МОНОГРАФИЯ Гепатит и последствия гепатита. Майер К.-П (в word). Гепатит и последствия гепатита Практич рук. Пер с нем. Под ред. А. А. Шепулина. М. Гэотар медицина, 1999. 432 с
 Скачать 6.25 Mb.
|
|
г) Больные, не отвечающие на лечение ИФН У части больных ИФН оказывается неэффективным, поэтому после начала лечения (самое позднее спустя 3 мес) необходимо решить, имеет ли смысл продолжать терапию ИФН. Если у больного нет ремиссии, то можно брать в расчет следующие основные рассуждения. Можно продолжать лечение ИФН до тех пор, пока не будет постепенного снижения уровня ВГВ-ДНК. Или можно значительно увеличить дозу и продолжить лечение больше 6 мес. Или можно прервать лечение, после чего ежемесячно определять активность ГПТ и концентрацию ВГВ-ДНК в сыворотке. Если активность ГПТ возрастает, а концентрация ВГВ-ДНК в сыворотке падает (или по крайней мере не увеличивается), то правомерно думать о начале «эндогенного иммунного ответа» и возобновить терапию ИФН. В случаях неэффективности лечения ИФН мы руководствуемся после-, дней рекомендацией. д) Антитела к ИФН Нередко (до трети случаев) лечение ИФН сопровождается образованием нейтрализующих антител в сыворотке. Эти антитела нейтрализуют противовирусную активность препарата. Антитела к ИФН образуются у большинства больных сравнительно поздно (через 3—4 мес после начала терапии). Абсолютной корреляции между потерей эффективности и выявлением антител к ИФН нет. е) Влияние ИФН на гистологические изменения Успешное лечение ИФН ассоциируется с уменьшением акяншосш перипортального некроза, которое при проведении сравнительных исследований не наблюдается у больных контрольной группы. ж) Критерии исключения и побочные эффекты ИФН В табл. 52 представлены критерии исключения, которыми целесообразно руководствоваться при определении показаний к терапии ИФН при хроническом вирусном гепатите В. Важно обратить внимание больных на побочные эффекты при применении ИФН, к числу которых почти всегда относятся гриппоподобные симптомы и лихорадка. Кроме того, иногда бывают мышечные боли, выпадение волос, утомляемость, боли в верхней половине живота, депрессия, гематологические изменения. Реже наблюдаются гиперкальциемия и также гипер- или гипотиреоз (13% случаев). Побочные эффекты в большинстве случаев дозозависимые. Наиболее частым побочным проявлением служит утомляемость, которая обычно уменьшается при продолжении терапии. Примерно у 35% взрослых пациентов, получающих 5 млн. ЕД Таблица 52 Лечение ИФН больных хроническим вирусным гепатитом. Критерии исключения Декомпенсированный цирроз печени Аутоиммунный гепатит Симультанная гепаринотерапия Лейкопения и/или тромбоцитопения Больные с ослабленным иммунитетом получающие гемодиализ ИФН-а ежедневно, со временем возникает необходимость в уменьшении дозы. Однако только менее 5% больных вынуждены преждевременно прекращать лечение. з) Контроль терапии ИФН В конце 1-й и 2-й недели лечения, а в последующем ежемесячно у больных рекомендуется проводить клинический анализ крови и определять активность ГПТ. Мы исследуем также содержание электролитов в сыворотке (включая кальций) и уровень гормонов щитовидной железы. При снижении содержания тромбоцитов менее 40 ООО, гранулоцитопении менее 500/мм3 или выраженных колебаниях настроения, тошноте, рвоте, а также непреодолимой усталости лечение ИФН следует тотчас прекратить. Если побочные эффекты выражены умеренно, то рекомендуется сначала снизить дозу на 50%, после чего можно попытаться вновь медленно повысить ее до полной терапевтической. Как протекает хронический гепатит В после терапии ИФН? На рис. 37 схематически представлены результаты исследования, в котором 114 больных лечились ИФН-а и в 38% случаев хорошо ответили на него. Приведенные данные свидетельствуют, что значительная часть больных, у которых первоначально был получен хороший эффект, спустя короткое время вновь оказались HBsAg-положительными. Недавно были опубликованы результаты длительного наблюдения за больными, у которых первоначальная терапия ИФН-адала благоприятный эффект (рис. 38). Эти результаты говорят о том, что у 80% пациентов с хорошим первоначальным ответом на ИФН через 5 лет сохранялся нормальный уровень трансаминаз и почти у такого же процента этих больных HBsAg был