МОНОГРАФИЯ Гепатит и последствия гепатита. Майер К.-П (в word). Гепатит и последствия гепатита Практич рук. Пер с нем. Под ред. А. А. Шепулина. М. Гэотар медицина, 1999. 432 с
 Скачать 6.25 Mb.
|
|
12.10.6. ПРАКТИЧЕСКИЕ ВЫВОДЫ ПСХ представляет собой заболевание неясной этиологии и встречается преимущественно у мужчин в возрасте 25—50 лет. Как и в случаях с ПБЦ, ПСХ у части больных выявляется случайно при обнаружении повышенных маркеров холестаза. Другие пациенты обращаются к врачу с жалобами на утомляемость, похудание, неопределенные боли в животе и зуд. Диагноз ПБЦ заболевания можно с большой вероятностью предположить уже при обнаружении антимитохондриальных антител. При ПСХ подобные специфические лабораторные параметры отсутствуют. При обследовании больных обнаруживается повышение маркеров холестаза. У большинства пациентов также увеличено содержание гамма-глобулинов и IgM. В типичных случаях ПСХ антимитохондриальные антитела в сыворотке крови больных отсутствуют. Часто выявляются антитела к гранулоцитам (pANCA). При обнаружении клинических и лабораторных признаков, подозрительных на ПСХ, диагноз подтверждается с помощью ЭРХПГ и гистологического исследования биоптатов печени. Симптоматическое лечение неспецифичное и проводится так же, как и при ПБЦ. При рецидивирующих холангитах необходима терапия антибиотиками. Применение различных лекарственных препаратов при лечении ПСХ не дает удовлетворительных результатов. Медикаменты не следует использовать вне контролируемых исследований. D-пеницилламин неэффективен. Как и в случаях ПБЦ, положительный эффект небольших доз кортикостероид-ных препаратов при ПСХ нивелируется развитием остеопороза. В настоящее время на ранних стадиях заболевания часто применяют в первую очередь урсодезоксихолевую кислоту (в сочетании с глюкокортикоидами?) и метотрексат, хотя отдаленные результаты применения данных препаратов пока отсутствуют. Течение заболевания очень различается. Возможно, что на протяжении 5 лет у большого числа больных с первично бессимптомным течением ПСХ (до 50%) появляются клинические симптомы заболевания. Параметром контроля за течением заболевания, помимо клинических данных (гепатоспленомегалия), может служить определение содержания билирубина в сыворотке. Плохой прогноз ПСХ у больных, имеющих желтуху и другие клинические симптомы. Таких пациентов нужно своевременно (при повышении уровня билирубина до 10 мг/дл, до развития осложнений) направлять в центр трансплантации печени. Если желтуха возникает достаточно остро, то следует думать и о возможности первичной холанги-окарциномы, которая при длительном течении ПСХ встречается у 3—19% пациентов. Результаты трансплантации печени, которую можно рассматривать в качестве единственной альтернативы, сохраняющей на длительное время жизнь больного, весьма обнадеживают. Многие больные полностью возвращаются к активной деятельности. 12.11. ХРОНИЧЕСКИЙ ГЕПАТИТ, ВЫЗВАННЫЙ АЛКОГОЛЕМ И ЛЕКАРСТВЕННЫМИ ПРЕПАРАТАМИ 12.11.1. ЭТИОЛОГИЯ Экзогенные факторы — алкоголь и лекарственные препараты могут приводить к развитию хронического гепатита и поддерживать его течение. Большое количество алкоголя может вызвать жировую инфильтрацию печени, стеатогепатит и цирроз печени. Вместе с тем у людей, злоупотребляющих алкоголем, возможны гистологические признаки и хронического агрессивного гепатита. По данным английских исследований, проведенных без специального отбора больных, алкогольная природа заболевания устанавливается в четверти всех случаев хронического агрессивного гепатита. Такую частоту следует считать необычной, поскольку до сих пор неясно, каким образом алкоголь может вызывать гистологические изменения, свойственные хроническому агрессивному гепатиту. Последние итальянские исследования, у 40 больных хроническими алкогольными поражениями печени в 35% случаев выявили положительные анти-ВГС. У 10 из 14 анти-ВГС-положительных пациентов отмечались гистологические признаки хронического агрессивного гепатита. Среди 26 анти-ВГС-отрицательных больных ни в одном случае не обнаруживалось подобной гистологической картины. Эти первые результаты свидетельствуют о том, что у большого числа больных с хроническими заболеваниями печени, злоупотребляющих алкоголем, можно предположить содружественное повреждающее действие экзогенных факторов и спорадической инфекции ВГС. Помимо алкоголя (и, возможно, одновременно имеющейся вирусной ЛЯиЛдЬ'I I 1ЛЛЯ\ISГ\11/ЛV Г\/"» I_J и11r*Vf\rr\ОгП РЛМОиПГП ГРПЯТиТа » * /"» ГА ГГПГ\ЛЯП£*Г>— ти изониазид, сульфаниламиды, оксифенизатин, альфа-метилдопа и нит-рофурадантоин при их длительном воздействии. 