МОНОГРАФИЯ Гепатит и последствия гепатита. Майер К.-П (в word). Гепатит и последствия гепатита Практич рук. Пер с нем. Под ред. А. А. Шепулина. М. Гэотар медицина, 1999. 432 с
 Скачать 6.25 Mb.
|
|
12.4.6. ПРОФИЛАКТИКА Вакцинация против вирусного гепатита С не проводится (сравните главу 4.10). Однако всех больных, у которых выявляются антитела к ВГС, рекомендуется активно вакцинировать против вирусного гепатита А и В [одно из торговых названий препарата — твинрикс (Twinrix)]. Целесообразность такой вакцинации обусловливается тем, что суперинфицирование больных с хронической инфекцией ВГС вторым вирусом (например, ВГА) несет риск развития фульминантного гепатита. 12.4.7. ПРАКТИЧЕСКИЕ ВЫВОДЫ А. Диагностика хронического гепатита С может быть трудной. Ведущие клинические симптомы, как правило, отсутствуют. В качестве единственного симптома нередко выступает утомляемость. Данные клинического обследования большинства пациентов также могут быть очень скудными. Часто больные вообще не знают о своем заболевании и обращаются к врачу уже на стадии цирроза печени (иногда даже при его декомпенсации). Б. Если анамнестические данные (например, многочисленные переливания крови и кровезаменителей, внутривенное введение наркотиков, проституция, трансплантация органов, гемофилия) дают основания подозревать хроническую инфекцию ВГС, последующие сравнительно простые методы лабораторной диагностики позволяют подтвердить диагноз: выявление антител к ВГС и повышенного уровня ГПТ свидетельствуют о присутствии в крови ВГС. Таким образом, с помощью этих двух лабораторных исследований врач может с большой вероятностью диагностировать хронический гепатит С. Проведение всех других дополнительных методов исследования (например, определение активности репликации вируса с помощью ПЦР, уточнение генотипа вируса, оценка виремии с помощью количественного определения ВГС-РНК) не является строго необходимым. Возможность значительных колебаний уровня трансаминаз при хроническом гепатите С приводит к тому, что при первом обращении к врачу у пациентов выявляются «только» антитела к ВГС при нормальной активности трансаминаз. В таких ситуациях мы рекомендуем в течение 6—9 мес контролировать хотя бы 1 раз в месяц уровнь ГПТ в сыворотке. При его повышении диагноз хронического гепатита С становится весьма вероятным. Если в процессе динамического наблюдения в течение многих месяцев (или даже лет) сохраняется нормальная активность трансаминаз, то такие случаи рассматриваются как носительство ВГС. Пациенты не нуждаются в проведении дальнейших диагностических исследований и лечении, им необходимо лишь дальнейшее наблюдение. После установления врачом общей практики (семейным врачом) диагноза хронического гепатита С встает вопрос о проведении противовирусной терапии. В. Решение вопроса о целесообразности противовирусной терапии и сейчас затруднено. Оно зависит от многих факторов (например, от возраста, времени и продолжительности инфицирования, гистологических данных, сопутствующих заболеваний, противопоказаний к интерферонотерапии и др.). Целесообразно направить пациента в специализированную клинику для уточнения гистологических изменений печени. Биопсия печени с помощью мини-лапароскопии, малообременительной для больного, дает дополнительную информацию о морфологических изменениях печени, которую не удается получить с помощью других методов (сравните табл. 56):
Г. Сама противовирусная терапия включает в себя инъекции ИФН-а в дозе 4—6 млн ЕД 3 раза в неделю. Мы, как правило, назначаем пациентам с нормальной массой тела в начальный период лечения ИФН-а-2Ь в дозе 5 млн ЕД 3 раза в неделю. Действие препарата проявляется быстро; обычно уже через 1 мес определяются нормальный уровень трансаминаз и исчезновение ВГС-РНК в сыворотке. Самое позднее через 12 нед необходимо решить, нуждается ли больной в продолжении терапии в течение последующих 9 мес или лечение следует прекратить. Некоторые практические рекомендации, способные помочь в принятии такого решения, представлены на рис. 43. Если в момент промежуточной оценки результатов отмечается положительный эффект, то больной попадает в группу «отвечающих на лечение». У таких пациентов лечение продолжается (как минимум в течение 9 мес) более низкими дозами ИФН (например, по 3 млн ЕД 3 раза в неделю). Если при промежуточном анализе результатов эффект не определяется, то пациента считают «не отвечающим на лечение». Продолжение лечения прежними или более высокими дозами ИФН в таких случаях нецелесообразно, поскольку