отрицательным. Таким образом, при оценке приведенных данных, рассмотренных в совокупности с известным улучшением гистологической картины, можно заключить, что отдаленный прогноз больных, хорошо ответивших на лечение ИФН-а, вполне благоприятен. Частота повторной активации заболевания в таких случаях колеблется, по данным литературы, от 5 до 10%. состояние после трансплантации печени Сопутствующие инфекции (например, ВИЧ) Психозы, беременность, эпилепсия Тяжелые общие заболевания  Рис. 37. Результаты применения ИФН-а в лечении 114 больных (по H.Thomas, EASL, 1990)  Рис. 38 Длительная ремиссия при хроническом гепатите В после терапии ИФН-а (по J.Korenman и соавт.: Ann. mtern. Med., 1991) Как протекает хронический гепатит В без терапии ИФН или в случае ее неэффективности? Спонтанная частота элиминации HBsAg при хроническом гепатите В составляет всего 1—2% в год. Напротив, частота элиминации HBeAg оказывается более высокой. Полагают, что показатели клиренса HBeAg, различающиеся в разных странах и зависящие от пола, составляют примерно 10% в год. В проспективном исследовании, проведенном у 379 больных хроническим гепатитом, изучалась их выживаемость. Обследован 121 больной ХПГ, 128 пациентов с ХАГ и 130 больных ХАГ с переходом в цирроз печени. 10-летняя выживаемость составила при ХПГ — 89%, при ХАГ — 74% и при ХАГ с переходом в цирроз — 47%. У больных с хроническим гепатитом, перешедшим в HBsAg-положи-тельный цирроз печени, отрицательное прогностическое значение имели возраст больных, уровень билирубина, наличие или отсутствие асцита, а также (при компенсированном циррозе печени) наличие или отсутствие HBeAg в сыворотке. У больных с HBeAg-отрицательным компенсированным циррозом печени прогноз был существенно лучше, чем у HBeAg-no-ложительных пациентов. Прогноз зависел и от степени компенсации. Так, 5-летняя выживаемость HBsAg-положительных больных с подтвержденным циррозом печени, когда к моменту установления диагноза уже выявлялись признаки печеночной недостаточности, составила 14%. В компенсированной стадии заболевания выживаемость достигала 84%. У этих больных наличие или отсутствие HBeAg, как это ни удивительно, не имело прогностического значения. Представляют ли больные HBsAg-положительным гепатитом опасность для членов их семей? Такой вопрос оправдан, поскольку возможность внутрисемейной передачи ВГВ считается доказанной. При проспективном исследовании показателей заболеваемости и смертности от инфекции ВГВ у 6% членов семей HBsAg положительных больных хроническим гепатитом отмечалась повышенная активность ГПТ в сыворотке. У большинства этих людей при гистологическом исследовании обнаруживалась картина хронического гепатита. Эти данные свидетельствуют о целесообразности быстрой активной вакцинации членов семей HBsAg-положительных больных против вирусного гепатита В. Характеристика HBsAg-положительного цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы представлена в главе 14.4. Роль трансплантации печени при хронической инфекции ВГВ Исходом хронического вирусного гепатита В является цирроз печени со всеми его опасными последствиями. Такой исход хронического воспаления печени, причем в сравнительно короткие сроки, часто наблюдается у больных, суперинфицированных BTD, а также у пациентов, которые одновременно оказываются анти-НВе-положительными и ВГВ-ДНК-поло-жительными. Все это ставит вопрос о показаниях к пересадке печени при хронической виремии ВГВ. Выживаемость таких больных после трансплантации печени, проведенной на стадиях А и В по Чайльду, в большой мере зависит от наличия или отсутствия маркеров репликации ВГВ в сыворотке. Напротив, при про-грессировании цирроза печени до стадии С по Чайльду эти маркеры не влияют на выживаемость. Известно, что приблизительно у 50% всех больных с пересаженной печенью вновь развивается вирусный гепатит В. При более детальном рассмотрении выясняется, что частота реинфекции зависит от активности репликации вируса в дооперационном периоде. Более чем у 80% ВГВ-ДНК-положительньгх больных после трансплантации печени вновь обнаруживается виремия. Если в дооперационном периоде пациенты при серологическом исследовании оставались HBeAg-отрицательным и и ВГВ-ДНК-отрицательными, то частота виремии в послеоперационном периоде составляла менее 50%. Эта проблема делает актуальной соответствующую подготовку больного перед трансплантацией печени, т.