|
|
МОНОГРАФИЯ Гепатит и последствия гепатита. Майер К.-П (в word). Гепатит и последствия гепатита Практич рук. Пер с нем. Под ред. А. А. Шепулина. М. Гэотар медицина, 1999. 432 с
12.10.1. ЭТИОЛОГИЯ
Причины первичного склерозирующего холангита (ПСХ) остаются невыясненными. Это заболевание может протекать в ассоциации с неспецифическим язвенным колитом, который обнаруживается более чем у 2/3 пациентов с ПСХ.
Это привело, помимо всего прочего, к появлению спекулятивной гипотезы о том, что причиной воспалительной реакции желчных протоков служит «портальная бактериемия». Доказательств этой гипотезы не получено.
12.10.2. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
Частота ПСХ составляет в Соединенных Штатах Америки 2—7 случаев на 100 000 жителей. В первую очередь поражаются мужчины в возрасте 25—50 лет.
Можно предположить, что с увеличением частоты эндоскопической холангиографии, позволяющей поставить диагноз ПСХ, число выявленных случаев заболевания будет возрастать.
12.10.3. КЛИНИКА
Клиника ПСХ многообразна. Большинство больных предъявляют жалобы на утомляемость, похудание, неопределенные боли в правом подреберье, а также периодически на желтуху и зуд. Длительность существования этих симптомов до момента установления диагноза ПСХ составляет примерно 1—2 года.
У части больных заболевание долго остается бессимптомным и диагностируется впервые уже на стадии развернутого цирроза печени.
В табл. 97 приводится частота отдельных симптомов у больных ПСХ.
В табл. 98 представлена частота выявления у больных ПСХ гиперпигментации, ксантелазм, желтухи, а также увеличения печени и селезенки в сравнении с таковой у пациентов с ПБЦ. Примерно у 70% больных обнаруживаются хронические воспалительные заболевания кишечника. В 60—70% случаев диагностируется неспецифический язвенный колит, у 5% пациентов — болезнь Крона. У 80% больных к моменту начала клинических проявлений
Таблица 97
Клинические и лабораторные данные у больных с ПСХ (поJ.Helsberg и соавт.:Gastroenterology, 1987)
ПСХ поражения кишечника протекают бессимптомно или со слабо выраженными клиническими симптомами. Как правило, развитие воспалительного заболевания кишечника предшествует появлению симптомов ПСХ. Взаимосвязи между тяжестью колита и прогрессированием поражения печени нет. В табл. 98 приводится корреляция между клиническими симптомами и лежащим в их основе хроническим воспалительным заболеванием толстой кишки.
Как и ПБЦ, ПСХ не ограничивается поражением печени.
В табл. 90 дано сравнительное соотношение внепеченочных проявлений при ПБЦ и ПСХ.
12.10.4. ДИАГНОСТИКА И ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА
Изменения лабораторных показателей характерны для холестаза. Прежде всего это увеличение активности щелочной фосфатазы, которая в большинстве случаев превышает нормальные показатели более чем в 3 раза. Уровень билирубина может быть очень различным. В последней публикации отмечены случаи ПБЦ без повышения уровня щелочной фосфатазы даже на стадии цирроза печени. Правда, число таких больных очень невелико (примерно 3% всех пациентов с ПСХ). Все же при симтомах поражения печени выявление нормального уровня щелочной фосфатазы не должно вести к прекращению дальнейшего обследования с целью поиска ПСХ, особенно у больных с воспалительными заболеваниями толстой кишки.
