МОНОГРАФИЯ Гепатит и последствия гепатита. Майер К.-П (в word). Гепатит и последствия гепатита Практич рук. Пер с нем. Под ред. А. А. Шепулина. М. Гэотар медицина, 1999. 432 с
 Скачать 6.25 Mb.
|
|
Результаты лечения интерфероном в зависимости от выраженности гистологических изменений и длительности терапии. Сравниваемые группы больных представлены пациентами с циррозом печени и больными хроническим гепатитом, не имеющими манифестных форм цирроза (по P.Jouet et al, — Gastroenterology. 1994 - Vol. 106 - P. 686)  свидетельствуют о том, что при достижении первоначального эффекта терапию ИФН следует продолжать не 6 мес, а по меньшей мере 1 год, поскольку в таком случае существенно снижается частота рецидивов заболевания. При определении дозы ИФН необходимо учитывать и массу (или площадь поверхности) тела. Это связано с тем, что при применении интерферона в дозе 3 млн ЕД 3 раза в неделю выявлена корреляция между частотой случаев его неэффективности и избыточной массой тела. У больных с избыточной массой тела (превышение индекса массы тела более чем на 20%) мы увеличиваем дозу ИФН (по крайней мере первоначальную) до 6—8 млн. ЕД 3 раза в неделю (табл. 69), хотя само собой разумеется, что с учетом возрастания частоты побочных эффектов и стоимости лечения отбор больных в указанных случаях должен проводиться очень тщательно. Данные, приведенные в табл. 70, свидетельствуют о наличии зависимости между эффективностью лечения и применяемыми дозами ИФН. Они наглядно показывают, что от применения ИФН в дозе 1 млн ЕД 3 раза в неделю следует, безусловно, отказаться. Побочные эффекты и контроль за лечением Прежде всего следует подчеркнуть, что дозу ИФН следует подбирать с учетом ее переносимости. У большинства больных лечение сопровождается возникновением гриппоподобного синдрома (лихорадка, озноб, мышечные и головные боли), выраженность которого, однако, постепенно уменьшается по мере увеличения продолжительности лечения. Через 2—3 нед  Таблица 70  12.Хронический гепатит проявления этого синдрома обычно исчезают окончательно (табл. 71). стыми побочными эффектами являются утомляемость, повышенная во^ димость, частичная алопеиия, похудание, эритема, зуд в месте инъекц анорексия, а также гематологические изменения (лейкопения и тромбо топения) разной выраженности. Тяжелые побочные эффекты, обуслов вающие прекращение лечения, встречаются редко. Описаны крайне р кие случаи развития тяжелой депрессии вплоть до суицидальных попьп Хорошо известны изменения щитовидной железы (гипо- или гипертир в сочетании с аутоиммунным тиреоидитом), которые при применении И< возникают у 5% больных (в основном у женщин). Риск развития данн осложнения часто можно предсказать еще до начала лечения на основа* обнаружения антител к тиреоглобулину или антитиреопероксидазной тивности в сыворотке, отражающих скрыто протекающий предшеств] щий тиреоидит. Похудание и утомляемость — частые побочные эффе! интерферонотерапии должны натолкнуть врача на мысль и о возмож* возникновении побочных изменений функции щитовидной железы. В ких случаях целесообразно контролировать (с интервалом 2 мес) ypoBi ТТГ в сыворотке. На фоне терапии ИФН-а могут обостряться предшествовавшие ау иммунные заболевания: аутоиммунный гепатит (проявляющийся повьи нием уровня ГПТ!), идиопатическая тромбоцитопения, гемолитическая а мия, а также сахарный диабет. Таким образом, перед началом интерферонотерапии следует оцен не только функциональные показатели печени и почек, но и состоя» щитовидной железы.  С целью контроля за проводимой интерферонотерапией немецкая гласительная комиссия рекомендует через каждые 4 нед проводить кли1 ческое обследование больных с определением активности трансамиь уровня лейкоцитов и других гематологических показателей (в течение 1 месяца лечения через каждые 2 нел). Каждые 3 мес исследуют функциональное состояние щитовидной железы. Выраженность гриппоподобных проявлений, часто возникающих в начальный период интерферонотерапии, можно смягчить с помощью приема 1 г парацетамола перед каждой инъекцией и 1—2 г парацетамола через 1 сут после инъекции. Мы рекомендуем введение ИФН в вечернее время (в брюшную стенку или верхнюю часть бедра), чтобы часть побочных эффектов пришлась на период сна. Оценивая результаты длительной интерферонотерапии, можно заключить, что большинство больных все же переносят препарат на удивление