МОНОГРАФИЯ Гепатит и последствия гепатита. Майер К.-П (в word). Гепатит и последствия гепатита Практич рук. Пер с нем. Под ред. А. А. Шепулина. М. Гэотар медицина, 1999. 432 с
 Скачать 6.25 Mb.
|
|
Тимозин-а Тимозин-а представляет собой пептид, состоящий из 28 аминокислот и способный модифицировать иммунный ответ in vitro и in vivo. Пилотное исследование, в котором тимозин-а применялся в течение 6 мес у 10 больных, не смогло подтвердить его эффективности. В последующей работе изучалась целесообразность комбинированного лечения, состоящего из тимозина-а (1 мг 2 раза в день) и лимфобластоидного (L) ИФН (в дозе 3 млн ЕД 3 раза в неделю). В исследование были включены 15 больных, из которых 11 не получали предшествующего лечения ИФН, а 4 пациентов не ответили на интерферонотеранию. Лечение проводилось в течение 1 года. После его окончания больные наблюдались на протяжении 6 мес. Полученные результаты показали, что через 6 мес после начала терапии у 47% больных исчезла виремия. Через 1 год после начала лечения виремия отсутствовала у 11 из 15 пациентов (73%), включая 2 больных, у которых первоначальная терапия ИФН была неэффективной. Через 6 мес после окончания лечения ВГС-РНК не определялась у 6 больных (40%). Таким образом, результаты этого небольшого открытого исследования свидетельствуют о потенциальной целесообразности применения иммуномодулято-ров в комбинации с ИФН. При оценке результатов предполагаемых исследований по применению комбинации ИФН-а и тимозина нужно будет обратить внимание на возможность потенцирования побочных эффектов. При применении ИФН следует по возможности избегать использования всех других лекарственных средств, если они не являются жизненно необходимыми. Цитокины — интерлейкины У 16 больных хроническим гепатитом С, у которых, несмотря на терапию ИФН в течение 6 мес в очень высоких дозах (5 млн ЕД ИФН-а в день!), не удалось достичь ремиссии, был применен цитокин GM-CSF (в дозе 500 мкг подкожно 2 раза в неделю). Лечение продолжалось 4 мес. У 5 из 16 больных гепатитом С, первоначально не отвечавших на терапию ИФН, с помощью этого гемопоэтического фактора роста в комбинации с ИФН была достигнута элиминация вируса. Синергический эффект вполне мог быть связан со способностью GM-CSF увеличивать число макрофагов и естественных клеток-киллеров. Интерлейкин 2 представляет собой гликопротеин, который индуцирует пролиферацию и дифференцировку Т-лимфоцитов и с помощью усиления продукции ИФН-у ведет к активации макрофагов. В настоящее время накоплен очень небольшой опыт применения данного вещества в лечении хронического гепатита С. Опубликованы результаты первого пилотного исследования, эффективности рекомбинантного ИЛ-2 в лечении 33 ВГС-РНК-положительных больных хроническим гепатитом С, получавших 5 дней в неделю ИЛ-2 в различных дозах в течение 3 мес. На фоне лечения отмечалось уменьшение содержания ВГС-РНК в свыворотке. Однако ни у одного больного не было достигнуто элиминации ВГС-РНК из крови. Биохимическая ремиссия (нормализация уровня ГПТ) отмечалась примерно у каждого 4-го больного. При последующем наблюдении лишь у 8% пациентов сохранялась нормальная активность трансаминаз. Локально (в месте инъекции) у больных наблюдались эритема, отек или индурация кожных покровов. Выраженность этих изменений зависела от применявшейся дозы. Гематологических нарушений на фоне терапии не было. Интерлейкин 12 (ИЛ-12). Противовирусное действие ИЛ-12 основывается частично на активации ТН1-лимфоцитов и NK-клеток, а также на индукции ИФН-у, ИЛ-2 и ФНО-а. Для уточнения противовирусной активности ИЛ-12 его применяли в различных дозах в течение 10 нед у 25 больных хроническим гепатитом С, у которых первичная терапия ИФН была неэффективной. Биохимическая ремиссия на фоне лечения достигнута у 4 из 25 пациентов. Однако после окончания терапии уровень трансаминаз вновь повысился. Ни у одного