Однако при типичном течении ПСХ повышенная активность щелочной фосфатазы обнаруживается в 98% случаев. Повышение уровня трансаминаз отмечается у 90% больных, а увеличение содержания билирубина — примерно у половины пациентов (см. табл. 97). У больных ПБЦ, имеющих клинические симптомы заболевания, может наблюдаться также гипергаммаглобулинемия с повышением уровня IgM. В 35—74% случаев выявляются антитела к гладкой мускулатуре. Присутствие таких антител (чаще в низком титре) не коррелирует с выраженностью клинических симптомов. Антитела к митохондриям отсутствуют. В табл. 99 приводится частота обнаружения антител против нейтрофилов (pANCA). Присутствие pANCA не коррелирует с клинической активностью поражения печени. Правда, при обострении неспецифического язвенного колита, одной из основных форм воспалительных заболеваний кишечника, как правило, отмечается положительный титр pANCA. Пока не решено, свидетельствует ли одновременное выявление антител при неспецифическом язвенном колите и ПСХ о патогенетической взаимосвязи заболеваний.
Обобщая имеющиеся данные, можно сделать вывод о высокой частоте pANCA у больных ПСХ. В равной мере эти антитела обнаруживаются и у больных ПСХ без эндоскопических и гистологических признаков неспецифического язвенного колита.
Ультразвуковое исследование и компьютерная томография ничего не дают для диагностики. Напротив, при эндоскопической холангиографии диагноз подтверждается в 82% случаев. Гистологические изменения в био-птатах печени обнаруживаются почти у всех больных ПСХ. Примерно в 40% случаев биопсия печени играет решающую роль в установке диагноза. Типичные для ПСХ изменения, выявляемые при холангиографии, включают в себя фокальные или диффузные внутрипеченочные стриктуры или расширения с одновременным поражением внепеченочных желчных протоков или без него. Опасность развития холангита заставляет проводить
Таблица 99
Антитела к нейтрофилам(pANCA) у больных с ПСХ (поL.Baffoni и соавт.:J.Hepatol. 1990Suppl.2,Vol. И,S.4)
Положительные
Частота (в %)
Первичный склерозирующий холангит Воспалительные заболевания кишечника
Первичный билиарный цирроз Алкогольный гепатит Системная красная волчанка Доноры крови
23/31 4/31 1/24 0/19 0/12 0/22
74
13
ЭРХПГ у таких пациентов под прикрытием антибиотиков, вводимых при исследовании (пиперациллин (Piperacillin) или мезлоциллин (Mezlocillin)).
Важнейшие данные, на которых строится диагностика ПСХ, приведены в табл. 100. В табл. 101 представлены основные заболевания, которые включаются в дифференциально-диагностический поиск.
Чрезвычайно трудной может оказаться дифференциальная диагностика ПСХ и холангиокарциномы. Клинические симптомы и результаты лучевых методов иследования иногда позволяют вести поиск в нужном направлении.
Согласно статистическим данным у 3—19% больных ПСХ развивается холангиокарцинома. Частота ее возникновения возрастает по мере увеличения длительности заболевания.
12.10.5. ЛЕЧЕНИЕ И ТЕЧЕНИЕ
Лечение больного ПСХ представляется чрезвычайно трудным. В первую очередь это связано с недостаточностью знаний о естественном течении заболевания.
Следует отметить, что симптоматические мероприятия при ПСХ не отличаются от таковых при лечении пациентов с ПБЦ (см. данный раздел).
Любое применение различных лекарственных препаратов оправданно только тогда, когда оно препятствует прогрессированию заболевания и не слишком часто дает побочные эффекты. Это ставит вопрос о естественном течении заболевания и прогностических параметрах.
До недавнего времени знания о естественном течении ПСХ базировались на материале сравнительно небольших групп больных, а приводившиеся данные значительно различались. Это касалось как 5-летней выживаемости, так и вопроса о том, как часто у больных бессимптомным ПСХ в
Таблица 100
Диагностика ПСХ
Параметры холестаза (однако в редких случаях уровень щелочной фосфатазы может быть нормальным); pANCA
Холангиография [примерно в 20% случаев могут быть исключительно печеночные изменения — «ПСХ с маленькими протоками» (small duct PSQ]
Гистологические изменения (стадии I—IV)
Таблица 101
1. Холестатические поражения печени
лекарственные
ПБЦ
холестатические формы ХАГ и алкогольного гепатита
2. Заболевания желчных путей
холангиопатии: ВИЧ, цитомегаловирусная инфекция, вливания 5-фторурацила
холангиокарцинома, стриктуры, кисты
Дифференциальная диагностика ПСХ дальнейшем возникают клинические проявления заболевания (ситуация, аналогичная таковой при ПБЦ).