вероятность достижения ремиссии крайне низка. В настоящее время в рамках клинических протоколов проводятся исследования оценке эффективности новых схем лечения, направленных на подавление репликации вируса и включающих в себя ежедневное введение ИФН, применение комбинации ежедневно вводимого ИФН и рибавирина, использование тройной терапии (ИФН-а, рибавирин, амантадин). Только что опубликованные работы свидетельствуют, что комбинированная терапия, предусматривающая применение ИФН-а-2Ь в дозе 3 млн ЕД 3 раза в неделю в комбинации с рибавирином в дозе 1000—1200 мг/сут, эффективнее монотерапии ИФН не только у больных с рецидивами хронического гепатита С, но и у пациентов, не получавших первоначального лечения ИФН (сравните табл. 53). Если у больного, отвечающего на первоначальное лечение ИФН, при продолжении терапии более низкими дозами ИФН-а наблюдается повторное повышение уровня трансаминаз или вновь обнаруживается ВГС-РНК в сыворотке, это считают возникновением рецидива на фоне лечения (breakthrough). В этих случаях терапия продолжается более высокими дозами ИФН. При обнаружении нейтрализующих антител против ИФН в лечении применяется естественный лейкоцитарный ИФН, использование которого в указанных ситуациях в Германии официально разрешено. Д. Общая продолжительность лечения ИФН должна составлять как минимум 12 мес. После этого следует очень ответственный период динамического наблюдения, поскольку у больных с рецидивом заболевания в течение последующих 6 мес обнаруживается повторное повышение уровня ГПТ и вновь выявляется ВГС-РНК. Больные рецидивом заболевания могут повторно лечиться или только ИФН, или, что, возможно, более эффективно, комбинацией ИФН и рибавирина. Применение такой комбинации при лечении больных с обострением хронического гепатита С официально разрешено в США с июня 1998 г. Возможно, лечение хронического гепатита С, как и других заболеваний, вызванных РНК-содержащими вирусами (например, ВИЧ), будет в скором времени осуществляться несколькими препаратами, в том числе и комбинацией ИФН-а, рибавирина и ингибиторов протеаз, т.е. с помощью полихимиотерапии. При этом ингибиторы ВГС-протеазы и РНК-полимеразы займут, по-видимому, наряду с рибавирином достойное место в лечении хронического гепатита С. Можно надеяться, что комбинированное лечение будет играть важную роль и в первичной терапии у больных группы повышенного риска (пациенты пожилого возраста, с высокой виремией, длительным течением заболевания), тем более что такое лечение способно существенно улучшить отдаленные результаты. В настоящее время при лечении больных, особенно не отвечающих на терапию, приходится сталкиваться с серьезной проблемой: пациент настаивает на продолжении лечения, а различные противовирусные препараты не дают никакого эффекта, В такой ситуации можно обсуждать назначение препаратов, которые способны подавить окислительный стресс и уменьшить фиброзирование воспалительно измененной ткани печени. В отдельных случаях здесь уместно рассматривать применение кровопусканий, лечение а-токоферолом (витамином Е), возможно также лечение тимозином-а или интерлейкинами. Чрезвычайно важно, чтобы пациент избегал по возможности различных гепатотоксических воздействий. Алкоголь и никотин повышают риск развития первичной ГЦК на фоне цирроза печени, связанного с инфекцией ВГС. Напротив, следует иметь в виду, что компенсированная стадия цирроза печени у больного с хронической инфекцией ВГС непосредственно не угрожает его жизни. Е. Каких результатов лечения хронического гепатита С мы можем достичь? Ответить на этот вопрос у каждого конкретного больного очень трудно. Опубликованы результаты крупных метааналитических исследований, на основании которых врач и больной могут получить представление о вероятности положительного эффекта проводимой терапии. Биохимическая ремиссия при лечении ИФН-а достигается примерно у половины пациентов. Без лечения улучшение лабораторных показателей отмечается лишь приблизительно у 4% больных. После окончания терапии биохимическая ремиссия (нормальный уровень трансаминаз) сохраняется у каждого 4-го пациента, получавшего лечение, и у 1 из 50 больных, у которых терапия не проводилась (различия имеют высокую степень достоверности). Биохимическая ремиссия сопровождается и улучшением гистологической картины печени (различия, касающиеся выраженности гистологических изменений у леченных и нелеченых пациентов, также высокодостоверны). Комбинированная терапия ИФН и рибавирином позволяет достичь стойкой вирологической ремиссии в 40% случаев. Большое значение имеет также определенная продолжительность лечения, что не всегда легко обеспечить из-за возникающих побочных эффектов. Отдаленные результаты 6-месячного курса терапии существенно уступают таковым при лечении в течение 1 года. Ж, Побочные эффекты интерферонотерапии в начальном периоде отмечаются практически во всех случаях. Однако серьезные побочные эффекты встречаются редко, так что применение ИФН в общем и целом можно считать вполне безопасным. 