МОНОГРАФИЯ Гепатит и последствия гепатита. Майер К.-П (в word). Гепатит и последствия гепатита Практич рук. Пер с нем. Под ред. А. А. Шепулина. М. Гэотар медицина, 1999. 432 с

• Название: Гепатит и последствия гепатита Практич рук. Пер с нем. Под ред. А. А. Шепулина. М. Гэотар медицина, 1999. 432 с
• Анкор: МОНОГРАФИЯ Гепатит и последствия гепатита. Майер К.-П (в word).doc
• Дата: 23.03.2017
• Размер: 6.25 Mb.
• Имя файла: МОНОГРАФИЯ Гепатит и последствия гепатита. Майер К.-П (в word).doc
• Тип: Документы; #4114
• Категория: Медицина
• страница: 20 из 49

Аденинарабинозид (АРА-А) и аденинарабинозид-монофосфат (АРА-АМФ) в настоящее время в клинической практике уже не применяются, что связа­но с их недостаточной эффективностью и выраженной нейротоксичностью

Сурамин (suramin) представляет собой новое эффективное противови­русное средство, применяемое в первую очередь при лечении ВИЧ-инфек­ции. В экспериментах на животных препарат влияет на репликацию ВГВ. Однако небольшое клиническое исследование показало, что сурамин не­достаточно эффективен и слишком токсичен. Это делает нецелесообраз­ным его применение для лечения хронической инфекции ВГВ.

Рибавирин назначали внутрь в течение полугода 18 больным хроничес­ким гепатитом В. Выявлено умеренное снижение концентрации ВГВ-ДНК в сыворотке, а также уменьшение активности трансаминаз. Однако ни у одного больного не было достигнуто элиминации ВГВ-ДНК. Длительного положительного эффекта лечения не отмечалось.
в) Препараты, действующие на молекулярном уровне («блокаторы кода»)
С целью блокирования экспрессии гена были предприняты попытки применения в различных эукариотических системах антисенсорных олиго-дезоксинуклеотидов (oligos). В экспериментальных исследованиях на жи­вотных было показано, что наиболее эффективный антисенсорный олиго-нуклеотид, направленный против 5'-региона pre-S-гена, ведет к полному торможению репликации вируса и экспрессии гена как в условиях in vitro, так и in vivo. На рис. 34 на модели хронической инфекции ВГВ схематичес­ки показан стратегический принцип такого лечения. Недавно были иден­тифицированы два высокоспецифичных участка ВГС-РНК, являющихся структурами для целенаправленного действия антисенсорных олигонукле-отидов. Предполагают, что эти структуры имеют особо важное значение для цикла размножения ВГС. Таким образом, можно считать, что при хро­нической инфекции как ВГВ, так и ВГС открываются принципиально но­вые перспективы лечения на молекулярном уровне.


В настоящее время эти «блокаторы кода» еще не применяются в клини-
ческой практике для лечения хронического гепатита. Однако высокоспе-
цифичный механизм действия указанных молекулярно-биологических ме-
тодов позволяет рассматривать их с позиций стратегических направлений
терапии, имеющих широкие перспективы в будущем. ⁴ ,

г) ИФН
ИФН представляют собой группу аутогенных гликопротеинов, защи­щающих клетки от вирусной инфекции. Впервые это было продемонстри­ровано более 40 лет назад на примере репликации вируса гриппа.

ИФН можно подразделить на 2 типа.

ИФН типа 1 охватывают 22 различных подтипа ИФН-а, а также один подтип ИФН-р.

ИФН-у относится к ИФН типа 2.

ИФН типа 1 действуют в первую очередь как ингибиторы репликации вируса, тогда как ИФН типа 2 проявляют иммуномодуляторную актив­ность.

ИФН, встречающиеся в естественных условиях, к которым относятся ИФН-а (раньше — лейкоцитарный ИФН, синтезируемый моноцитами и В-лимфоцитами и обозначавшийся как лимфобластоидный ИФН), ИФН-Р (раньше — фибробластный ИФН, получаемый из культуры фибробластов человека), а также ИФН-у (раньше — иммунный ИФН из Т-лимфоцитов, рассматривавшийся в рамках реакции на неспецифические митогены) ока­зываются столь же эффективными, что и существующие в настоящее время рекомбинантные ИФН, применяющиеся в гепатологии в виде ИФН-а-2а.

Биологический механизм действия ИФН связан с активацией (дереп-рессией) клеточных генов, в результате чего синтезируется множество раз­личных белков, часть из которых обладают противовирусными свойствами.

