МОНОГРАФИЯ Гепатит и последствия гепатита. Майер К.-П (в word). Гепатит и последствия гепатита Практич рук. Пер с нем. Под ред. А. А. Шепулина. М. Гэотар медицина, 1999. 432 с
 Скачать 6.25 Mb.
|
|
Лечение больных, у которых на фоне интерферонотерапии возникает рецидив При лечении больных, у которых на фоне интереферонотерапии развивается рецидив, можно повысить дозу ИФН. Как правило, это позволяет вновь достичь ремиссии заболевания, но необходимо внимательно следить за побочными эффектами ИФН. В настоящее время продолжаются исследования, призванные уточнить, можно ли в таких случаях сохранять прежнюю дозу ИФН, но добавлять к лечению рибавирин (1 — 1,2 г). Развитие рецидива на фоне интерферонотерапии (по крайней мере у части больных) связывается в некоторых работах с выработкой антител к ИФН. Таким образом, в указанных ситуациях целесообразно определять антитела к ИФН и при их обнаружении переходить на использование естественного лейкоцитарного ИФН, применение которого разрешено в Германии. Последний, правда, существенно дороже рекомбинантного ИФН. Дальнейшая тактика при развитии рецидива после окончания интерферонотерапии Даже при хорошем первоначальном эффекте интерферонотерапии при хроническом гепатите С следует всегда опасаться рецидива заболевания, который в большинстве случаев развивается через 1—5 мес после окончания лечения. При возникновении рецидива можно вновь прибегнуть к обычной схеме лечения ИФН (см. выше). Мы предлагаем продолжать его втечение 18—24 мес. При этом у 60% пациентов удается достичь повторной ремиссии заболевания, которая, однако, редко оказывается длительной. Обнадеживающими выглядят результаты многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования, проведенного недавно у 350 больных с рецидивом заболевания после интерферонотерапии. Установлено, что комбинация ИФН-а-2Ь и рибавирина в 10 раз эффективнее (в отношении длительного влияния на виремию) монотерапии ИФН. Этот эффект сопровождается и уменьшением выраженности гистологических изменений. Применение комбинации рибавирина и ИФН-а-2Ь для лечения рецидивов хронического гепатита С уже разрешено в США (например, в виде препарата под торговым названием «ребетрон»). 12.4.5.4. РИБАВИРИН Рибавирин представляет собой аналог пурина, имеющий значительное сходство по структуре с естественным гуанозином. Рибавирин вызывает торможение РНК-полимеразы вируса и непрямое торможение синтеза протеина. Рибавирин накапливается в печени, где фосфорилируется в свою активную форму. Рибавирин оказывает виростатическое действие в отношении многих ДНК- и РНК-содержащих вирусов. Остается неясным механизм действия препарата при инфекции ВГС. Рибавирин не ведет сам по себе к существенному снижению виремии, как предполагалось раньше. Препарату приписывается иммуномодулирующее или даже иммуносупрессивное действие. Сначала рибаверин применяли при хроническом гепатите С в виде монотерапии. 10 пациентов получали такое лечение в течение 3 мес. Уровень трансаминаз на фоне терапии снижался почти у всех больных, снова возрастал после ее окончания. Концентрация ВГС-РНК в сыворотке не изменялась. Именно это несоответствие между персистирующим высоким титром вируса, с одной стороны, и нормализацией уровня ГПТ и частичным улучшением гистологической картины печени — с другой, дало основание рассматривать рибавирин как препарат не с виростатическим, а с иммуно-модулирующим механизмом действия. Первое пилотное исследование было дополнено тремя рандомизированными двойными слепыми плацебо-контролируемыми исследованиями, проводившимися в течение 12 мес и показавшими отсутствие элиминации вируса. Отмечена достаточно хорошая переносимость препарата. Лишь в 10—15% случаев потребовалось снижение дозы из-за развития гемолиза. Среди других побочных эффектов рибавирина наблюдались утомляемость, депрессия, головокружение, тошнота и зуд. Особое внимание при лечении рибавирином следует уделять возможности возникновения гемолиза. Гемолиз ведет к увеличению концентрации железа, в том числе и к его повышенному содержанию в клетках печени. В свою очередь высокая концентрация железа в гепатоцитах способствует прогрессированию фиброза и, кроме того, отрицательно сказывается на эффективности интерферонотерапии, что может иметь значение при комбинированном лечении. Чтобы избежать риска возникновения данного осложнения (пусть даже и не очень высокого), некоторые авторы перед назначением комбинации рибавирина и ИФН проводят кровопускание, причем в первую очередь у больных с первоначально высокой концентрацией ферритина (не коррелирующей с гистологической картиной заболевания!) (см. ниже). В заключение следует еще раз подчеркнуть, что монотерапия рибавири-ном, даже достаточно длительная, не приводит к элиминации вируса. Это обусловливает необходимость назначения комбинированной терапии (рибавирин + ИФН-а) (см. ниже). 