3. Активный анти-ВГС-положительный цирроз печени, резистентный к терапии, является предраковым заболеванием. При отсутствии показаний к трансплантации печени такие больные подлежат динамическому наблюдению с проведением 3-4 раза в год контрольных исследований для исключения ГЦК, включающих в себя определение АФП и ультрасонографию. 12.5. ХРОНИЧЕСКИЙ ВИРУСНЫЙ ГЕПАТИТ D 12.5.1. ЧАСТОТА И ЭПИДЕМИОЛОГИЯ Инфекция BTD всегда выступает в содружестве с инфекцией ВГВ. Тем не менее распространенность ВГО в различных регионах мира неодинакова. В европейской части эндемичными зонами являются восточное побережье Средиземного моря, Саудовская Аравия и Балканы. На Дальнем Востоке обнаруживается интересная закономерность: несмотря на высокую инфицированность населения ВГВ, распространенность ВГО низкая. Эта закономерность особенно характерна для Китая — страны с очень высокой частотой носительства BTD. Помимо эндемичных областей, инфекция ВГО встречается в первую очередь у лиц, относящихся к группам риска (больные гемофилией, наркоманы, пациенты отделений гемодиализа). В ФРГ у 6% больных подтвержденным хроническим вирусным гепатитом В выявляются положительные маркеры инфекции ВГО. При раздельной оценке частоты этих маркеров среди 33 больных хроническим персис-тирующим гепатитом признаки инфекции BTD не обнаруживались ни разу, а среди 119 больных хроническим активным (агрессивным) гепатитом они отмечались в 11,8% случаев. Последние исследования, проведенные на Дальнем Востоке, показали, что правило, согласно которому суперинфекция BTD приводит к тяжелому клиническому течению заболевания и способствует существенному ускорению развития цирроза печени, не является абсолютным. 30 больных с острой суперинфекцией BTD и 30 пациентов контрольной группы (без сопутствующей второй инфекции) наблюдались в течение 6—96 мес. Постоянно измененные печеночные пробы обнаруживались у 69% ВШ-положи-тельных больных и у 47% пациентов контрольной группы, что подтверждало уже известные данные. Прогрессирование заболевания в направлении хронического гепатита или цирроза печени отмечалось у 46% суперинфициро-ванных больных и лишь у 20% пациентов контрольной группы. Правда, указанные различия не имели статистической достоверности. Эти данные, полученные в исследованиях на Дальнем Востоке, нельзя, разумеется, автоматически переносить на страны Центральной Европы. Тем не менее они свидетельствуют о том, что суперинфекция BTD хотя и ведет в определенной мере к прогрессированию основного заболевания печени, но это прогрессирование все же в целом не очень быстрое. 12.5.2. КЛИНИКА Хронический HBsAg-положительный вирусный гепатите суперинфекцией ВГО протекает, как правило, существенно тяжелее, чем обычный хронический вирусный гепатит В. Однако клинические и гистологические признаки хронического гепатита D неспецифичны и не позволяют надежно дифференцировать это заболевание с хроническим вирусным гепатитом В. 12.5.3. ДИАГНОСТИКА И ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА Для прицельной диагностики инфекции ВГО используют тесты для обнаружения антител против HOAg (анти-ВГО). Этот гест всегда дает положительные результаты при хронической инфекции ВГО. В специальных лабораториях возможно также определение ВГО-РНК. BTD-PHK удается выявить в сыворотке примерно у 25% анти-ВГО-положительных пациентов. 