хорошо. В некоторых случаях, правда, приходится на короткое время уменьшать дозу препарата или увеличивать интервалы между его введениями. Преждевременное прекращение лечения оказывается необходимым в 5— 10% случаев и обусловлено появлением резко выраженной общей слабости, нарушениями функционального состояния щитовидной железы или, к чему следует относиться со всей серьезностью, развитием депрессивных реакций. Некоторые больные жалуются на усиленное выпадение волос. Поскольку нормальный рост волос восстанавливается после окончания лечения, этот побочный эффект не должен служить основанием для преждевременного прекращения терапии, если она дает хороший эффект. Часто отмечаются локальные реакции в месте введения ИФН, которые также не следует рассматривать как повод для изменения дозы препарата. Напротив, возникновение лейкопении (< 2000/мкл) и тромбоцитопении (< 50 ООО) требует прекращения терапии ИФН. Несмотря на возможность побочных эффектов, интерферонотерапия в целом вполне безопасна. Ретроспективный анализ, включавший II ООО пациентов, выявил 5 смерных случаев, при применении ИФН. У 4 умерших больных диагностировался цирроз печени; 3 из них умерли от печеночной недостаточности, 1 пациент — от сепсиса Есть ли смысл в случаях эффективности терапии продолжать ее более 1 года? В первых исследованиях, посвященных интерферонотерапии и проведенных более 10 лет назад, использовались низкие дозы препарата, а продолжительность лечения была незначительной (3 мес). В дальнейшем дозы ИФН (но крайней мере начальные) были повышены, а продолжительность терапии возросла. Указанная стратегия основывалась на том предположении, что более высокая начальная доза ИФН повысит вероятность ответа на лечение, а более длительное применение препарата позволит снизить частоту рецидивов. Это предположение полностью подтвердилось. Опыт показал, что увеличение продолжительности лечения снижает частоту рецидивов. В свою очередь применение ИФН в более высокой начальной дозе приводит к улучшению непосредственною ответа на терапию, но не увеличивает продолжительность эффекта. Таким образом, сочетание более высокой начальной дозы и увеличение продолжительности терапии обеспечивает наилучшие результаты. Само собой разумеется, что при этом возрастают также частота побочных эффектом и е/оимоегь лечения В настоящее время большинство гепатологов полагают, что минимальная продолжительность интерферонотерапии должна составлять не менее 1 года. Каких результатов можно ожидать от применения ИФН в виде монотерапии ? Результаты применения ИФН а в одной из работ представлены на рис. 54. Они показывают, что первоначальный хороший эффект (у 60% больных) сопровождается в последующем рецидивом заболевания у значительной части пациентов. В какие сроки возникает рецидив заболевания ?  Из приведенных на рис. 55 данных видно, что опасность возникновения рецидивов заболевания после первоначального хорошего эффекта интерферонотерапии оказывается наиболее высокой через 6 мес после окончания лечения. После этого вероятность рецидивов существенно снижается.Как уже говорилось выше, длительное течение хронического гепатита С является неблагоприятным прогностическим фактором в отношении хорошего ответа на терапию ИФН-а. Все же у некоторых больных эффект лечения ИФН достигается и при этом отрицательном факторе. К сожалению, высокая частота рецидивов после окончания лечения свойственна именно данной категории пациентов (рис. 56). В заключение необходимо еще раз подчеркнуть, что нормализация уровня трансаминаз (самое позднее через 3 мес) указывает на исчезновение вируса из крови и эффективность лечения, которое в таких случаях следует продолжить. Отсутствие эффекта в эти сроки должно служить основанием для прекращения терапии. Вопрос о том, можно ли в подобной ситуации как-то изменить схему лечения и назначить, например, комбинированную терапию (см. ниже), еще не нашел однозначного решения (рис. 57). 12.4.5.3. ПРОВЕДЕНИЕ ИНТЕРФЕРОНОТЕРАПИИ У СЛОЖНЫХ БОЛЬНЫХ Больные с иммуиосулрессией Это пациенты с хронической почечной недостаточностью (находящиеся на гемодиализе), перенесшие трансплантацию печени, больные со СПИДом. Лечение таких пациентов сопряжено с рядом проблем и обычно бывает малоэффективным.   