пациента не отмечено исчезновения ВГС-РНК в крови. Таким образом, это исследование, констатировавшее лишь кратковременное биохимическое улучшение, позволило сделать вывод об отсутствии у ИЛ-12 существенной противовирусной активности при лечении хронического гепатита С. Амантадин занимает важное место в арсенале лекарственных средств для лечения гриппа. Была предпринята попытка использвать этот препарат (в дозе 1000 мг 2 раза в день в течение 6 мес) в лечении небольшой группы больных хроническим гепатитом С, не ответивших на терапию ИФН. У 30% больных, получавших амантадин в течение 6 мес, к концу лечения была достигнута биохимическая ремиссия (нормализация уровня ГПТ). У части пациентов отмечалось исчезновение ВГС-РНК в сыворотке, и еще более чем у половины больных снизилась виремия. У 1 больного выявлено побочное влияние на сердечно-сосудистую систему. Другие побочные эффекты, не требовавшие снижения дозы препарата, отмечены у 3 пациентов. Отдаленные результаты терапии амантадином пока отсутствуют. 12.4.5.8. АЛЬТЕРНАТИВНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ И ИХ КОМБИНАЦИИ Аспирин и иестероидные противоревматические препараты Торможение циклооксигеназы и липоксигеназы с помощью нестероидных противоревматических препаратов ведет к метаболизированию арахи-доновой кислоты путем альтернативного расщепления эпоксигеназы. Тем самым усиливается пострецепторный ответ (вторичного мессенджера) на экзогенный ИФН. В начале 90-х годов появились сообщения, что нестероидные противоревматические препараты как ингибиторы оксигеназы (рис. 61) могут в положительном плане модулировать пострецепторный ответ  фибробластов на ИФН. Это подтверждается, например, значительным увеличением активности 2",5"-олигоаденилат-синтетазы, являющейся маркером внутриклеточной активности ИФН. Мы применяли ацетилсалициловую кислоту в суточной дозе 100 мг в течение 6 мес в лечении 16 больных хроническим гепатитом С. Нам не удалось выявить каких—либо бросающихся в глаза различий в изменении активности ГПТ больных, которым назначалась ацетилсалициловая кислота, и пациентов, не получавших лечения. Возможно, определенную роль здесь играет доза препарата, поскольку индометацин и другие ингибиторы липоксигеназы и циклооксигеназы в применявшихся дозах (индометацин в дозе 50 или 75 мг) сильнее тормозили активность фермента, нежели ацетилсалициловая кислота. В этом плане примечательны исследования по применению кетопрофе-на у больных, первично не отвечавших на терапию ИФН. В табл. 78 представлены результаты этой работы. Теноксикам, нестероидный противовоспалительный препарат был применен в комбинации с ИФН-а (в сравнении с монотерапией ИФН-а) в проспективном рандомизированном двойном слепом исследовании влечении 149 больных хроническим гепатитом С без признаков цирроза печени. Больные двух рандомизированных групп получали в течение 6 мес либо ИФН-а в дозе 3 млн ЕД 3 раза в неделю в комбинации с теноксикамом в дозе 20 мг/сут, либо ИФН-а в той же дозе в комбинации с плацебо. Частота биохимической ремиссии в обеих группах к концу лечения составила соответственно 43 и 49%, частота вирологической ремиссии — 38 и 43%.  Спустя 6 мес отсутствие ВГС-РНК определялось соответственно у 17,5 и 17,2% пациентов. Независимо от вида проводившегося лечения у больных обеих групп улучшалась гистологическая картина печени. При этом не было ожидавшегося повышения активности фермента (2'5'АК), свидетельствующего о противовирусной активности ИФН, Таким образом, дополнительное назначение нестероидного противовоспалительного препарата не повысило эффективность терапии ИФН-а у больных хроническим гепатитом С. Другие лекарственные препараты Известны многочисленные попытки применения при лечении хронического вирусного гепатита С неспецифических лекарственных средств, т.