МОНОГРАФИЯ Гепатит и последствия гепатита. Майер К.-П (в word). Гепатит и последствия гепатита Практич рук. Пер с нем. Под ред. А. А. Шепулина. М. Гэотар медицина, 1999. 432 с
 Скачать 6.25 Mb.
|
|
Интерпретация серологических маркеров при фульминантном вирусном гепатите Диагноз Серологические маркеры HBsAg анти-HBc-IgM ВГО-IgM анти-ВГА-IgM +  + + В случаях интоксикации парацетамолом подъем уровня билирубина выше 4 мг/дл ассоциируется с высокой летальностью. Большое значение для развития данного заболевания имеет хронический алкоголизм. На материале 25 случаев интоксикации парацетамолом у больных хроническим алкоголизмом показано, что 11 человек приняли в течение 24 ч менее 6 г препарата! Возможную отрицательную роль у таких пациентов играют дефицит питания (с уменьшением поступления восстановленного глютатиона) и индукция цитохрома Р-450, обусловленная хроническим злоупотреблением алкоголем. Индукция ферментов ведет к увеличению выработки токсичных метаболитов. Часто обсуждается вопрос, являются ли больные с предшествующим хроническим заболеванием печени более подверженными токсическому действию парацетамола или нет. У пациентов со стабильным течением цирроза печени после приема терапевтических доз препарата не наблюдается ненормального подъема концентрации парацетамола в плазме и отсутствуют признаки повышенной чувствительности к нему. Нет оснований отказываться от применения терапевтических доз парацетамола у больных с хроническими заболеваниями печени неалкогольной природы, если для назначения этого эффективного препарата имеются соответствующие показания. АУТОИММУННАЯ ГЕИАТОИАТИЯ Примерно треть всех случаев хронического аутоиммунного гепатита сначала сопровождается клинической картиной «острого гепатита». Без лечения у очень небольшого процента больных развивается фульминант-ная форма. О ее возникновении можно с достаточной уверенностью судить через 14 дней после начала лечения по неэффективности терапии стероидными препаратами, у больных не изменяются клинические симптомы, и нарастает уровень билирубина (более подробно см. в главе «Аутоиммунный гепатит»). Сходное течение наблюдается у HBsAg-положительных лиц, которые постоянно принимали иммуносупрессивные препараты и внезапно прекратили это лечение. БОЛЕЗНЬ ВИЛЬСОНА Фульминантный гепатит у пациентов с болезнью Вильсона встречается редко и часто не распознается (более подробно см. в главе «Болезнь Вильсона»). 7.1 з. КЛИНИКА У многих пациентов фульминантный гепатит, как и острый гепатит с неосложненным течением, начинается с хорошо известных неспецифичных желудочно-кишечных расстройств. Однако затем эти проявления, не вызывавшие вначале серьезных опасений, усиливаются, и состояние больных становится близким к коматозному. Выделяют 4 стадии комы (табл. 34). Стадию определяют на основании клинических данных и, что более надежно, по данным ЭЭГ. Заподозрить фульминантное течение заболевания Таблица 34 Печеночная энцефалопатия (11Э). Критерии оценки тяжести I стадия: эйфория и расстройства сна II стадия: утомляемость и неадекватное поведение III стадия: (ступор) сонливость, сменяющаяся повышенной возбудимостью, спутанность сознания, печеночный запах IV стадия: (кома) бессознательное состояние с сохранением реакции на болевые раздражители (IVa) или ее утратой (1V6), печеночный запах позволяют высокая лихорадка, часто неукротимая рвота, отчетливый печеночный запах (foetor hepaticus), быстро нарастающая желтуха, а также спутанность сознания. При лабораторно-биохимических исследованиях обнаруживаются высокий уровень билирубина (преимущественно за счет конъюгированной фракции, несмотря на некроз гепатоцитов!), быстрое (в течение нескольких дней) снижение первоначально обычно резко повышенной активности трансаминаз, снижение активности факторов свертывания, определяемой по протромбиновому времени (проба Квика), и в ряде случаев гипогликемия. При интоксикации парацетамолом часто отмечается лишь умеренное повышение билирубина (меньше 4 мг/дл) и активности щелочной фосфатазы. Последний показатель значительно снижается при болезни Вильсона. 