Рис. 56. Сравнительная частота рецидивов после первоначального хорошего ответа на терапию ИФН у больных с непродолжительным (менее 24 мес) и длительным (более 24 мес) течением заболевания к моменту назначения ИФН (по A.Craxi et al. Dig.Dis.Sci. - 1996 — Vol. 41 - S 86-92) Более чем у половины больных с хронической почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе, при проведении терапии ИФН-а в дозе 5 млн. ЕД 3 раза в неделю удается устранить виремию. Однако выраженность побочных эффектов оказывается при этом очень значительной. Так, из 37 таких больных, получавших ИФН, у 14 пришлось прекратить лечение, причем у 6 проявления токсичности были резко выраженными. Результаты неконтролируемого исследования эффективности ИФН-а в дозе 3 млн. ЕД 3 раза в неделю в течение 6 мес у 19 больных, находившихся на гемодиализе, показали первоначальный хороший ответ на интерферо-нотерапию в 57% случаев, причем у 20% больных сохранялся долговременный эффект и уменьшалась выраженность гистологических изменений печени. Переносимость ИФН больными в этом исследовании была хорошей. Необходимость прекращения лечения возникла лишь у I пациента.  Таким образом, ситуация применения ИФН у больных с хронической почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе, пока остается неясной. Возможно, вопрос о целесообразности лечения ИФН следует ставить прежде всего у тех больных, находящихся на гемодиализе, которые рассматриваются в качестве кандидатов на трансплантацию почек, поскольку последующая иммуносупрессивная терапия может привести к ухудшению функционального состояния печени.Интерферонотерапия при инфекции ВГС у больных, перенесших трансплантацию орагнов, редко бывает эффективной. Ее проведение в таких случаях таит в себе опасность развития острых или хронических реакций отторжения. В настоящее время проводится клиническое изучение эффективности применения ИФН при коинфекции ВГС и ВИЧи нормальном числе С04-клеток (особенно в аспекте увеличения ожидаемой продолжительности жизни при использовании современных высокоэффективных комбинированных методов лечения ВИЧ-инфекции), Развернутая стадия СПИДа служит противопоказанием к интерферонотерапии. Особенности интерферонотерапии у детей Опубликовано очень небольшое число работ о применении ИФН-а у детей. Как известно, американская согласительная конференция в своих рекомендациях по проведению интерфернотерапии определила возраст больных в пределах от 18 до 60 лет, исключив, таким образом, детей. Немногочисленные исследования по данной проблеме показывают, что результаты интерферонотерапии у детей могут быть аналогичными таковым у взрослых. Правда, остается недостаточно изученным риск побочного действия препарата у детей, в частности, влияние интерферонотерапии на их рост. 216 // Хронические г^шиипш Применение ИФН у пациентов с алкоголизмом и наркоманией Наркоманию счиыкл противопоказанием для интерферонотерапии. Продолжительность абстиненции у таких пациентов должна быть не менее 12 мес. Больные, принимающие метадон, за редким исключением также не считаются подходящими кандидатами для лечения ИФН, поскольку у них есть другой вид наркомании (часю политоксикомания). Злоупотребление алкоголем в равной мерс служит противопоказанием для назначения ИФН. Продолжительность воздержания от приема алкоголя у таких больных должна быть не менее 6 мес. Интерферонотерапии при внепечеиочкых проявлениях инфекции ВГС Применение ВГС при внепеченочных проявлениях хронической инфекции ВГС (гломерулонефрит и криоглобулинемия) может оказаться эффективным. Правда, оптимальные дозы препарата и продолжительность лечения в таких случаях еще не определены. Можно лишь эмпирически рекомендовать лечение ИФН-а в начальной дозе 5—6 млн ЕД 3 раза в неделю с последующей оценкой его эффективности и решением вопроса о продолжении терапии или отмене препарата. Частота рецидивов остается высокой, что ставит под сомнение возможность получения долговременного эффекта Опыт применения ИФН у больных поздней кожной порфирией еще не накоплен, так что ведущие позиции в лечении таких больных сохраняет кровопускание. Интерферонотерапии у больных циррозом печени и риск развития ГЦК Компенсированный цирроз печени рассматривается как относительное (а декомпенсированный цирроз, т.