МОНОГРАФИЯ Гепатит и последствия гепатита. Майер К.-П (в word). Гепатит и последствия гепатита Практич рук. Пер с нем. Под ред. А. А. Шепулина. М. Гэотар медицина, 1999. 432 с
 Скачать 6.25 Mb.
|
|
Динамика гистологической картины у больных с гепатитом С при различных генотипах вируса Примечание При оценке влияния того или иного генотипа на динамику гистологической картины необходимо иметь в виду, что больные с генотипом 1, как правило, более старшего возраста, чем пациенты, инфицированные генотипами вируса, отличными от генотипа lb (по М Kobayasshi et al - Hepatology - 1996 - Vol 23 - P 695-699) Таблица 61 Естественное течение инфекции ВГС. Прогрессированне фиброза печени. Влияние таких факторов, как пол, употребление алкоголя, возраст к моменту инфицирования  (по Th.Poynard et al.- Lancet - 1997 - P. 349-825) Таблица 62 Клинические и гистологические особенности у ВГС-РНК-положительных и BrG-PHK-отрнцательных больных хроническим вирусным гепатитом С (по E.Tanaka et al. - Ann. intern Med. - 1996. - Vol. 125 - P. 740) ВГС-РНК-положительные ВГС-РНК-отрицательные больные больные
 Рис. 41. Влияние сочетанной инфекции ВГВ и ВГС на гистологическую картину печени. Сравнение выраженности гистопатологических изменений. Обратите внимание на большую из-мененность гистологических параметров у больных с сочетанной инфекцией (по M.D.Weltman et al. - J.Niv.Hep. - 1995. - Vol. 2 - P. 39)  Рис. 42. Последующая динамика гистологической картины при незначительной активности хронического гепатита С (ХПГ) по данным 1-й биопсии. Временной интервал между 1-й и 2-й биопсиями 11 ± 9 лет. Гистологическое улучшение отсутствует (по M.Takahashi et al. — AmJ.Gastroenterol. — 1993 — Vol. 88 — P. 1612)  Рис. 43. Последующая динамика гистологической картины при хроническом гепатите С умеренной активности по данным 1-й биопсии. Временной интервал между 1-й и 2-й биопсиями 9 ± 6 лет. Гистологическое улучшение в 6% случаев (по M.Takahashi et al. — Am. J. Gastroenterol. - 1993 Vol. 88. - P. 1612) биопсии в последующем (в среднем через 9 ± 6 лет) была обнаружена выраженная активность хронического гепатита, а у 19% сформировался цирроз печени (см. рис. 43). Если результаты первой биопсии свидетельствовали о выраженной активности гепатита С, то по истечении определенного времени (в среднем 7 ± 4 года) у 71% пациентов развивалась полная картина  Рис. 44. Последующая динамика гистологической картины при хроническом гепатите С выраженной активности поданным 1-й биопсии. Временной интервал между 1-й и 2-й биопсией 7 ± 4 года. Гистологическое улучшение отсутствует (по M.Takahashi et al. Am. J. Gastroenterol. - 1993. - Vol. 88 - P. 1612) цирроза печени (см. рис. 44). Таким образом, результаты первого гистологического исследования хорошо отражают прогноз последующего течения заболевания. Проведены ли какие-нибудь проспективные исследования особенностей индивидуального естественного течения инфекции ВГС? Можно назвать в общей сложности 5 опубликованных европейских и американских исследований, в которых на протяжении 8—14 лет прослеживалось течение посттрансфузионного гепатита ни-А ни-В после его острого начала. За этот период гистологически подтвержденный цирроз печени был выявлен у 8—24%, ГЦК — у 0,7—1,3% больных. Частота смертельных исходов, обусловленных поражением печени, колебалась в пределах от 1,6 до 6%. Несмотря на ограниченную продолжительность динамического наблюдения, можно сделать вывод о том, что у больных острым посттрансфузионным гепатитом С (до того полностью здоровых) на протяжении последующих 8—14 лет отмечается сравнительно невысокая летальность. Как протекает заболевание, если к моменту его выявления уже отмечается картина хронического поражения печени? Нам известны 4 исследования, в которых прослеживалось течение хронической инфекции ВГС на протяжении 4—10 лет. На рис. 45 показано, что из 131 больного (биопсия печени проводилась у 101 пациента) через 22 года после инфицирования в результате переливания крови при гистологическом исследовании выявлялся хронический гепатит различной активности. У 51% пациентов определялась уже картина цирроза, а в 5,1% случаев была диагностирована