Не так давно были опубликованы результаты первого исследования, включавшего 174 наблюдения. У 37 пациентов заболевание протекало бессимптомно. У 71% больных одновременно выявлялось хроническое воспалительное заболевание кишечника (как правило, неспецифический язвенный колит). Продолжительность наблюдения пациентов составляла в среднем 6 лет. За время наблюдения умерло 34% больных (из них 90% больных, имевших клинические симптомы заболевания). Средняя выживаемость пациентов с момента диагноза составила 12,9 года.
У 19% из 59% умерших больных обнаруживалась холангиокарцинома, ставшая осложнением ПСХ.
О серьезном прогнозе у больных ПСХ, имеющих клинические проявления заболевания, сообщали многие авторы. Можно исходить из того, что 40—50% пациентов с ПСХ, у которых отмечаются клинические симптомы заболевания, умирают в течение 6 лет. Напротив, у больных с бессимптомными формами ПСХ прогноз значительно лучше. 5-летняя выживаемость этих пациентов составляет 88% и выше (рис. 72).
Как часто у больных с первично бессимптомным течением ПСХ в дальнейшем появляются клинические симптомы заболевания ?
Данные по этому вопросу противоречивы. Некоторые авторы наблюдали приблизительно у 60% больных с первично бессимптомной формой ПСХ в течение 5 лет появление клинических симптомов заболевания. Другие гепатологи (прежде всего из скандинавских стран) приводили существенно более низкую частоту такого клинического течения. Возможно, эти различия связаны с неодинаковым подходом к определению клинических симптомов, в частности, с трактовкой утомляемости как специфического симптома заболевания.
Обобщая имеющиеся данные, можно заключить, что, по меньшей мере, у части больных с первично бессимптомным течением ПСХ сравнительно быстро (5 лет) появляются клинические симптомы заболевания, причем заранее нельзя предсказать, имеется ли у больного такой риск или нет. Лечащий врач должен определить, каким образом и с помощью каких параметров он лучше всего может оценить прогноз для конкретного больного.
Ответ на это вопрос аналогичен таковому в ситуации, складывающейся при ПБЦ. В обоих случаях вопреки широко распространенному мнению активность ферментов холестаза не имеет прогностического значения. Полученные в настоящее время результаты многовариантного анализа свидетельствуют о том, что в установлении показаний для лечения у конкретного больного ПСХ могут помочь концентрация билирубина, наличие или отсутствие хронического воспаления толстой кишки, гистологическая стадия заболевания по данным биопсии печени.
Остается спорной независимая прогностическая ценность содержания гемоглобина, возраст больных и увеличения печени.
Как и в случае с ПБЦ, практическому врачу, наблюдающему больного ПСХ, можно рекомендовать определять у пациента 23 раза в год концентрацию билирубина в сыворотке наряду с клиническим обследованием.
У больных с бессимптомным течением заболевания концентрация билирубина в сыворотке, как правило, остается нормальной. Если повышается уровень билирубина и присоединяются клинические симптомы заболевания, то прогноз ПСХ ухудшается. Тогда возникает вопрос о возможном применении в дополнение к симптоматическим мероприятиям (см. главу 12.9.4) различных лекарственных препаратов.
В табл. 102 приведены нехирургические способы лечения ПСХ. Наряду с общими мероприятиями, которые полностью идентичны таковым при лечении больных ПБЦ (см. в соответствующем разделе), в ней указаны специальные методы лечения, предусматривающие или непредусматрива-ющие применение эндоскопии.
Каковы результаты применения лекарственных препаратов при лечении ПСХ?
Результаты медикаментозного лечения больных ПСХ нельзя назвать удо вл етво р ител ьн ы м и.