12.4.5.5 КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ ИФН И РИБАВИРИНОМ Комбинация двух противовирусных препаратов при инфекции, вызванной РНК-содержащим вирусом, ставит своей целью повышение эффективности терапии и преодоление резистентности к лекарственным средствам. При этом возникают многочисленные вопросы, обусловленные конкретной ситуацией, в которой назначается указанная комбинация. Каковы результаты комбинированного применения ИФН и рибавирина у больных, у которых не проводилась предварительная монотерапия ИФН? По этому вопросу в литературе опубликованы данные нескольких работ. Исследования итальянских авторов, проведенные у 45 больных, показали частоту биохимической ремиссии, равную 60% при монотерапии ИФН и 67% при применении комбинации ИФН и рибавирина. Длительная биохимическая ремиссия сохранялась у 13% больных после монотерапии и у 47% при использовании интерферона и рибавирина. Эффективность комбинированной терапии подтверждена исследованием, выполненным в Тайване. При хроническом гепатите С спустя 2 года после проведенного в течение 24 нед лечения интерфероном длительная ремиссия сохранилась у 6% больных, а после лечения ИФН в комбинации с рибавирином — у 43% пациентов (высокая статистическая достоверность различий). Недавно были опубликованы результаты первого рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования, включавшего 100 пациентов, у которых предварительно не проводилось лечение ИФН. В течение 24 нед 50 больных получали ИФН-а-2Ь в дозе 3 млн ЕД 3 раза в неделю в комбинации с рибавирином в дозе 1 — 1,2 г/сут, а 50 пациентов — в комбинации с плацебо. Продолжительность последующего наблюдения составляла 24 нед. Обе группы больных к моменту начала лечения не различались по возрасту, полу, способу заражения, гистологической картине печени, уровню ГПТ, генотипу и концентрации ВГС-РНК. Через 24 нед лечения биохимическая ремиссия была достигнута у 66% больных, получавших комбинированное лечение, и у 56% пациентов, у которых проводилась монотерапия (различия не были статистически достоверными). Однако спустя 24 нед после окончания лечения биохимическая ремиссия сохранялась в первой группе в 44% случаев (вирологическая ремиссия у 34% пациентов), а во второй группе — в 20% случаев (вирологическая ремиссия у 18% больных) (табл. 74). Различия частоты отдаленной вирологической ремиссии у больных, получавших монотерапию ИФН, и пациентов, получавших комбинированное лечение, оказались статистически достоверными. В то же время побочные эффекты (в первую очередь анемия, слабость и депрессия) достоверно чаще встречались при Таблица 74 Сравнительные результаты эффективности применения ИФН и ИФН в комбинации с рибавирином у больных хроническим гепатитом С (по O.Reichard et al. - Lancet. - 1998 - Vol. 351 — P. 83-87) ИФН + рибавирин ИФН P Ремиссия после окончания 24-недельного лечения Биохимическая Вирологическая Стойкая ремиссия Биохимическая Вирологическая 33/50 (66%) 26/50 (52%) 22/50 (44%) 18/50 (36%) 28/50 (56%) 26/50 (52%) 12/50 (24%) 9/50 (18%) 0,41 1,00 0,057 0,047 комбинированной терапии. У 16 из 50 больных, получавших комбинированное лечение, это снижения дозы препарата (при монотерапии такая необходимость возникла лишь у 6 больных). В заключение можно сказать, что оценка первых результатов комбинированной противовирусной терапии у больных, предварительно не получавших ИФН, показывает ее преимущество по сравнению с монотерапией. Эти различия становятся особенно заметными в случаях неблагоприятной исходной ситуации, в частности, при высокой виремии (табл. 75). Однако у некоторых больных, с высокой вероятностью может оказаться эффективной и монотерапия ИФН (например, пациенты молодого возраста, с коротким анамнезом заболевания, без цирроза печени и сопутствующего ожирения, с нормальным уровнем у-ГТ). Таким образом, монотерапия ИФН в повседневной клинической практике во многих случаях остается целесообразной. В США с июня 1998 г. официально разрешено применение рибавирина в комбинации с ИФН для лечения больных с рецидивами хронического гепатита С, возникающими после предшествующей терапии ИФН. Предполагают, что в Германии разрешение на применение рибавирина для лечения хронического гепатита С будет дано в начале 1999 г. Пока мы