ГЦК. При последующем наблюдении (в среднем в течение 3,9 года) умерло 20 больных (из них 11 пациентов от ГЦК, 8 — от осложнений цирроза печени, 1 пациент — от пневмонии). Таким образом, можно прийти к заключению, что у больных (по крайней мере, перенесших острый посттрансфузионный гепатит) имеется угроза развития хронического гепатита (в среднем через 13 лет), хронического активного гепатита (через 18 лет), цирроза печени (через 21 год) и ГЦК  (через 28 лет). Это подтверждает то, что у части больных с уже имеющимся хроническим гепатитом С он имеет прогрессирующее течение. Правда, необходимо заметить, что в приводившиеся выше исследования не включались больные с субклиническим (бессимптомным) течением заболевания. В связи с этим отдаленный прогноз, для пациентов у которых заболевание редко манифестирует клиническими симптомами и обычно протекает достаточно мягко, остается неизвестным. 12.4.4.2.ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА ТЕЧЕНИЕ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА С Какие факторы обусловливают прогрессирование уже имеющегося хронического гепатита С? В настоящее время определены многие факторы, влияющие на течение заболевания. Это путь инфицирования, возраст к моменту начала заболевания, ассоциация с другими вирусами, иммунный статус, сопутствующие факторы (употребление алкоголя, курение, содержание железа в ткани печени). Путь инфицирования Влияние пути инфицирования на течение хронического гепатита С продолжает обсуждаться. Не в последнюю очередь это связано с тем обстоятельством, что количество вирусов, попадающее в организм при переливании инфицированной крови, существенно превышает таковое, в частности, при «спорадической инфекции». Установлено, что вне зависимости от пути передачи хронический гепатит развивается после переливания инфицированной крови так же часто, как и при спорадическом инфицировании. Последние данные о связи длительного течения гепатита С с путем инфицирования вирусом, полученные при исследовании большого числа  больных, показали, что путь инфицирования имеет существенную ценность в плане прогнозирования печеночной комы: у больных посттрансфузионным гепатитом С выше вероятность развития печеночной недостаточности по сравнению с пациентами, у которых путь инфицирования не был связан с переливанием контаминированной крови (относительный риск 3:92). Гистологическая картина также значительно различалась в зависимости от пути инфицирования. Данные, представленные на рис. 46, свидетельствуют о том, что тяжесть гистологических изменений при хроническом гепатите может зависеть от пути передачи вируса: 118 из 173 больных циррозом печени (68%) имели в анамнезе переливания крови. Напротив, у больных , у которых гепатит С не был связан с гемотрансфузиями, цирроз печени выявлялся лишь в 23% случаев. Хотя возраст больных к моменту инфицирования, как показали данные одновариантного анализа, также играет определенную роль в течении гепатита (см. ниже), большее значение для развития печеночной недостаточности имеет все же путь инфицирования. Из приведенных на рис. 47 данных следует, что выживаемость больных также, по-видимому, во многом детерминирована путем передачи вируса. Смертность через 25 лет составила 17% при посттрансфузионном гепатите и 6% при гепатите другого происхождения. В этом исследовании представляют интерес также данные, согласно которым смертность от причин, связанных с поражением печени, составила через 25 лет 15,5% при циррозе печени, а через 40 лет — 35%. Средняя продолжительность жизни больных после инфицирования равна приблизительно 43 годам. Эти результаты подчеркивают важную роль исходной гистологической картины в оценке прогноза. Вместе с тем они дают основание надеяться, что с введением проверки всей консервированной крови (по крайней мере, в западных странах) гемотрансфузии будут со временем иметь все меньшее и меньшее значение как путь передачи ВГС.  