На рис. 35 показано, что в клетке, пораженной вирусом, синтезируется и выделяется ИФН. ИФН-а и ИФН-Р делят общий рецептор на поверхно­сти клетки. Вскоре после связывания с рецептором происходит индукция транскрипции специфичных генов, вслед за которой синтезируются про­тивовирусные протеины. Комплекс ИФН-рецептор захватывается клеткой посредством эндоцитоза, ИФН расщепляется в лизосомах, в результате чего вновь освобождается циркулирующий рецептор для ИФН.

ИФН индуцирует два фермента, обладающих противовирусной актив­ностью: 2'-5'аденилатсинтетазу и протеинкиназу. Инактивация вируса с помощью образования рибонуклеазы (как следствия активации аденилат-синтетазы) поддерживается торможением вирус-индуцированного синтеза протеина в рибосомах благодаря активации протеинкиназы.

Первый фермент проявляет в нестимулированных клетках лишь очень умеренную активность. Его специфичная активация достигается с помо­щью двунитчатой РНК (dsPHK), которая отсутствует в нормальных клет­ках и появляется там только при репликации определенных вирусов. После первоначальной активации этот фермент катализирует ряд олигонуклеоти-дов, которые в свою очередь активируют рибонуклеазу.


У некоторых больных хроническим гепатитом В активность аденилат-синтетазы существенно снижается, что может служить основанием для те­рапевтического применения ИФН.

_\

В дополнение к активации синтеза специфичных противовирусных про­теинов ИФН типов 1 и 2 способны оказывать иммуномодуляторное действие,

Чтобы антигены вирусов могли быть распознаны цитотоксичными Т-клет-ками, должна произойти их деградация с участием комплекса ферментов. При этом фрагменты пептидов после ассоциации с протеинами HLA-класса I е конечном итоге экспримируются на поверхности клетки как комплекс анти­ген— HLA. ИФН оказываются способными стимулировать синтез HLA-npo-теинов. Возрастает способность иммунной системы распознавать с помо­щью цитотоксичных Т-лимфоцитов инфицированные гепатоциты и элиминировать их (рис. 36).

Представленная картина свидетельствует, что активация противовирус­ного механизма (протеинкиназы и аденилатсинтетазы) вызывается самими вирусами, которые таким образом сами готовят почву для собственногс разрушения. В такой ситуации не вызывает удивления то, что у определен­ных вирусов сформировалась способность противостоять образованию этой защитной цепочки.

Определенные вирусы могут с помощью прямого взаимодействия инакти-вировать ферменты, активированные двунитчатой РНК. Дельта-антиген мо­жет секвестрировать РНК вируса и таким образом блокировать активацик противовирусных ферментов. ВГВ (и некоторые аденовирусы) способен очень рано блокировать путь передачи сигнала от мембраны цитоплазмы к ядр) клетки, ингибируя при этом трансактивирующий фактор.


При хроническом гепатите В некоторые авторы обнаружили (хотя и не­безоговорочно) сниженную активность противовирусного фермента 2'-5'аде-нилатсинтетазы, что можно рассматривать как косвенный показатель сни­женной активности ИФН при хронической инфекции ВГВ. Однако еще ж ясно, какую роль играют эти ингибиторы ИФН в патогенезе хронической: гепатита В у человека. Недавно все же было показано, что у больных хро­ническим гепатитом В с выраженной способностью вырабатывать специ­фичный ингибитор ИФН терапия ИФН малоэффективна.

Вместе с тем у больных хроническим гепатитом, у которых применение ИФН-а дает хороший эффект, по сравнению с пациентами, плохо отвеча­ющими на терапию ИФН, отчетливо повышается активность аденилатсин-тетазы, что сохраняется приблизительно в течение полугода.

По-прежнему обсуждается вопрос о возможной индукции анти-ИФН (нейтрализующих антител) как факторе, способном изменять ответ на ле­чение. В некоторых работах в 6-30% случаев действительно обнаружива­лись нейтрализующие антитела. Однако клиническое значение этих анти­тел остается неясным, особенно с учетом того, что образование данных антител не оказывает (по крайней мере, у части больных) большого влия­ния на клиническое течение заболевания.
На какой стадии хронического гепатита В показано лечение ИФН?

Хронический гепатит, вызванный ВГВ, проходит несколько стадий, которые можно дифференцировать с помощью серологических и клеточ­ных параметров.