придерживаемся следующего правила: лишь в тех ситуациях, когда отсутствует ожидаемый эффект, а пациент настаивает на продолжении лечения, можно в индивидуальном порядке в рамках так называемого пробного лечения, взвесив все за и против, объяснив больному риск и вероятность побочных эффектов и получив его согласие, провести комбинированную терапию. В табл. 76 обобщаются результаты трех сравнительных исследований по оценке эффективности монотерапии ИФН и комбинированной терапии у больных гепатитом С, не получавших предварительного лечения. Все они однозначно свидетельствуют о преимуществе комбинированной терапии по сравнению с монотерапией ИФН. Уже опубликованы первые результаты международного плацебо-конт-ролируемого рандомизированного исследования, в котором принимала участие и наша клиника (табл. 77). Таблица 75  Отдаленные результаты моиотерапии ИФН и комбинированной терапии (ИФН + рибавирин) у больных хроническим гепатитом С (через 24 иед после окончания лечения) в зависимости от степени виремии Сраниительная эффективность применения ИФН и интерферона в комбинации с Результаты лечения больных хроническим гепатитом С (по Th. Poynard et al. - Lancet - 1998 - Vol. 352 - P. 1426-1432)   рибавирином при лечении больных хроническим гепатитом С, ие получавших предварительную терапию интерфероном. Обобщенные данные трех исследований В исследование включены 800 больных, которые прежде не получали никакого лечения. Пациенты были распределены на 3 группы: больные, получавшие интрон А в дозе 3 млн ЕД 3 раза в неделю в комбинации с рибавирином в дозе 1000—1200 мг/сут в течение 48 нед; пациенты, получавшие ИФН-а в дозе 3 млн ЕД 3 раза в неделю в комбинации с рибавирином в дозе 1000—1200 мг/сут в течение 24 нед; больные, получавшие монотерапию ИФН-а в дозе 3 млн ЕД 3 раза в день в течение 48 нед. Лечение считали эффективным, если через 24 нед результаты определения ВГС-РНК были отрицательными. После завершения лечения контрольные исследования проводились через 4, 8, 12 и 24 нед. Прежде всего результаты исследования показали, что прогностическими факторами благоприятного ответа на лечение являются генотип вируса (отличный от генотипа lb), низкая виремия (менее 2 млн эквивалентов генома/мл), молодой возраст (моложе 40 лет), стадия незначительного фиб-розирования и женский пол. Во-вторых, полученные результаты позволили прийти к заключению, что длительный вирологический эффект (исчезновение ВГС-РНК) наблюдается при комбинированном лечении (вне зависимости от его длительности) достоверно чаще, чем при монотерапии. Так, длительный вирологический эффект был достигнут через 24 нед лечения у 43% пациентов 1-й группы, 35% больных 2-й группы и 19% пациентов 3-й группы. Аналогичной оказалась частота биохимического ответа, определявшегося по нормализации уровня трансаминаз (50% в 1-й группе, 39% во 2-й 24% в 3-й). У 68% больных удалось сравнить данные гистологического исследования до начала терапии и после ее завершения. Наиболее выраженная положительная динамика гистологических изменений была у больных, получавших комбинированное лечение в течение 48 нед. Превосходство комбинированной терапии, проводимой в течение 48 нед, отмечалось прежде всего у больных, имевших менее 3 благоприятных прогностических факторов. Что можно сказать о побочных эффектах такого лечения? Большинство побочных эффектов как при монотерапии, так и при комбинированном лечении были незначительно или умеренно выраженными. При комбинированной терапии чаще встречались одышка, явления фарингита, кожная сыпь, тошнота и похудание. Эти симптомы, однако, не требовали прекращения лечения. Все же в 7—10% случаев оказалось необходимым снижение дозы препаратов. В габл. 53 представлена сравнительная частота случаев преждевременного прекращения лечения в различных группах. В заключение следует еще раз отметить, что частота стойкого вирологи-ческого эффекта при комбинированной терапии в течение 48 нед (43%) существенно превышает таковую при монотерапии ИФН-а аналогичной продолжительности (19%). Кроме того, как уже говорилось, комбинированное лечение оказывается более эффективным, если продолжается не 24 нед, а 48 нед (частота ответа на терапию, по данным вирологических исследований, составляет соответственно 35 и 43%). В этой работе было также подтверждено значение благоприятных прогностических факторов, к которым можно отнести вид генотипа (II или III), низкую виремию, отсутствие цирроза печени (в этом исследовании он выявлялся только у 4% пациентов), слабую выраженность фиброзирования. Таким образом, эти данные