12.11.2. СПЕКТР АЛКОГОЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПЕЧЕНИ Спектр заболеваний печени алкогольной природы включает в себя жировую инфильтрацию печени, алкогольный гепатит и цирроз печени. Ниже мы рассмотрим эти клинические формы как отдельные заболевания, хотя каждому врачу хорошо известно, что у многих больных бывают комбинации указанных трех форм хронической гепатопатии, а клинические, лабораторные и гистологические признаки, характерные для той или иной формы поражения, перекрывают друг друга. а) Жировая инфильтрация печени Чрезмерное количество алкоголя может быстро привести к жировой инфильтрации печени. Клинически это заболевание протекает у большинства пациентов бессимптомно. Предположительный диагноз ставится у больного с увеличенной печенью мягкой консистенции, которая выявляется либо случайно, либо при жалобах на периодические боли в правом подреберье. Корреляция между степенью увеличения печени и выраженностью клинических симптомов отсутствует. Алкогольную инфильтрацию печени клинически нельзя отличить от легкого алкогольного стеатогепатита. Для подтверждения диагноза алкогольного поражения печени проводят лабораторные исследования. Более чем у 80% больных с заболеваниями печени алкогольной природы (в первую очередь у женщин) обнаруживаются изменения уровня гамма-ГТ, щелочной фосфатазы, среднего объема эритроцитов. Повышение активности гамма-ГТ, вероятно, наиболее частое изменение в биохимическом анализе у больного, злоупотребляющего алкоголем. Выработка этого фермента индуцируется алкоголем независимо от наличия или отсутствия заболевания печени. У 80—90% пациентов, которые систематически употребляют значительное количество алкоголя, повышена активность гамма-ГТ в сыворотке. Правда, повышение активности гамма-ГТ в сыворотке не специфично для алкогольного эксцесса! Повышение активности этого фермента можно наблюдать и у больных, принимающих лекарственные препараты, индуцирующие активность ферментов печени, а также у пациентов с печеночноклеточными или холестатическими поражениями печени другой природы. Доказательство алкогольного происхождения повышенной активности гамма-ГТ можно получить при повторном определении уровня этого фермента в 1-ю неделю пребывания больного в стационаре. Если активность фермента при повторном определении заметно падает, это подтверждает алкогольный генез гиперферментемии. Кроме того, у больных на далеко зашедших декомпенсированных стадиях цирроза печени активность этого фермента может быть низкой даже в тех случаях, когда они продолжают употреблять алкоголь. Изолированную жировую инфильтрацию печени и отсутствие более тяжелых форм хронических алкогольных поражений печени необходимо подтвердить данными гистологического исследования. Биопсию печени проводят под ультразвуковым контролем. При гистологическом исследовании биоптата определяется характер поражения и степень жировой инфильтрации (незначительная, умеренная, выраженная). При отказе от алкоголя течение жировой инфильтрации печени благоприятное. Отложение жира обратимо и исчезает через несколько недель без дополнительной лекарственной терапии. Лечение заключается лишь в строгом воздержании от алкоголя. б) Алкогольный гепатит Спектр клинических проявлений алкогольного гепатита может быть очень широким — от легких безжелтушных форм гепатита с гепатомегали-ей до гепатита с фульминантным течением и печеночной недостаточностью, заканчивающейся печеночной комой и смертью. Клиническая картина может быть очень разнообразной и включает в себя анорексию, тошноту, рвоту, похудание. Возможны и симптомы тяжелого течения заболевания — энцефалопатия, почечная недостаточность и кишечное кровотечение. При объективном физикальном обследовании больных обнаруживаются гепатомегалия (в 80—100% случаев), желтуха (по меньшей мере, у 50% пациентов), спленомегалия (примерно у 15% пациентов) и асцит ( в 30—60% случаев). С различной частотой могут быть представлены все признаки хронического диффузного поражения печени («сосудистые звездочки», паль-марная эритема, контрактура