ГЕПАТИТ На протяжении 6 лет в одной из канадских клиник наблюдались 10 пациентов в возрасте от 5 мес до 41 года, поступивших с картиной тяжелого гепатита, который сначала расценивался как гепатит ни-А ни-В. Гистологически у значительной части этих больных обнаруживались син-цитиальные гигантские клетки, а также структуры внутри цитоплазмы, напоминавшие нуклеокапсид парамиксовирусов. У одного из двух шимпанзе, который был инфицирован гомогенатом печени больного, было отмечено нарастание титра антител против парамиксовирусов. Клиническое течение гепатита было тяжелым. 5 из 10 больных удалось спасти благодаря трансплантации печени. Остальные пациенты умерли. Известно, что ВИЧ-инфекция может вести к гистологическим изменениям, включающим в себя возникновение гигантских клеток. Однако у многих описанных больных ВИЧ-инфекция не подтвердилась. У большинства этих пациентов при электронной микроскопии в гигантских клетках обнаруживались вирусные частицы. Парамиксовирусы представляют собой большое семейство вирусов. Чаще всего эти вирусы оказываются патогенными только для животных, но некоторые из них патогенны и для человека. Указанное наблюдение свидетельствует о том, что у больных тяжелым спорадическим гепатитом, при котором обычными методами не удается обнаружить известные гепатотропные вирусы, необходимо исключать па-рамиксовирусную этиологию заболевания, что удается сделать главным образом при гистологическом изучении биоптатов. С помощью соответствующих исследований важно также исключить ВИЧ-инфекцию и коревую инфекцию. |