е препаратов, не оказывающих первичного противовирусного действия, Урсодезоксихолевая кислота (УДХК) (одно из коммерческих названий препарата —■ «урсофальк») широко используется в гепатологии, в частности, при лечении холестатических заболеваний печени. Проведены небольшие пилотные исследования, в которых УДХК применялась у больных хроническим гепатитом С в комбинации с ИФН-а (в части случаев после снижения уровня ГПТ на фоне монотерапии ИФН-а). Однако сравнение результатов комбинированного лечения (ИФН-а+ УДХК) с таковыми при монотерапии ИФН-а позволило заключить, что УДХК не влияет на концентрацию ВГС-РНК в сыворотке. Частота рецидивов заболевания через 18 мес после окончания лечения оказалась одинаковой в обеих группах. Пентоксифиллин (коммерческое название препарата — «трентал») применяется в клинической практике для лечения нарушений артериальной микроциркуляции. Этот препарат обладает широким спектром действия, в том числе и стимулирует выработку эндогенного ИФН. Проведено двойное слепое рандомизированное контролируемое исследование, в котором сравнивались результаты применения при лечении 14 больных хроническим вирусным гепатитом С ИФН-а и комбинированной терапии, включавшей в себя ИФН-а и пентоксифиллин в суточной дозе 1,6 г, также у 14 больных. Через 24 нед лечения биохимическая ремиссия была достигнута у 57% больных, получавших комбинированную терапию, и лишь у 14% пациентов, у которых применялась монотерапия ИФН-а. Однако через 6 мес после окончания лечения биохимическая ремиссия сохранялась только у 1 больного в каждой группе. К побочным эффектам терапии пентоксифил-лином можно отнести диспепсические расстройства, иногда головокружение и головные боли, в редких случаях — снижение артериального давления и побочное влияние на сердечно-сосудистую систему. Хлорохин (одно из коммерческих названий препарата — «резоцин») оказывает иммуномодулирующее действие и препятствует освобождению ФНО-а. Кроме того, его применение в низких дозах у больных поздней кожной порфирией приводит к уменьшению содержания железа в печени и снижению концентрации ферритина в сыворотке. В пилотном исследовании 49 больных хроническим вирусным гепатитом С получали либо ИФН-а (препарат интрон А в дозе 3 млн ЕД 3 раза в неделю), либо хлорохин (в дозе 250 мг 2 раза в неделю) в течение 6 мес с последующим переходом на комбинированную терапию хлорохином и ИФН-а, проводившуюся также в течение 6 мес. Хлорохин не влиял на элиминацию вируса. Однако уровень ГПТ и активность у-ГТ на фоне комбинированной терапии хлорохином и ИФН-а достоверно снижались. У некоторых больных на фоне 6-месячного лечения хлорохином нормализовался уровень трансаминаз. Такого результата можно в равной мере достичь и с помощью кровопусканий (см. ниже). Китайские лекарственные растения. В настоящее время отчетливо проявляется стремление больных лечиться «природными средствами». Однако часто забывают, что и так называемые природные средства могут сами оказывать выраженное гепатотоксическое действие. Недавно были опубликованы (в форме тезисов) результаты рандомизированного плацебо-контролируемого исследования, в котором больные хроническим гепатитом С получали либо смесь различных лекарственных растений, применяемых в народной китайской медицине, либо плацебо. У 20 больных, лечившихся смесью растений, уровень ГПТ снизился достоверно больше, чем у пациентов, получавших плацебо. Данных о влиянии смеси лекарственных растений на вирологический статус и гистологическую картину печени в этой работе не приведено. 