Дюпюитрена и др.). Часто встречается лихорадка. Ее возможное сочетание с болями в правом подреберье, желтухой, а иногда и со значительным повышением уровня лейкоцитов в крови приводит к ошибочному диагнозу холангита или абсцесса печени. Как уже говорилось выше (см. главу «Острый гепатит А»), вирусный гепатит А также часто протекает с желтухой и лихорадкой, поэтому клинические проявления алкогольного гепатита иногда неправильно интерпретируются как симптомы острого вирусного гепатита. Большое дифференциально-диагностическое значение в таких ситуациях имеют анамнез пациентов, обнаружение «сосудистых звездочек» и других кожных «печеночных знаков» (при обычной алкогольной жировой инфильтрации или вирусном гепатите они встречаются лишь в исключительных случаях), а также значительное увеличение печени, иногда достигающей малого таза. Данные лабораторных исследований неспецифичны. У 70—80% больных отмечается повышение активности ГПТ в сыворотке. Однако уровень ГПТ редко превышает 300 Е/л. Напротив, показатели активности ГОТ повышаются в минимальной степени или остаются нормальными. Соотношение ГПТ: ГОТ, как правило, больше 1, а часто и больше 2. Необходимо, однако, иметь в виду, что, вопреки распространенному мнению, соотношение показателей активности этих ферментов не указывает прямо на алкогольный гепатит. Кроме того, наблюдается значительное увеличение содержания IgA в сыворотке. Обращает на себя внимание лейкоцитоз. В тяжелых случаях наблюдаются лейкемоидные реакции с повышением числа лейкоцитов до 80 000—10 0000 в 1 мм3. У 2/3 больных повышен уровен билирубина, а также активность щелочной фосфатазы. Диагноз алкогольного гепатита можно предположить на основании клинических данных. Он должен быть подтвержден результатами гистологического исследования. Течение и прогноз алкогольного гепатита зависят от тяжести нарушений функции печени и выраженности гистологических изменений. Клиническими показателями плохого прогноза служат энцефалопатия, асцит и почечная недостаточность. В табл. 103 и 104 приводятся критерии ближайшего и отдаленного прогноза при остром алкогольном гепатите. Если показатели пробы Квика снижаются в такой степени, что делают невозможной биопсию печени, то вероятность летального исхода возрастает до 40%. Клиническое течение алкогольного гепатита представлено на рис. 73. Какие параметры определяют отдаленный прогноз (через 4-10 лет)? Известно, что отдаленный прогноз при алкогольном гепатите в решающей мере зависит от компенсаторных возможностей печени, а также от того, продолжает ли больной употреблять алкоголь. Меньше известен тот факт, что и сопутствующие заболевания (например, вирусный гепатит) могут существенно влиять на отдаленный прогноз. Недавно опубликованные результаты исследования, проведенного в Госпитале по делам ветеранов, показали, отсутствие достоверной корреляции  Таблица 103 Отдаленный прогноз при остром алкогольном гепатите - Выраженные гистологические изменения при первой биопсии
- Наличие вирусной суперинфекции (ВГВ, ВГС)  между обнаружением маркеров ВГВ, степенью тяжести заболевания печени и его прогнозом. В то же время 27,1% больных, госпитализированных по поводу алкогольной гепатопатии, оказались анти-ВГС-положительны-ми (при применении теста ELISA 1-го поколения). Недостаточно высокая специфичность этих результатов стала очевидной при проведении подтверждающего теста (RIBA): лишь 21% анти-ВГС-(ЕЫ8А)-положительных результатов были подтверждены данными теста RIBA. В отличие от симультанной инфекции ВГС, которая не влияет на прогноз стеатогепатита, подтвержденная инфекция ВГС ведет к существенному ухудшению функции печени (что заметно по повышению уровня билирубина и снижению показателей пробы Квика), нарастанию выраженности гистологических изменений и ухудшению прогноза. Так, 4-летняя выживаемость больных с отрицательными вирусными маркерами составила 49%. Выживаемость анти-ИВя-положительных или анти-НВе-положительных пациентов уменьшалась до 33% (различия недостоверны). Если больной был анти-ВГС-положительным, то выживаемость снижалась до 24%, достоверно отличаясь от таковой у пациентов с алкогольным стеатогепатитом и отрицательными вирусными маркерами. Обобщая эти данные, можно заключить, что у больных алкогольным гепатитом в настоящее время целесообразно в дополнение к обычных лабораторным