а) D-пеницилламин (DPA). Опубликованные данные рандомизированного, проспективного, двойного слепого исследования, в котором больные
Таблица 102
1. Общие мероприятия 2 Специальные методы лечения
«механические» (расширение ограниченных изолированных стриктур)
антибиотики
урсодезоксихолевая кислота (!)
кортикостероиды/колхицин
метотрексат (')
D-пеницилламин
циклоспорин
Лечение ПСХ получали ежедневно 750 мг DPA, показали, что применение этого препарата в течение 3 лет не оказало благоприятного влияния на течение заболевания, частоту осложнений и выживаемость пациентов. При лечении ПСХ, как и ПБЦ, нет оснований рекомендовать больным прием DPA.
б) Глюкокортикоиды в виде монотерапии или в комбинации с азатиопри-
ном. Ретроспективный анализ результатов свидетельствует о том, что глю-
кокортикоиды и азатиоприн при лечении ПСХ неэффективен. Даже мест-
ное введение глюкокортикоидов в желчные протоки не приносит желаемого
результата.
Применение преднизолона в комбинации с колхицином (10 мг преднизолона и 1,2 мг колхицина в сутки) сначала представлялось оправданным, по меньшей мере, с точки зрения улучшения биохимических показателей.
При обследовании 12 больных, наблюдавшихся более 2 лет (в сравнении с пациентами соответствующей контрольной группы), выявлено улучшение биохимических параметров через 6 и через 12 мес лечения. Однако через 24 мес лечения это улучшение уже больше не отмечалось. У некоторых больных, получавших данную терапию, наблюдались явления остеопороза. Авторы сделали вывод, что комбинация преднизолона и колхицина не оказывает долговременного положительного влияния на клиническое течение заболевания, биохимические параметры или выживаемость пациентов.
в) Метотрексат. Результаты двойного слепого исследования свидетель-
ствовали, что метотрексат способен снижать активность щелочной фосфата-
зы в сыворотке при у больных ПСХ. Однако этот препарат не влиял на
концентрацию билирубина, уровень трансаминаз и содержание альбуминов.
Небольшое исследование у 10 больных показало у 6 из 9 пациентов положительную динамику гистологических изменений с уменьшением признаков воспаления. Препарат в дозе 15 мг/нед в виде пульс-терапии не обладал токсичностью. Авторы пришли к заключению, что лечение метот-рексатом в низких дозах, начатое на ранних стадиях ПСХ, может оказаться эффективным.
г) Урсодезоксихолевая кислота. Опубликованы результаты 3 контролиру-
емых исследований, в которых урсодезоксихолевая кислота применялась для
лечения ПСХ. Во всех исследованиях отмечалось улучшение лабораторных
показателей. В одной работе отмечено также улучшение гистологических
показателей. Этот эффект не был подтвержден в двух других работах. В на-
стоящее время многие врачи применяют урсодезоксихолевую кислоту при
лечении больных ПСХ, особенно на ранней стадии заболевания. Не в после-
днюю очередь это связано с хорошей переносимостью препарата. Остается
открытым вопрос о том, можно ли улучшить результаты лечения больных
при комбинации урсодезоксихолевой кислоты с другими лекарственными
средствами, например, с низкими дозами кортикостероидов.
Хирургические методы лечения
Резецирующие и реконструктивные операции в области бифуркации общего печеночного протока проведены у 31 больного с ПСХ, выбранных в течение 7 лет наблюдения из 100 пациентов. Критериями отбора служили персистирующая желтуха и рецидивирующие холангиты. 3 из 31 пациента умерли в послеоперационном периоде. Смертность больных, имевших стадию цирроза, оказалась выше. Понятно, что этот метод лечения применялся у больных с клиническими симптомами заболевания. Сдерживающим фактором в отношении активных хирургических вмешательств на желчных протоках является и то обстоятельство, что больные на поздних стадиях ПСХ рассматриваются как кандидаты на пересадку печени. Хирургические манипуляции на системе желчных протоков могут привести к тому, что в дальнейшем трансплантация печени окажется технически более сложной, чем у неоперированных. Это относится ко всем операциям на органах брюшной полости, если их проведение не вызвало крайней необходимостью.