1245 9 КРОВОПУСКАНИЕ И АНТИОКСИДАНТЫ Поскольку при хроническом вирусном гепатите С ИФН дает эффект лишь у части больных, предприняты многочисленные попытки использования с целью «защиты печеночных клеток» самых различных препаратов и методов лечения, даже если они и не приводят к подавлению репликации вируса. Кровопускание Давно известно, что железо имеет важное значение для репликации многих микроорганизмов, включая вирусы. Повышенное содержание железа в печени (например, при наследственном гемохроматозе) несет с собой повышенный риск развития тяжелых бактериальных и вирусных инфекций. Вместе с тем ВПП например, утрачивает, способность к репликации в присутствии сильных хелатообразующих веществ. Говоря о роли железа в развитии вирусного гепатита, нельзя не отметить высокую частоту маркеров ВГВ у больных наследственным гемохро-матозом, имеющих или не имеющих ГЦК. Этот факт находит пока противоречивое толкование. Можно спекулятивно утверждать, что перенасыщение железом способствует репликации вируса в гепатоцитах, или же, наоборот, что гепатоциты и купферовские клетки, пораженные вирусом, вторично накапливают железо, освобождающееся из погибших печеночных клеток. Многие авторы (в том числе и мы) находили у больных хроническим гепатитом С повышенную концентрацию ферритина в сыворотке. При этом не удалось подтвердить предполагавшуюся прежде корреляцию между уровнем ферритина в сыворотке и тяжестью поражений печени. Недавно было показано, что вероятность благоприятного ответа на терапию ИФН-а зависит и от концентрации железа в печени. Этот вопрос был хорошо изучен в 12 исследованиях у большого числа пациентов. В 9 работах был сделан вывод, что у больных, отвечавших на терапию ИФН, средний уровень сывороточного железа ниже, чем у пациентов, у которых применение ИФН не дает существенного эффекта (в 6 работах эти выводы были статистически достоверными). Наши собственные данные (табл. 79) свидетельствуют, что содержание ферритина в сыворотке больных хроническим гепатитом С, отвечающих и не отвечающих на лечение ИФН, достоверно различается. Представленные данные позволяют говорить о возможной эффективности кровопусканий у больных хроническим гепатитом С. Показано, что повторные кровопускания способствуют отчетливому уменьшению активности трансаминаз вплоть до ее полной нормализации, не действуя при этом, естественно, на виремию (рис. 62). Полученные результаты, а также отрицательное влияние повышенного содержания железа на эффективность лечения ИФН дают основание ожидать улучшения результатов интерферонотерапии при ее комбинации с кровопусканиями.  Таблица 79  Этот вопрос изучался более чем в 10 исследованиях, правда, включавших, как правило, небольшое число больных и частично опубликованных в форме тезисов. Несмотря на указанные недостатки, все работы свидетельствуют о том, что результаты комбинированной терапии (кровопускания + ИФН), были более благоприятными. В настоящее время уже начаты исследования эффективности комбинированной терапии ИФН и хелатоб-разующим препаратом десфероксамином. В табл. 80 представлены первые собственные результаты применения кровопусканий с последующей монотерапией ИФН (или комбинированной терапией ИФН и рибавирином) у больных, не отвечавших на первоначальную интерферонотерапию. Эти данные показывают, что с помощью одних только повторных кровопусканий можно достичь нормализации активности ГПТ у 50—64% больных (правда, без исчезновения ВГС-РНК)  Кровопускания продолжались до тех пор, пока концентрация ферритина не снижалась до 25 мкг/л, и сопровождались у всех больных применением ИФН-а-2Ь в дозе 5-8 млн ЕД 3 раза в неделю в течение 24 нед (группа А) или комбинации ИФН-а (в той же дозе) с рибавирином в дозе 1000—1200 мг/сут (также в течение 24 нед) (группа Б). Продолжительность наблюдения после окончания лечения 24 нед. Из данных, представленных в табл. 80, видно, что моменту окончания лечения ВГС-РНК исчезала в группе А лишь у каждого 7-го пациента, а в группе Б — в 73% случаев (у 8 из 11 больных). Различными оказались и отдаленные результаты: у 30% больных группы Б через 24 нед после лечения ВГС-РНК в сыворотке по-прежнему не определялась; в группе А пациентов, у которых при динамическом наблюдении отсутствовала ВГС-РНК, не было вообще. Проведенные исследования позволили