е. применение в дооперационном периоде ИФН с целью возможно более активного подавления репликации вируса или его полного элиминирования. Выше уже говорилось, что эта проблема приобретает особенно важное значение, когда попытка терапии ИФН предпринимается впервые уже на стадии декомпенсации цирроза печени. Дело в том, что лечение ИФН на этой стадии заболевания обычно сопровождается серьезными побочными явлениями. Исследования, которые проводятся в настоящее время в гастроэнтерологических центрах, призваны определить группу пациентов для проведения соответствующих подготовительных мероприятий перед трансплантацией печени. Наряду с определением показаний для терапии ИФН необходимо учитывать и значительное снижение защитных возможностей у таких больных. Несмотря на это ограничение, целесообразно рекомендовать всем больным (особенно молодого возраста) декомпенсированным циррозом печени, развившимся в результате HBsAg-положительного ХАГ, консультацию в центре трансплантации печени. Важно провести консультацию по возможности до развития осложнений цирроза печени, таких, как асцит, печеночная энцефалопатия, кровотечение из варикозных вен пищевода, ге^ патоцеллюлярная карцинома. 12.3.6. ПРАКТИЧЕСКИЕ ВЫВОДЫ Хронический гепатит В остается достаточно серьезным заболеванием, способным привести к опасным последствиям (цирроз печени, гепатоцеллюлярная карцинома). Хронический гепатит В может быть распознан случайно или сначала диагностирован как «остро» протекающий гепатит В. Клинические симптомы нехарактерны. Первое место по частоте среди них занимает утомляемость. Диагностическая ценность клинических проявлений невелика. Активность трансаминаз всегда оказывается повышенной. Их уровень подвержен широким колебаниям. Показатели активности ГПТ, равные как 50 Е/л, так и 1000 Е/л, вполне могут соотноситься с диагнозом хронического гепатита В. При подозрении на хронический гепатит В вирологичес-кая диагностика, проводимая в клинической практике, включает в себя определение HBsAg (перед началом лечения), дополняемое исследованием ВГВ-ДНК в сыворотке. HBsAg-положительная и ВГВ-ДНеположительная кровь должна считаться высокоинфицированной. Даже в эпоху непосредственных методов диагностики, позволяющих получить изображение органов, у HBsAg-положительного больного с повышенным уровнем трансаминаз все же следует проводить биопсию печени. Обнаружение у больного компенсированного, гистологически подтвержденного гепатита В в стадии активной репликации вируса (положительные результаты определения HBsAg и ВГВ-ДНК) с переходом или без перехода в цирроз печени и повышенным уровнем трансаминаз должно рассматриваться как показание для терапии ИФН. Определенные проблемы при такой терапии возникают, с одной стороны, у больных с мягким течением хронического гепатита В (с гистологической картиной хронического персистирующего гепатита и уровнем ГПТ при многократных определениях ниже 70 Е/л), а с другой — у пациентов с декомпенсированным циррозом печени, сочетанными инфекциями (ВИЧ, ВГС), а также у больных с угнетенным иммунитетом и лиц, перенесших трансплантацию органов. Если такие больные и подлежат терапии ИФН, то лишь под контролем очень опытного клинициста и по возможности в тесной кооперации с центром трансплантации. Лечение хронического гепатита В проводится с применением ИФН-а (торговые названия препарата «роферон А», «интрон А»). Продолжительность лечения составляет обычно 4—6 мес. В табл. 53 представлены рекомендации немецкой группы экспертов (H.E.Blum, K.P.Maier, G.Strohmeyer и другие участники согласительной конференции по гепатиту) по состоянию на апрель 1994 г., касающиеся практического проведения терапии ИФН при хроническом гепатите В. Если больной отвечает на лечение ИФН элиминацией ВГВ-ДНК (HBeAg), то отдаленный прогноз можно считать благоприятным. Частота рецидивов у таких больных небольшая, а шансы длительной элиминации HBsAg расцениваются как высокие. Если пациент отвечает на лечение, то сначала повышается уровень трансаминаз и, что очень типично, быстро снижается концентрация ВГВ-ДНК (в большинстве случаев уже в течение 1-й недели терапии). При дальнейшем лечении параллельно со снижением уровня трансаминаз и сероконверсией HBeAg в анти-НВе улучшается и гистологическая картина печени. Таблица 53 Лечение ИФН хронического гепатита В. Рекомендации согласительной конференции 1994 г. Критерии отбора Отсутствие противопоказаний Повышение АЛТ' > 6 мес Маркеры ВГВ* HBeAg-положительные или положительная ВГВ-ДНК у HBeAg-Ol$>H-цательных пациентов Гистологическое исследование печени, рекомендуется Проведение лечения Лекарственный препарат ИФН-а Доза 4,5—6 млн ЕД ИФН 3 раза в неделю подкожно Продолжительность. 