Вообще противовирусное лечение имеет смысл лишь на ранней стадии заболевания, до интеграции ДНК вируса в геном хозяина. Фактически можно считать установленным, что перенесенный не слишком давно (менее 5 лет назад) острый гепатит В, перешедший в дальнейшем в хроническую фор­му, свидетельствуете вероятной эффективности терапии ИФН. Напротив, больные, перенесшие острый вирусный гепатит очень давно (нередко не­известно когда) или инфицированные ВГВ в перинатальном периоде, от­вечают на терапию ИФН очень редко (если вообще отвечают на нее).

Применительно к клинической практике это означает, что у больного хроническим гепатитом В должны отмечаться серологические признаки продолжающейся активной репликации вируса (в первую очередь положи­тельные результаты исследования ВГВ-ДНК).

Положительные результаты исследования ВГВ-ДНК часто (но не всег­да) сочетаются с обнаружением положительного HBeAg в сыворотке. Не так давно были описаны случаи особенно тяжелого течения хронического гепатита В, при которых обнаруживались циркулирующие частицы ВГВ, но пациенты, как правило, оставались HBeAg-отрицательными и анти-НВе-положительными. Европейские и американские группы исследователей не­давно показали, что отсутствие выработки HBeAg объясняется изменением последовательности нуклеотидов в pre-ядерном регионе генома ВГВ. Это обстоятельство свидетельствует о том, что при подозрении на хронический гепатит В определение ВГВ-ДНК в сыворотке предпочтительнее, чем ис­следование HBeAg и анти-НВе.
Какие больные хроническим гепатитом В отвечают на лечение ИФН?

В табл. 51. приведены параметры, которые наряду с уже упоминавши­мися серологическими маркерами могут оказать помощь в определении показаний к последующему лечению ИФН.

Согласно последним данным, у больных (в первую очередь у женщин) с высокой активностью трансаминаз к моменту начала лечения (т.е. с призна­ками выраженного иммунного ответа на внедрение вируса) можно надеяться

Таблица 51

Критерии отбора для терапии ИФН при хроническом гепатите В
Гепатит В в анамнезе Высокая активность ГПТ (300—400 Е/л) Низкая активность ДНК-полимеразы Гистологическая активность заболевания печени Женский пол

Отсутствие коинфекции (ВИЧ, ВГО) Содержание ВГО-ДНК в сыворотке < 200 пг/мл
на хорошие результаты терапии ИФН. Острый гепатит В, перенесенный в недавнем прошлом, также может служить, как уже говорилось, важным и благоприятным прогностическим признаком хорошего ответа на терапию ИФН.

Однако самым существенным параметром является концентрация ВГВ-ДНК в сыворотке. Если концентрация менее 100 пг/мл, то частота ответа на терапию ИФН в обычным дозах находится в пределах 50%. Если кон-цетрация ВГВ-ДНК превышает 200 пг/мл, то лечение будет эффективным лишь в 7% случаев.

Другим важнейшим параметром, который также легко можно опреде-лить, является активность ГПТ. Если при многократном определении ак-тивность ГПТ превышает 200 Е/л, то хороший ответ на лечение отмечается приблизительно у 50% больных. Если активность ГПТ меньше 100 Е/л, то частота положительных результатов терапии ИФН падает до 17%.

В заключение следует еще раз указать на то, что приведенные выше параметры в совокупности с вирологическими и гистологическими данны­ми могут помочь в оценке перспектив терапевтического применения ИФН.
Каковы цели применения ИФН?

Цели применения ИФН можно определить следующим образом:

• 
  устранение инфекции, т.е. элиминация всех маркеров активной реп

-ликации вируса;

улучшение клинических, лабораторных и гистологических параметр ров течения хронического заболевания печени;

долгосрочная профилактика развития цирроза печени и гепатоцел­люлярной карциномы.


Как и в каких дозах следует проводить терапию ИФН?

При хроническом гепатите В применялись ИФН всех 3 типов (ИФН-а, ИФН-р, ИФН-y), но наибольший опыт в настоящее время накоплен при использовании ИФН-а.

Результаты лечения оказались неодинаковыми. Это обусловлено разли­чиями доз, длительности лечения и отбора пациентов, а также различиями, связанными с путем проникновения инфекции, вызвавшей хронический гепатит.