сделать вывод, что монотерапию ИФН, независимо от предшествующих кровопусканий можно считать бесполезной. В свою очередь комбинированная терапия, включавшая в себя применение ИФН-а и рибавирина и проводившаяся после кровопусканий, способствовала у большинства больных (91%) нормализации уровня трансаминаз и исчезновению ВГС-РНК в сыворотке. Через 24 нед после окончания лечения у 60% этих больных стойко определялся нормальный уровень ГПТ и у 30% сохранялась вирологическая ремиссия. В заключение можно еще раз отметить, что повторные кровопускания, с лечебной целью у больных хроническим гепатитом С способствуют уменьшению активности трансаминаз в сыворотке крови. Кроме того, получены первые данные, согласно которым кровопускания перед началом лечения ИФН повышают его последующую эффективность. Интересно, что терапия ИФН-а у больных хроническим гепатитом С сама по себе может привести к снижению содержания железа в печени. Возможно, указанный эффект следует рассматривать в качестве дополнительного механизма противовирусного действия данного препарата при хроническом гепатите С. Как уже говорилось выше, применение рибавирина сопровождается гемолизом и повышением содержания железа в сыворотке. Предшествующие кровопускания могут предотвратить (по крайней мере, временно) этот неблагоприятный побочный эффект, в связи с чем их предварительное проведение у больных, получающих комбинированное лечение рибавирином и ИФН, представляется вполне оправданным. Правда, может возникнуть вопрос: не будет ли гемолиз, возникающий при применении рибавирина, способствовать развитию вторичной анемии после кровопусканий? Наш опыт показывает, что гемолиз при применении рибавирина выражен очень слабо, в связи с чем ни у одного из наших больных, которым предварительно проводились кровопускания, не возникло необходимости в снижении дозы рибавирина из-за побочных эффектов. Антиоксиданты Отрицательное влияние железа на течение вирусного гепатита и способность усиливать окислительный стресс в гепатоцитах привели к попытке применения при лечении больных хроническим гепатитом С антиокси-дантов и донаторов сульфгидрильных групп. а-токоферол (витамин Е [торговые названия препарата — мовивит, эмбиал 600, оптовит 500]) зарекомендовал себя, по крайней мере, в исследованиях на животных, как препарат, эффективно предупреждающий или уменьшающий формирование экспериментально индуцированного фиброза или цирроза печени. Данные о применении этого препарата у людей еще очень скудные. Недавно были представлены результаты исследования, в котором d-a-токоферол (в дозе 1200 МЕ/сут в течение 8 нед) применяли в лечении 6 больных хроническим гепатитом С, рефрактерных к монотерапии ИФН, с целью повлиять на окислительный стресс, активирующий процессы коллагенообразования. Витамин Е в указанной дозе у больных хроническим гепатитом С достоверно блокирует повышенный окислительный стресс, способствующий увеличению фиброгенеза. Правда, гистологические исследования, проведенные в период наблюдения, не выявили влияния витамина Е на выраженность цирроза печени. Высказано мнение, что лечение таких пациентов должно быть более длительным и иметь целью не уменьшение выраженности уже имеющихся фиброзных изменений, а предупреждение дальнейшего фиброзирования печени. У 14 больных, резистентных к первичной терапии ИФН, была применена комбинация N-ацетилцистеина (600 мг 3 раза вдень) и ИФН-a. Уровень ГПТ снизился и через 5—6 мес комбинированной терапии стал полностью нормальным. N-ацетилцистеин, применявшийся в течение 1 мес в виде монотерапии, не влиял на активность ГПТ. В заключение следует подчеркнуть, что пока не существует окончательных рекомендаций, определяющих место антиоксидантов (витамина Е и N-ацетилцистеина) в лечении хронического гепатита С. Возможно, что представленные здесь синергические эффекты уменьшают процессы фиброзирования в печени. |