6 мес Контроль за ходом лечения Клиническое исследование 1 раз в 2 нед Клинический анализ крови, АЛТ I раз в 2 нед Определение HBeAg/ВГВ-ДНК 1 раз в 3 мес Показатели эффективности лечения Нормализация АЛТ Сероконверсия HBeAg в анти-НВе или смена положительных результатов определения ВГВ-ДНК отрицательными Лечение следует проводить в гастроэнтерологическом центре. Там же должен осуществляться и его контроль. Несмотря на опасность рецидива инфекции ВГВ, больных циррозом печени, вызванным ВГВ, в возрасте моложе 60 лет нужно (по возможности до развития первых осложнений) проконсультировать в центре трансплантации печени. 12.4. ХРОНИЧЕСКИЙ ВИРУСНЫЙ ГЕПАТИТ С 12.4.1. ОПРЕДЕЛЕНИЕ Хронический гепатит С представляет собой хроническое инфекционное заболевание, вызываемое РНК-содержащим вирусом (ВГС), развивающееся не ранее чем через 6 мес после перенесенной (обычно в скрытой форме) острой инфекции и протекающее, как правило, со скудной клинической картиной и преходящим повышением уровня трансаминаз. 12.4.2. КЛИНИКА  Жалобы больных хроническим гепатитом С в типичных случаях немногочисленны. Если жалобы есть (что бывает достаточно редко), то обычно они оказываются неспецифичными, часто преходящими и слабо выраженными (табл. 54). Ведущим симптомом является общая утомляемость. Иногда также отмечаются боли в области правого подреберья, тошнота, рвота и кожный зуд. Клинические симптомы и данные обследования при хронической инфекции ВГС (посттрансфузионном гепатите) (по Tong et al. N.EngLJ.Med. - 1995. - Vol. 332 - P. 1463) При клиническом обследовании обнаруживаются гепато- и спленоме-галия. Очень редко выявляется желтуха. Уровень трансаминаз значительно колеблется. Их активность обычно превышает нормальные показатели в 1,5—10 раз. У 1/3 больных могут отмечаться преходящие (иногда очень продолжительные) периоды нормальных значений этих ферментов. 12.4.3. ДИАГНОСТИКА И ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА При подозрении на хроническую инфекцию ВГС наиболее распространенным методом исследования служит определение антител к ВГС. Лишь тогда, когда на основании оценки общей ситуации (возраст, время инфицирования, продолжительность инфекции, дополнительные заболевания, включая инфекционные) выявляются показания к лечению (см. ниже), требуются дополнительные исследования (см. ниже). Важность дифференциальной диагностики у бальных хроническим гепатитом С связана не в последнюю очередь с различными возможностями терапии. Это заболевание необходимо прежде всего дифференцировать: с аутоиммунным гепатитом (АИГ); с алкогольным гепатитом; с первичным скле-розирующим холангитом; с метаболическими заболеваниями печени. Исключение АИГ имеет очень большое значение, поскольку ошибочное применение интерферона при АИГ может привести к его тяжелому течению и даже смертельному исходу. У взрослых пациентов АИГ протекает, как правило (более чем в 90% случаев), с отчетливыми клиническими симптомами. Подобное течение заболевания у взрослых больных хроническим гепатитом С является скорее редким. При проведении лабораторных исследований (электрофорез сыворотки) в типичных случаях АИГ первым характерным признаком оказывается повышение уровня гаммаглобулинов. Определенную помощь в диагностике дает также обнаружение аутоантител (ANA, SMA, LKM, SLA), которые, однако, не вполне специфичны. Так, антинуклеарные антитела (ANA) (правда, обычно в низком титре) определяются у 15% больных хроническим гепатитом С. Наряду с иммунологическими параметрами важное дифференциально-диагностическое значение имеет гистологическое исследование печени. Патоморфолог способен в таких случаях дать клиницисту ценную дополнительную информацию. |