Применение при хроническом гепатите В ИФН-р и ИФН-у, а также комбинированная терапия с использованием различных ИФН не дали хо­роших результатов. В последнем рандомизированном контролируемом ис­следовании, включавшем 32 пациента с хроническим гепатитом В, сравни­вали результаты монотерапии ИФН-а, который применялся в течение 4 мес в дозе 10 млн ЕД/м² 3 раза в неделю, и комбинированной терапии с одновременным использованием ИФН-а в той же дозе и ИФН-у в дозе 2 млн ЕД/м². Через 13 мес отрицательные результаты исследования ВГВ-ДНК были у 50% больных, получавших монотерапию ИФН-а, и у 25% пациентов, получавших комбинированное лечение. Таким образом, вновь показано, что комбинированное лечение не имеет преимуществ перед мо­нотерапией. Кроме того, терапевтическая широта комбинированного лече­ния существенно ограничена, поскольку приходится опасаться усиления печеночной недостаточности.

В дальнейшем мы остановимся только на обсуждении результатов мо­нотерапии ИФН-а (торговые названия «роферон-А», «интрон-А»).

а) ВГВ-ДНК-положительный, HBeAg-положнтельный хронический гепатит В
Общепринятой схемы лечения таких больных в настоящее время не су­ществует. В качестве варианта стандартной схемы может рассматриваться назначение ИФНа в дозе 5—10 млн ЕД 3 раза в неделю в течение 4—6 мес. При этом клиренс ВГВ-ДНК достигается у 25—40% пациентов.

Крупное исследование, проведенное американскими авторами у 169 больных с компенсированным гепатитом В (в фазе репликации вируса), не выявило достоверных преимуществ предварительного лечения кортикосте-роидами по сравнению с монотерапией только ИФН-а в дозе 5 млн ЕД ежедневно в течение 16 нед. В обоих случаях частота сероконверсии соста­вила примерно 40%.

Рандомизированное контролируемое исследование, проведенное анг­лийскими авторами, в котором ИФН-а применяли в течение 6 мес в дозе 10 млн ЕД/м² по 3-м дням недели, показало частоту элиминации HBeAg у ВИЧ-отрицательных пациентов 41%. Интересно, что у 17% больных при этом происходила элиминация HBsAg из сыворотки. Более низкие дозы (2,5 млн или 5 млн ЕД) оказались существенно менее эффективными.

Мы применяем, как правило, ИФН-а в течение 6 мес в дозе 5 млн ЕД 3 раза в неделю, исходя из того, что пациент может хорошо переносить по­бочные явления, всегда возникающие в начальный период и обычно умень­шающиеся при одновременном назначении парацетамола.

б) ВГВ-ДНК-положительный, анти-НBe-положительный

хронический гепатит В
Лечение ИФН-а в течение 6 мес в дозе 5 млн ЕД/м² 3 раза в неделю у 18 гетеросексуальных больных при последующем наблюдении в течение 24 мес обусловило нормализацию уровня ГПТ и в 9 из 10 случаев элиминацию ВГВ-ДНК. Ни у одного больного, не получавшего лечения нормализации не отме­чено. Правда, к концу периода наблюдения у 8 из 9 больных, ответивших на терапию ИФН, вновь обнаруживались ВГВ-ДНК в сыворотке и повторное повышение активности ГПТ. Гистологическая картина, полученная при повторной биопсии, была почти идентична таковой до начала лечения.

Отсюда следует, что у анти-НВе-положительных и ВГВ-ДНК-положи-тельных больных хроническим гепатитом В непосредственный ответ на терапию ИФН оказывается таким же, как и у пациентов с «классическим» (ВГВ-ДНК-положительным и HBeAg-положительным) хроническим гепа­титом В. Правда, частота рецидивов остается очень высокой (89%).

Представленные, скорее, негативные результаты лечения не нашли под­тверждения в другом исследовании, проведенном в Италии у 60 гетеросек­суальных больных. Схема лечения и показатели серологических маркеров в этом исследовании не отличались от таковых в предыдущей работе. Через 18 мес после окончания лечения, проводившегося в течение 6 месяцев, отрицательные результаты исследования ВГВ-ДНК и нормализация уров­ня ГПТ отмечены у 53% пациентов, получавших терапию ИФН, и лишь у 17% больных, не получавших ее. Гистологическая картина улучшилась у 50% больных, леченных ИФН. Примечательным при этом исследовании оказалось то, что у 40% пациентов, которые стали ВГВ-ДНК-отрицатель-ными, как и у HBeAg-положительных больных, в ходе терапии ИФН-а обнаруживалось повышение уровня ГПТ. Рецидив после окончания лече­ния наступил лишь у трети больных.