Механизмы, которые позволили бы объяснить связь пути инфицирования и отдаленного прогноза больных гепатитом С, пока не расшифрованы. Полагают, что при посттрансфузионном гепатите С по сравнению с гепатитом С другого происхождения более неблагоприятную роль играют степень виремии и (возможно) генотип вируса (генотип lb). Генотип ВГС Данные, касающиеся влияния различных генотипов ВГС на течение хронического гепатита, остаются противоречивыми. Результаты некоторых исследований свидетельствуют о том, что генотип lb определяет более тяжелые гистологические изменения печени по сравнению с другими генотипами. Эти данные, полученные преимущественно в странах Дальнего Востока, тем не менее не отличаются однозначностью. Исследования, проведенные в Италии, показывают, что генотип lb совсем не обязательно обусловливает тяжелое течение заболевания. Возраст к моменту инфицирования Этот фактор может существенно влиять на течение хронического гепатита С. У больных более старшего возраста заболевание, как правило, протекает тяжелее, чем у молодых пациентов. Кроме того, у больных старше 55 лет по сравнению с контрольной группой инфекция ВГС ассоциируется и с более высокими показателями летальности, что объясняется быстрым развитием у таких пациентов цирроза печени (табл. 63). Наряду с возрастом больных к моменту инфицирования большое внимание во многих работах (хотя и не во всех) уделяется и длительности заболевания. При длительном течении заболевания прогноз (по меньшей  мере у части больных) ухудшается (см. также рис. 26). Однако еще остается открытым вопрос, связаны ли полученные в указанных работах прогностические различия с собственно длительностью течения заболевания или эти различия обусловливаются подбором больных в отдельных работах и влиянием других факторов (например, алкоголь, коинфекции и др.). Ответ на него может лежать и в самой природе заболевания: у большинства больных в течение многих лет (нередко десятилетий) заболевание протекает бессимптомно. В практическом плане это означает, что при наблюдении за больным, инфицированным в позднем периоде жизни, следует помнить о возможности быстрого развития у него цирроза печени (см. табл. 39). Однако с учетом общего длительного течения заболевания необходимо определить, действительно ли заболевание печени будет существенно ограничивать продолжительность жизни. Другая складывается ситуация у больных, инфицированных в возрасте от 20 до 40 лет большим количеством вируса. Сопутствующие факторы Суперинфицирование другими вирусами (например, ВГВ и ВИЧ) способствует более выраженным гистологическим изменениям печени (см. рис. 27). Репликация ВГВ утяжеляет инфекцию ВГС подобно тому, как одновременное инфицирование ВГО отягощает носительство ВГВ. Многочисленные данные свидетельствуют о том, что примерно у 10-20% больных, инфицированных ВГВ, выявляется ВГС. В свою очередь у 2—10%, имеющих антитела к ВГС, обнаруживаются маркеры ВГВ. В хронической коинфекции ВГВ и ВГС определяющей, как правило, является инфекция ВГС. Понятно, что особенно тяжелое течение заболевания коинфекции наблюдается тогда (такие единичные наблюдения описаны), когда сохраняется высокая активность репликации обоих вирусов. Если у больного с коинфекцией выявляется уже стадия цирроза печени, то ГЦК развивается в последующем значительно быстрее, чем при соответствующей моноинфекции. В недавно опубликованных исследованиях итальянских авторов показано, что у 40% коинфицированных пациентов с циррозом печени в среднем через 4,5 года возникает ГЦК! У 10% больных с инфекцией ВГВ в сыворотке обнаруживаются антитела к ВГС. Описаны (правда, очень редкие) случаи сочетания 3 инфекций (ВГО/ВГВ/ВГС), которое может быть проявлением как симультанной инфекции, так и суперинфекции. У больных с коинфекцией ВГС и ВГО концентрация ВГС-РНК в сыворотке обычно остается низкой. При коинфекции ВГС и ВГО одновременно существующая репликация ВГВ оказывается подавленной, но не в большей степени, чем при при коинфекции ВГС и изолированной инфекции ВГВ (т.