Существуют ли при ПСХ показания к проведению проктоколэктомии? Проспективное исследование было выполнено у 45 больных ПСХ и неспецифическим язвенным колитом, из которых 20 пациентов были оперированы, а 25 больных наблюдались без операции. Больные этих двух групп не различались ни по выраженности клинических симптомов, ни по биохимических параметрам и гистологическим данным, ни по выживаемости. Таким образом, проведение подобных вмешательств в ходе лечения больных с ПСХ не рекомендуется.
Возможна ли приПСХ трансплантация печени?
Каковы к настоящему времени результаты трансплантации печени, проведенной у больных на финальной стадии ПСХ?
В 1986 г. опубликованы результаты первого крупного исследования, включавшего 40 пациентов, из которых 60% были живы через 3 года после операции.
По данным недавно опубликованных результатов наблюдения 55 больных, выживаемость в течение 1 года составила 71%, в течение 2 лет — 57%.
Только что опубликованный опыт клиники Мэйо свидетельствует, что из 221 трансплантации печени 44 были выполнены у больных на финальной стадии ПСХ. Средний возраст больных составлял 42,5 лет, средняя продолжительность операции — 8 ч, средний объем перелитой крови — 15 доз. У 91% пациентов, которым проводилась трансплантация печени, одновременно выявлялось хроническое воспалительное заболевание кишечника. У 12 больных возникла необходимость в проведении повторной операции. В 8 случаях причиной оказалось кровотечение, в 5 — отсутствие герметичности желчных протоков. Другими осложнениями были тромбоз печеночной артерии (у 2 больных), потребовавший повторной трансплантации, бактериальные инфекции (в 35% случаев) и грибковые инфекции (в 11% случаев). Более чем у половины больных выявлялась вирусная инфекция (как правило, цитомегаловирусная). Жертвами этих осложнений стали 7 из 44 больных. Выживаемость больных в течение 1 года составила 90%, в течение 4 лет — 79%.
Эти данные свидетельствуют о том, что трансплантация печени у специально отобранных больных на финальной стадии ПСХ может сохранить жизнь. Это относится в первую очередь к тем случаям, когда в дооперационном периоде, по возможности, исключается холангиокарцинома. Как отмечалось выше, предшествующая колэктомия (в работе клиники Мэйо она была выполнена у 8 из 44 больных) принципиально не исключает трансплантации печени, хотя заметно повышает и без того высокий риск развития инфекционных осложнений. Как и у больных ПБЦ, у пациентов с ПСХ трудно точно определить оптимальное время для трансплантации печени. Сейчас предложено несколько моделей прогноза ПСХ, которые должны помочь выбрать оптимальное время для трансплантации печени. Однако ни одна из этих моделей не является совершенной, в первую очередь потому, что они не учитывают качество жизни больных.
В клинической практике целесообразно контролировать уровень билирубина в сыворотке крови как параметр, занимающий центральное место во всех моделях прогноза. Как и при ПБЦ, динамику билирубина в сыворотке можно охарактеризовать как «прогностический параметр бедного человека». Ориентируясь на него, следует направлять больных в центр трансплантации печени самое позднее при значениях около 10 мг/дл.
Неясно, развивается ли повторно ПСХ в трансплантированной печени. На этот вопрос можно будет ответить только после многолетнего наблюдения пациентов, перенесших трансплантацию. Так у 5 из 32 больных, наблюдавшихся в центре трансплантации печени, вновь были отмечены признаки ПСХ (хотя в дифференциально-диагностическом плане у них нельзя было исключить рецидивирующий холангит).
Несмотря на сохраняющиеся неясности трансплантации печени у больных ПСХ, эту операцию, как уже говорилось, следует считать безусловно необходимой у пациентов на финальной стадии заболевания.
|
|
|
Скачать 6.25 Mb.