Таким образом, идеальная схема лечения анти-НВе-положительных и ВГВ-ДНК-положительных больных хроническим гепатитом В ИФН-а еще не отработана. Возможно, результаты лечения удастся улучшить при удли­нении сроков лечения (6—12 мес?). Если достигнута ремиссия заболевания, то ВГВ-ДНК элиминируется не только из сыворотки. У большинства боль­ных, у которых терапия ИФН оказывается успешной, репликативные фор­мы ВГВ-ДНК не обнаруживаются и в печени.

в) Сложные больные
Сложными считают пациентов с мягким течением хронического гепа­тита при невысокой активности ГПТ (меньше 50 Е/л) при биохимическом исследовании и хроническим персистирующим гепатитом при гистологи­ческом исследовании. Частота ответа на терапию ИФН у этих больных не превышает 10%. В такой ситуации целесообразно придерживаться выжида­тельной тактики и начинать лечение только тогда, когда произойдет эндо­генная активация заболевания.

Определенные проблемы создает и противоположная ситуация — вы­явление декомпенсированного цирроза печени. Из 18 больных с этой пато­логией кратковременный эффект отмечен у 12 пациентов. У 6 больных HBsAg-положительным циррозом печени в стадии В по Чайлду процесс перешел в стадию А.

В принципиальном плане применение ИФН у больных декомпенсиро-ванным циррозом печени представляется целесообразным, поскольку такие пациенты служат потенциальными кандидатами для пересадки печени. Если эти больные остаются к моменту операции ВГВ-ДНК-положительными, то после трансплантации у большинства приходится опасаться повторного возникновения вирусного гепатита.

Вместе с тем, несмотря на низкие дозы ИФН, применяемые у этих специфических больных, существует серьезная опасность, что индуциро­ванный ИФН некроз гепатоцитов, который наблюдается через 8—12 нед лечения, может привести (с учетом низкой резервной способности печени) к критическим метаболическим нарушениям. Даже если лечение прово­дится прицельно в плане возможной последующей трансплантации пече­ни, риск подобных осложнений остается очень высоким. Из 7 больных декомпенсированным циррозом печени, получивших указанное лечение, 3 пациента умерли до трансплантации, у 3 больных была достигнута компен­сация цирроза, и у 1 больного лечение было преждевременно прекращено из-за остро возникшего некроза гепатоцитов. Помимо некроза гепатоци­тов (печеночная кома), следует также особо опасаться бактериальных ос­ложнений (пневмония, перитонит).

Если такие больные и нуждаются в лечении ИФН, то оно должно про­водиться только в стадии компенсированного цирроза, с использованием низких доз (2 млн ЕД) и под контролем опытного специалиста. В общем, при лечении таких больных необходимо считаться с возможностью серьез­ных побочных эффектов.

Хронический гепатит, вызванный мутантами ВГВ

Проведены 3 исследования эффективности ИФН у больных хроничес­ким гепатитом, вызванным мутантами ВГВ. Непосредственные результаты лечения были хорошими. Однако частота рецидивов оказалась очень высо­кой (сравните главу «ВГВ-ДНК-положительный и анти-НВе-положитель-ный хронический гепатит В»).

Хронический гепатит в детском и юношеском возрасте

Оценка эффективности ИФН у детей долго представляла собой слож­ную проблему. Не в последнюю очередь это было связано с тем, что первые результаты основывались на исследовании китайских детей, которые, как правило, инфицировались ВГВ в перинатальном периоде. В этой особой группе больных эффективность ИФН была чрезвычайно низкой.

В настоящее время имеются результаты применения ИФН-а (в дозе до 10 млн ЕД/м² 3 раза в неделю в течение 6 мес) у европейских детей. За время наблюдения элиминация ВГВ-ДНК из сыворотки была отмечена примерно у 50% детей, получавших ИФН, и лишь у 17% детей контрольной группы. Примечательно, что у детей частота ответа на применение ИФН в дозе 5 млн ЕД/м² 3 раза в неделю также оказалась достаточно высокой (41%). Кроме того, интересно, что различий в частоте побочных эффектов при применении ИФН в дозах 5 млн и 10 млн ЕД не отмечено.

Можно заключить, что эффективность ИФН у европейских детей с хро­ническим гепатитом В такая же, как и у взрослых больных. Вероятно, это связано и с тем, что в европейских странах момент инфицирования ВГВ, как правило, не совпадает с моментом рождения. Частота и выраженность побочных эффектов при терапии ИФН у европейских детей идентичны таковым у взрослых больных (см. ниже).