12.5.4. ЛЕЧЕНИЕ И ТЕЧЕНИЕ Хронический вирусный гепатит с суперинфекцией BTD имеет обычно более тяжелое течение, чем изолированный вирусный гепатит В. Еще более трудной задачей представляется его медикаментозное лечение. В двух пилотных исследованиях ИФН-а вело к улучшению биохимических показателей и гистологической картины примерно у половины больных. Правда, достигнутая ремиссия заболевания редко бывает продолжительной, почти у всех больных после окончания лечения возникает рецидив заболевания. Из этих соображений представляется целесообразным назначение более длительного лечения. В конце 80-х годов в Италии у анти-ВИЧ-отрицательных пациентов было проведено контролируемое исследование, в котором либо давали ИФН-а в дозе 5 млн ЕД/м2 3 раза в неделю в течение 4 мес, а затем в дозе 3 млн ЕД/м2 3 раза в неделю в течение 8 мес, либо (пациенты контрольной группы) вообще не проводили никакого лечения. Наблюдения сразу после лечения, продолжавшегося 12 мес, и в течение 1 года после него дали разочаровывающие результаты. Если к концу года после начала лечения уменьшение активности ГПТ выявлялось еще в 26% случаев, то к моменту окончания наблюдения (через 2 года) нормальные показатели трансаминаз отмечались лишь у 7% больных (в контрольной группе нормальные показатели трансаминаз не определялись ни разу). Сделан вывод, что ИФН-а, по всей видимости, не оказывает у больных гепатитом D никакого влияния на виремию. Улучшение гистологической картины к концу лечения (через 12 мес) наблюдалось у больных основной и контрольной групп примерно одинаково часто (соответственно в 57 и 36% случаев). Обобщая результаты представленного контролируемого клинического исследования, можно сделать заключение, что ИФН не оказывает существенного влияния на течение заболевания В ходе работы было также установлено, что в течение послед =их 8 мес терапии ИФН-а у значительной части больных уже возникал рецидив заболевания. Это позволило предположить, что применявшаяся доза ИФН была недостаточно высокой. Проведено лечение высокими дозами ИФН (9 млн ЕД 3 раза в неделю), продолжавшееся 12 мес. Наблюдения показали, что такое лечение позволяет, по крайней мере в течение 6 мес после его окончания, подавить репликацию BTD и нормализовать активность ГПТ у 71% больных. Приведенные сообщения, а также прогрессирующее течение заболевания стали основой лечения больных с умеренно тяжелыми и тяжелыми формами хронического вирусного гепатита D высокими дозами ИФН-а (9—10 млн ЕД 3 раза в неделю). Важно начинать такое лечение как можно раньше, поскольку в раннюю фазу хронизации заболевания больные отвечают на терапию ИФН-а лучше, чем при длительном течении болезни. Таким образом, ситуация аналогична таковой при хроническом вирусном гепатите В и С. Однако для больных гепатитом О особенно важно начинать лечение ИФН сразу, как только определяется хронизация заболевания. Кроме того, у некоторых больных ответ на терапию ИФН-а может возникнуть только на позднем этане лечения, иногда даже через 1 год! Здесь ситуация принципиально отличается от таковой при вирусном гепатите В и С, когда уже через 3—4 мес после начала лечения (при хроническом вирусном гепатите В) или даже через 8—12 нед (при хроническом вирусном гепатите С) видно, отвечает больной на терапию ИФН или нет. У больных хроническим гепатитом D лечение ИФН, несмотря на значительные затраты, следует проводить в течение 1 года и только после этого делать заключение, отвечает пациент на терапию или нет. Другая сложность, возникающая при лечении больных с хроническим вирусным гепатитом D, связана с окончанием этого лечения. При вирусном гепатите В или С элиминация вируса (ВГВ-ДНК или ВГС-РНК) служит отправной точкой для принятия решения. При хроническом вирусном гепатите D элиминация ВГО-РНК или антигена гепатита D (HDAg) не обязательно означает элиминацию вируса. Показано, что при прекращении терапии ИФН после элиминации ВГО РНК из сыворотки у части больных все же возникает рецидив заболевания. Согласно современным установкам, лечение рекомендуется прекращать тогда, когда имеются ясные подтверждения исчезновения HBsAg и/или анти-ВГО-IgM из сыворотки. Если после достижения ремиссии в дальнейшем, как это часто бывает, вновь возникает рецидив заболевания, то сначала следует ответить на вопрос, привела интерферонотерапия к уменьшению гистологических признаков прогрессирования заболевания или нет. При положительном ответе на этот вопрос пациент должен возобновить лечение ИФН в дозе, подавляющей репликацию вируса. Однако недостаточно ясно, как долго такому больному следует продолжать терапию ИФН. Альтернатив применению ИФН при хроническом вирусном ВГО-РНК-положительном гепатите в настоящее время не существует. Известно, правда, что сурамин блокирует проникновение ВГО в гепатоциты. Однако перенос результатов экспериментов in vitro в клинику не представляется возможным, поскольку сурамин очень токсичен при длительном применении, что не позволяет использовать его в клинической практике. Ацикловир оказывается неэффективным. Обобщая имеющиеся данные, можно заключить, что медикаментозное лечение хронического вирусного гепатита D по-прежнему сопряжено с рядом проблем. |