е. без ВГО). В литературе описано, что комбинация нескольких вирусных инфекций может приводить к тяжелым поражениям печени с развитием в отдельных случаях фульминантной печеночной недостаточности. Более чем у 20% больных с хронической инфекцией ВГС обнаруживается ВГС. Есть существенные различия в частоте этой коинфекции в Европе и странах Дальнего Востока. Так, в Японии коинфекция ВГС и ВГО встречается вдвое реже, чем в европейских странах. Очень высокая частота коинфекции BTG (около 40%) отмечается у инфицированных ВГС наркоманов. В отличие от приведенных выше вариантов коинфекции и суперинфекции (ВГС/ВГВ/ВГО), в случаях коинфекции ВГС и ВГО, как показали последние исследования, не удаеся выявить влияния BTG на течение хронического гепатита С. Это касается как клинической картины заболевания, так и лабораторных и гистологических параметров. Помимо коинфекции ВГС и BTG, у наркоманов выявляется также высокая частота коинфекции ВГС и ВИЧ. В случаях коинфекции ВГС и ВИЧ возможно быстрое развитие цирроза печени. Правда, описано и сравнительно мягкое течение заболевания несмотря на коинфекцию. По-видимому, различия в прогрессировании гистологических изменений печени у коин-фицированных больных зависят от степени иммунодефицита и числа Т-хел-перов. В случаях коинфекции ВГС и ВИЧ одновременно отмечается также высокий уровень репликации ВГС при редком обнаружении антител к ВГС, что согласуется с общей концепцией об иммунодефиците у таких больных. Вопрос о влиянии ВГС на течение одновременно существующей ВИЧ-инфекции изучен еще недостаточно. Результаты немногочисленных исследований свидетельствуют о том, что одновременное присутствие ВГС не отражается отрицательно на течении ВИЧ-инфекции. Алкоголь, несомненно, играет в наших широтах очень важную роль в прогрессировании хронической инфекции ВГС. Систематическое злоупотребление алкоголем способствует уг^едению активности антиген-специфических Т-хелперов. Кроме того, алкоголь уменьшает продукцию цито-кинов Т-эффекторными клетками. Таким образом, при длительном злоупотреблении алкоголем уменьшается выработка цитокинов и нарушается их качественный состав. Вопрос о том, приводит ли ослабление клеточного иммунного ответа к дополнительной стимуляции репликации ВГС, остается открытым. При уже развившемся циррозе печени алкоголь благоприятствует возникновению ГЦК (см. рис. 22). Известно, что нико-ttiuHтакже способствует развитию первичного рака печени, хотя лежащие в основе этого патогенетические механизмы еще до конца не выяснены (см. рис. 23). Содержание железа в ткани печени Хронический гепатит С часто сопровождается повышенным содержанием железа в печени, которое сначала накапливается в перипортальных гепатоцитах, а затем и в купферовских клетках. Пока неясно, имеется ли в таких случаях первичное повышенное содержание железа в печени, которое потом усугубляет вторичное поражение печени, вызванное вирусом, или же, наоборот, речь идет о первичной гепатопатии, индуцированной вирусом, с последующим увеличенным накоплением железа в ткани печени. Вне зависимости от последовательности данных процессов увеличенное содержание железа в гепатоцитах ведет к повышенному образованию продуктов перекисного окисления липидов, повреждающих органеллы и ДНК клетки. Показано также, что повышенное содержание железа в печени сопровождается снижением ответа на терапию ИФН, в связи с чем оно может рассматриваться как отрицательный прогностический фактор при оценке длительности эффекта противовирусного лечения. Приведенные выше данные учитываются в настоящее время при исследованиях по лечению больных хроническим гепатитом С, в частности, в случаях отсутствия первичного ответа на интерферонотерапию. 12.4.4.3.0СЛОЖНЕНИЯ Осложнения при хронической инфекции ВГС идентичны таковым при хронических заболеваниях печени (циррозах) другой этиологии. Могут возникать такие осложнения, как асцит, кровотечение из варикозных вен пищевода, печеночная энцефалопатия, печеночная недостаточность и ГЦК. Развитие ГЦК у больных циррозом печени, сформировавшимся на фоне вирусного гепатита С, происходит чаще, чем у пациентов циррозом печени другой этиологии (если не считать больных с циррозом печени, возникшим на фоне наследственного гемохроматоза и хронического вирусного гепатита В). Анализ серийных биопсий, проведенных в дальневосточных странах у 100 больных хроническим гепатитом С с гистологическими изменениями различной тяжести показывает, что у части пациентов с циррозом печени сравнительно быстро