е. стадия С по Чайльду — как абсолютное) противопоказание для применения ИФН. Мы обычно не рекомендуем проводить лечение ИФН у больных циррозом печени, поскольку его смысл (предупреждение цирроза печени) при этом утрачивается. Результаты немногочисленных исследований по возможному1 снижению риска возникновения ГЦК у больных циррозом печени, получающих интерферонотерапию, не однозначны и не дают основания рекомендовать ее таким больным. Кроме того, существенную проблему представляют собой побочные эффекты интерферонотерапии у больных циррозом печени. У этих больных имеется опасность возникновения (часто скрытой) септикопиемии, в связи с чем некоторые »епатслоги даже рекомендуют одновременно назначать таким пациентам с профилактической целью антибиотики. Прежде чем предпринять попытку интерферонотерапии у больных циррозом печени класса А-В по Чайльду, целесообразно установить контакт к каким-либо гепатологическим центром. В настоящее время появились первые указания на то, что интерферо-нотерапия может занимать определенное место и в лечении больных компенсированным ВГС-положительным циррозом печени Наблюдения за больными хроническим гепажюм и циррозом печени показывают (рис 58), что peiоперативная активность, оцениваемая по  выраженности некроза, является существенным прогностическим фактором возникновения ГЦК. При циррозе печени и хроническом активном гепатите с резко выраженной нерегулярной регенерацией гепатоцитов (НРГ) риск развития ГЦК при наблюдении за больными на протяжении 10 лет оказался выше, чем при хроническом гепатите и циррозе печени со слабо выраженной НРГ (см. рис.58). 8—2437  Из двух недавно опубликованных работ следует, что при дифференцированной оценке относительный риск ГЦК у больных, получавших интерферон, ниже, чем у нелеченых пациентов (рис. 59 и табл. 72). Это относится в первую очередь к анти-НВс-отрицательным больным с инфекцией ВГС, у которых частота ГЦК за один и тот же период составила без лечения около 20%, а при предшествующей терапии ИФН около 5%. Таблица 72 Относительный риск развития ГЦК  Все же из этих первых и очень важных работ еще преждевременно делать вывод о том, что больные компенсированным циррозом печени подлежат длительной интерферонотерапии с целью профилактики развития ГЦК. Как уже подчеркивалось, наряду с возникновением ГЦК больные с манифестными формами цирроза печени особенно подвержены вторичным инфекциям, к которым, в частности, относится и инфекция ВГА. Данные, представленные в табл. 73, показывают, что больные хроническим гепатитом В или С по сравнению со здоровыми лицами часто отвечают на вакцинацию против гепатита А (частота сероконверсии превышает 90%). Поскольку известно, что инфекция ВГА у больных ВГС-положительным циррозом печени может приобретать фульминантное течение, с целью профилактики этого осложнения целесообразно своевременно вакцинировать пациентов с хроническим вирусным гепатитом С против вирусного гепатита А Тактика лечения при отсутствии ответа на терапию ИФН  Как уже говорилось выше, самое позднее через 3 мес от начала лечения проводится оценка его эффективности. Дальнейшая тактика лечения больных, которые к этому моменту не ответили на стандаргную терапию ИФН-а, еще не разработана. Повышение дозы ИФН (например, до 8 млн или даже до 10 млн ЕД 3 раза в неделю) не приносит большой пользы и, кроме того, чревато увеличением частоты побочных эффектов. Такое лечение, иногда в очень высоких дозах (10 млн ЕД ИФН-а), может вызвать очень быстрый клиренс ВГС. Только что опубликованное исследование на материале 11 пациентов, не ответивших на первоначальное лечение, показало значительное уменьшение виремии у многих больных уже в течение первых 2 дней (!). У пациентов с последующим долговременным эффектом снижение виремии в первый день лечения было достоверно более выраженным, нежели у больных без долговременного эффекта. Все 3 больных с длительным эффектом лечения оказались ВГС-РНК-отрицательными уже через 2 нед лечения высокими дозами ИФН. У 3 из 11 больных, первично не отвечавших на терапию ИФН, эта агрессивная тактика лечения привела к длительному терапевтическому эффекту. В настоящее время проводятся крупные исследования, чтобы оценить в перспективе возможность применения в таких ситуациях высоких (ежедневных?) доз ИФН в комбинации с рибавирином и/или использования тройной комбинации (ИФН-а + рибавирин + амантадин). Другой возможностью лечения больных, не отвечающих на терапию ИФН, является комбинированная терапия с назначением ИФН и рибави-рина после кровопусканий. Результаты этого лечения более подробно освещены ниже. |