исследованиям определять маркеры ВГВ и ВГС (в последнем случае желательно с помощью теста RIBA 2-го поколения). При лечении алкогольного гепатита необходимо учитывать тяжесть. Легкие и среднетяжелые формы заболевания часто подвергаются обратному развитию уже при одном только воздержании больных от употребления алкоголя. Однако тяжелые формы сопровождаются высокой летальностью, особенно при одновременных признаках цирроза печени и/или вирусной инфекции. При компенсированном и декомпенсированном алкогольном гепатите показано абсолютное воздержание от алкоголя. При соблюдении правил этой «базисной терапии» встает вопрос о применении других методов лечения. К ним относится назначение глюкокортикоидов, андрогенных стероидов, пропилтиоурацила, колхицина, инсулина и глюкагона, а также усиленного питания. Инсулин и глюкагон Оба гормона повышают регенераторную активность печеночных клеток. В начале 80-х годов в исследовании, проведенном у 50 больных, отмечено улучшение ближайшего прогноза при их применении. В 1987 г. в венгерском многоцентровом исследовании у больных, получавших эти гормональные препараты, летальность снизилась с 42 до 15%. В начале 90-х годов вновь стали изучать вопрос, влияет ли терапия инсулином (30 ЕД/сут) и глюкаго-ном (3 мг) в течение 3 нед на показатели летальности (в течение 1 мес) у больных гистологически подтвержденным тяжелым алкогольным гепатитом. Полученные данные (умерло 27% пациентов основной и 14% больных контрольной группы) статистически достоверно не различались между собой. Эти результаты позволили сделать вывод, что инсулин и глюкагон у больных гистологически подтвержденным тяжелым алкогольным гепатитом, у которых одновременно отмечаются такие признаки (один или несколько), как энцефалопатия, падение показателей пробы Квика ниже 50% и повышение уровня билирубина выше 6 мг/дл, не повышают выживаемость. Глюкокортикоиды Множество исследований было посвящено эффективности кортикосте-роидных препаратов при алкогольном гепатите. В 3 из 11 работ сообщалось о целесообразности проведения глюкокортикоидной терапии у больных тяжелым алкогольным гепатитом. Результаты контролируемых рандомизированных клинических исследований у пациентов с тяжелым алкогольным гепатитом и спонтанной печеночной энцефалопатией обобщены в табл. 105. В качестве примера следует указать на исследование, проведенное в 1989 г у 66 пациентов. Эти больные получали либо 32 мг преднизолона, либо плацебо. В течение первых 28 дней после рандомизации умерло 35% пациентов, принимавших плацебо, и 6% больных, получавших кортикос-тероидную терапию. У меньшего числа пациентов, одновременно имевших признаки энцефалопатии, отмечались еще более благоприятные результаты лечения кортизоном: в основной группе смертность составила 47%, в группе пациентов, получавших плацебо, — 7%. Столь же хорошими оказались результаты французского исследования, проведенного у 61 больного с гистологически подтвержденным алкогольным гепатитом и печеночной энцефалопатией. Применение преднизолона в дозе 40 мг в течение 28 дней приводило к достоверному снижению летальности, составившей у больных, получавших плацебо, 55%, а у пациентов, получавших глкжокортикоидную терапию, — 12%. Прогноз удается улучшить в первую очередь у больных с признаками энцефалопатии. При наблюдении в течение 180 дней отмечено сохранение Таблица 105 Эффективность кортикостероидной терапии у больных с тяжелым алкогольным гепатитом и спонтанной печеночной энцефалопатией по данным рандомизированных  и контролируемых клинических исследований первоначального положительного эффекта кортикостероидной терапии. В такой ситуации целесообразно рекомендовать глюкокортикоидную терапию сравнительно небольшой группе больных с подтвержденным алкогольным гепатитом, а именно пациентам с тяжелым течением заболевания и сопутствующей печеночной энцефалопатией без желудочно-кишечных кровотечений. Усиленное питание Значительная часть больных алкогольным гепатитом и все пациенты с тяжелым течением заболевания имеют недостаточное питание. Это не должно особенно удивлять, если учесть особенности пищевого рациона таких больных. Выраженность недостаточного питания коррелирует с летальностью и тяжестью заболевания печени. Нормальный азотистый баланс достигается при содержании в суточном рационе более 50 г белка. Большинство пациентов