показывают, что в будущем при лечении первичных больных хроническим гепатитом С комбинированная терапия ИФН и рибавирином при условии тщательного наблюдения за нередкими побочными эффектами может заменить монотерапию ИФН. Насколько эффективно комбинированное лечение ИФН и рибаверином у больных, не отвечающих на первоначальную терапию ИФН? Как уже отмечалось выше, для больных, которые не отвечают на первоначальную терапию ИФН, не существует какой-либо отработанной схемы дальнейшего лечения. Полученные к настоящему времени результаты применения комбинации ИФН и рибавирина у пациентов этой группы скорее разочаровывают, поскольку стойкая нормализация уровня ГПТ и вирологическая ремиссия через 6 мес после окончания лечения наблюдаются только у каждого 7-го больного (рис. 60). Для того чтобы сделать окончательные выводы, необходимо подождать завершения других исследований. Напротив, опубликованные первые данные о резульгатах применения ИФН-а в дозе 6 млн ЕД 3 раза в неделю в комбинации с рибавирином в дозе 14 мг/(кг- сут) в течение 3 мес у 20 больных в Германии свидетельствуют о том, что хорошего ответа на такое лечение (нормализация уровня ГПТ и исчезновение ВГС-РНК в сыворотке) удается достичь в 30% случаев. Насколько эффективно применение комбинации ИФН и рибавирина при возникновении рецидива заболевания ?  Больным с рецидивом заболевания после первоначального ответа на лечение ИФН в настоящее время рекомендуется повторное проведение стандартной монотерапии ИФН (см. выше). В отличие от разочаровывающих результатов применения комбинированного лечения ИФН и рибавирином у больных с неэффективной предшествующей монотерапией ИФН, комбинированное лечение в случаях рецидивов может оказаться успешным. У таких больных часто удается не только достичь повторной ремиссии заболевания, но и сделать эту ремиссию более продолжительной по сравнению с ремиссией, получаемой при монотерапии (см. рис. 60). В заключение следует отметить, что монотерапия рибавирином, как уже говорилось выше, способствует снижению уровня трансаминаз, не позволяет достичь длительной вирологической ремиссии. Применение рибавирина в комбинации с ИФН может дать многообещающие результаты, особенно у больных с рецидивами заболевания и у прежде не лечившихся ИФН, но имеющих неблагоприятные прогностические критерии монотерапии ИФН, связанные с возрастом, гистологической картиной, генотипом, а также (в первую очередь) со степенью виремии. По-прежнему неутешительны результаты лечения больных, первично не отвечающих на терапию ИФН. Существование этой категории пациентов делает необходимым поиск новых стратегических возможностей противовирусной терапии. В настоящее время проводится клиническое изучение эффективности терапевтических схем, предусматривающих ежедневное введение ИФН, применение комбинации ИФН и рибавирина, а также «тройной» терапии, включающей в себя назначение ИФН, рибавирина и амантадина. 124 5 6 ИНГИБИТОРЫ ПРОТЕАЗ К новым лекарственным препаратам, пока еще не прошедшим клиническое испытание, принадлежат блокаторы ферментов, подавляющие активность ферментов, кодированных геномом ВГС. В первую очередь это протеаза вируса, кодированная регионом NS3, а также полимераза ВГС, РНК-зависимая РНК-полимераза, кодированная регионом NS5. Можно надеяться, что применение названных противовирусных агентов (уже играющих заметную роль при друюй инфекции, вызываемой также РНК-содержащим вирусом, — ВИЧ), особенно в комбинации с другими препаратами, окажется успешным и при лечении инфекции ВГС. Достигнут определенный прогресс в изучении физико-химических свойств геликаз — ферментов, ответственных за скручивание двойного геликса во время репликации ДНК и РНК генома. Активность геликазы ВГС-РНК кодируется С-терминальным концом вирусного неструктурного протеина 3 (NS3). В настоящее время частично расшифрована трехмерная структура геликазы ВГС, что является молекулярной основой для создания новых ингибиторов ферментов. Правда, при клиническом применении ингибиторов про-теаз нельзя будет исключить развития резистентности, связанной с потенциальными изменениями аминокислотной последовательности проте-аз. Кроме того, уже доказано возникновение различных мутаций вирусов, которые могут способствовать развитию резистентности вирусов. Вероятность возникновения соответствующих мутаций зависит от степени репликации вируса, поэтому их появления следует опасаться тогда, когда не удается достичь максимальной супрессии репликации вируса. 12.4.5 7 ДРУГИЕ ВОЗМОЖНОСТИ ПРОТИВОВИРУСНОЙ МОНОТЕРАПИИ И КОМБИНИРОВАННОГО ЛЕЧЕНИЯ |