может возникнуть ГЦК (рис. 48). Данные, представленные на рис. 49, убедительно показывают, что высокая или колеблющаяся активность трансаминаз в период наблюдения за больными циррозом печени, индуцированным ВГС, сигнализирует о повышенном риске развития ГЦК. Таким образом, исходя из оценки концентрации АФП (рис. 50) и активности трансаминаз, можно считать очевидным, что к развитию ГЦК предрасполагает не «немое» течение цирроза печени, а, наоборот, явная или даже очень выраженная клиническая картина. Следовательно, значение анти-ВГС-положительного цирроза печени как предракового заболевания можно считать доказанным (рис. 51). Как и у больных циррозами печени другой этиологии, возникновение симптомов декомпенсации у пациентов с хронической инфекцией ВГС является плохим прогностическим признаком. Если на компенсированной  Рис. 48. Связь естественного течения хронического гепатита С по данным серийных биопсий у !00 пациентов с исходно подтвержденной гистологической картиной хронического гепатита различной тяжести (по M.Takahashi et а!. Am J. Gastroenterol. — 1993)  стадии цирроза печени пятилетняя выживаемость составляет 91%, то при его декомпенсации она падает до 50%. Опубликованные работы свидетельствуют о том, что по мере увеличения потребления алкоголя степень виремии резко возрастает. Критическая граница оказывается при этом достаточно низкой и составляет всего 70 г алкоголя в неделю (рис. 52). 12.4.4.4 ВНЕПЕЧЕНОЧНЫЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ВИРУСНОГО ГЕПАТИТА С Вскоре после обнаружения ВГС стало ясно, что этот вирус не только вызывает поражение печени, но и дает многочисленные внепеченочные  i Годы i  i 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 Время наблюдения с момента установления диагноза (годы) | i \ г ) проявления, связанные, возможно, с индукцией иммунных комплексов или развитием аутоиммунных процессов. Какие же внепеченочные проявления доминируют в клинической картине инфекции ВГС? Однозначно с ВГС можно связать следующие внепеченочные проявления:
В вероятнуюпричинную связь с инфекцией ВГС можно поставить синдром Шегрена, красный плоский лишай, язву роговицы. Убедительных доказательств связи инфекции ВГС с развитием других заболеваний (например, идиопатического фиброза легких, полиартрита, дерматомиозита, болезни Бехчета и др.) пока еще не получено. Уже достаточно давно предполагалась ассоциация криоглобулинемии и хронического вирусного гепатита (первоначально гепатита В). Однако последние исследования показали отсутствие между развитием криоглобулинемии и инфекцией ВГВ. В настоящее время при обнаружении у больных изменений кожи (в ряде случаев напоминающих картину васкулита), арт-ралгиях и артритах (обычно с симметричным поражением суставов) следует думать о возможности инфекции ВГС. У 80% больных с поздней порфирией кожи в крови выявляется ВГС. При этом, однако, остается неясным, каким образом вирус вызывает нарушения порфиринового обмена. В качестве одного из возможных механизмов обсуждается значение латентно существующий ферментный дефект, который на фоне инфекции ВГС (иногда в сочетании с алкоголизмом) становится явным. «Модель» поздней кожной порфирии представляет интерес еще и потому, что у многих больных с инфекцией ВГС повышено содержание железа в ткани печени. Наши исследования, как и исследования других авторов, показали, что повторные кровопускания могут повысить (причем не только у пациентов с поздней кожной порфирией) эффективность интерферонотерапии. При манифестных формах поздней кожной порфирии лечение, как и прежде, проводится с помощью кровопусканий. Роль ИФН в лечении этого заболевания еще недостаточно изучена. При гломерулонефрите давно была описана связь между ВГВ и образованием иммунных комплексов. В последние годы появились данные, согласно которым и ВГС может иметь значение в развитии указанного заболевания. При подозрении на мембранопролиферативный гломерулонефрит целесообразно исследовать антитела к ВГС. Еще не решен вопрос о том, способна ли противовирусная терапия (например, ИФН-а) заменить при лечении больных гломерулонефритом терапию иммуносупрессивными средствами. |