с алкогольным гепатитом потребляют существенно меньшее количество белка. Больным с подтвержденным диагнозом алкогольного гепатита усиленное питание впервые назначили в 1980 г. 35 пациентов получали ежедневно пищевой рацион, содержавший 100 г белка и 3000 ккал. Кроме того, 17 больных получали аминокислоты в возрастающей концентрации. В контрольной группе умерло 22% больных; у леченых больных, летальных исходов не было. В проспективном исследовании в 1992 г. 16 пациентов получали энте-ральную поддерживающую терапию белками. Пищевой рацион содержал в 2 раза больше белка и калорий по сравнению с больными контрольной группы. При таком лечении выраженность печеночной энцефалопатии уменьшалась быстрее, чем в контрольной группе. Уровень билирубина быстро снижался. Через 14 дней летальность в контрольной группе больных, получавших плацебо, составляла 13%; в основной группе летальных исходов не было. Через 1 нед после окончания 4-недельного курса лечения летальность составляла, соответственно, 27 и 13%. Через 9 нед показатели летальности оказались идентичными в обеих группах. Побочных эффектов не наблюдалось. Представляется оправданным одновременное применение лактулезы с целью предупреждения или лечения энцефалопатии. В большинстве исследований питания больных циррозом печени подчеркивалась целесообразность назначения повышенной энергетической ценности, диеты, богатой белками. Предполагалось, что таким образом повышаются защитные возможности организма и уменьшается опасность сепсиса. В большей части работ отмечались улучшение функций печени и уменьшение явлений энцефалопатии у больных с циррозами печени на фоне усиленного питания. В качестве объяснений этого улучшения обсуждались стимуляция ферментов, уменьшение катаболизма и в результате снижение поступления потенциально токсичных веществ с периферии, связанные с улучшением иммунных процессов. Наши исследования показали, что как кортикостероидные препараты, так и постепенное увеличение потребления белка с пищей может приводить к повышению активности ключевых ферментов синтеза мочевины. Таким образом, даже при далеко зашедшем поражении печени с помощью указанных мероприятий удается если не нормализовать, то во всяком случае существенно улучшить специфическую обезвреживающую функцию печени. Дополнительная терапия с использованием анаболических стероидов, пропилтиоурацила и колхицина еще не нашла широкого применения в клинической практике. в) Алкогольный цирроз Клиника алкогольного цирроза печени многообразна. Компенсированный цирроз может оставаться бессимптомным или вызывать незначительно выраженные тошноту, утомляемость, общую слабость. Напротив, у пациентов с декомпенсированным циррозом наблюдаются заметные симптомы, часто обусловленные теми или иными осложнениями (желтуха, отеки, асцит, кровотечения, расстройства сознания). При физикальном исследовании почти у всех больных отмечается ге-патомегалия. Напротив, пальпировать селезенку удается только у 25% пациентов. Характерные печеночные «кожные знаки» обнаруживаются при алкогольном циррозе печени с различной частотой, но они неспецифичны для данного заболевания. Лабораторные показатели у больных алкогольным циррозом печени не отличаются от таковых у пациентов с алкогольным гепатитом. Правда, при скрыто протекающем циррозе печени повышенный уровень билирубина или измененные показатели активности трансаминаз могут отсутствовать. Наблюдаются также гипоальбуминемия, гипергаммаглобулинемия и, что очень характерно, повышение содержания IgA. Часто встречается макро-цитоз. Подтверждение диагноза возможно только с помощью гистологического исследования биоптатов печени. Как правило, признаки мелкоузлового цирроза с отложением жира различной выраженности и явлениями алкогольного гепатита обнаруживаются тогда, когда больной продолжает употреблять алкоголь. Специфической терапии бессимптомного цирроза печени не существует. Лечение цирроза печени представляет собой главным образом лечение его осложнений (см. более подробно главу «Осложнения цирроза печени»). Прогноз зависит не только от выявления цирроза, но и от наличия или отсутствия его осложнений, а также от отношения больного к алкоголю. 5-летняя выживаемость больных при отсутствии асцита, желтухи или рвоты с кровью составляет при отказе от алкоголя 89%, при продолжении пьянства — 68%. |