7 1.4 ЛЕЧЕНИЕ Лечение больного фульминантным гепатитом симптоматическое и проводится в отделениях интенсивной терапии. Лечение интоксикации парацетамолом включает в себя назначение N-ацетилцистеина, который успешно применяют с 1977 г. Это лечение нужно начинать быстро (по возможности, в течение первых 8 ч после приема парацетамола). Предварительно с помощью промывания желудка необходимо убедиться, что всасывания яда больше не происходит. Более детально вопросы применения N-ацетилцистеина [торговое название препарата флюимуцил (Fluimucil)] освещены в табл. 35. Таблица 35 Применение N-ацетилцистеина при лечении гепатита, вызванного приемом парацетамола В начальный период: Через 1-4 ч Через 4-20 ч Обшее количество: 150 мг/кг внугриветго в течение 15 мин на 200 мл 5% раствора глюкозы 50 мг/кг внугривенно на 500 мл глюкозы 100 мг/кг внугривенно в 1 л глюкозы 300 мг/кг внугривенно в течение 20 ч Если антидот применяют в первые 10 ч после приема парацетамола, то его гепатотоксическое действие проявляется только в 6% случаев. Частота поражения печени быстро возрастает до 26%, если лечение антилотом начинается только через 10—24 ч после приема парацетамола. Протективное действие N-ацетилцистеина проявляется во всех случаях(!), если препарат начинают применять в первые 8 ч. Практически мы проводим антидотную терапию у всех больных, несмотря на то, что ее эффективность при начале более чем через 16 ч после интоксикации проблематична. Внутривенно вводить N-ацетилцистеин следует в первую очередь липам с хроническим алкоголизмом, больным, которые долго голодали, а также пациентам, которые перед интоксикацией парацетамолом уже получали лекарственные препараты, повышающие активность цитохрома Р-450. Лечение начинают по возможности быстро. В случаях фульминантного вирусного гепатита можно применять симптоматическую, консервативную терапию, а также использовать активное хирургическое лечение. Симптоматическая терапия направлена на лечение множественных осложнений, связанных с нарушениями центральных метаболических функций печени. Симптоматическая терапия ставит своей целью предупредить последствия наиболее частых осложнений или, по крайней мере, уменьшить их выраженность. К ним относятся: а) коагулопатия; б) нарушения функции почек и электролитного баланса; в) инфекционные поражения; г) гипогликемия; д) печеночная энцефалопатия; е) отек головного мозга. КОНСЕРВАТИВНАЯ ТЕРАПИЯ Лондонская группа выделяет 3 фазы лечения больных фульминантным гепатитом в зависимости от стадии печеночной энцефалопатии:
Решающее значение имеет контроль объема внутрисосудистой жидкости, что позволяет предотвратить отек мозга, приводящий к смерти более чем в 70% случаев. Важно, что дексаметазон не может предупредить развитие отека мозга, а также не улучшает показатели выживаемости. В настоящее время кортикостероиды уже не применяю! в подобных ситуациях. Внутривенное введение маннитола, напрожв, снижает внутричерепное давление, которое можно надежно контролировать с помощью непрерывного измерения. При показателях пробы Квика около 40%, которых, как правило, удается достичь с помощью переливаний плазмы, и содержании тромбоцитов около 40 ООО можно без каких-либо осложнений ввести через трепанаци-онное отверстие эпидуральный зонд для измерения внутричерепного давления. В норме внутричерепное давление составляет 5—15 мм рт.ст., а при фульминантном гепатите колеблется в пределах от 20 до 120 мм рт.ст. Возможности лечения выраженною повышения внутричерепного давления существенно лимитируются функциональным состоянием почек. Если функция почек не нарушена, то средством выбора можно считать введение 20% раствора маннита (100 мл в течение 5-Ю мин). Внутричерепное давление снижается до нормальных показателей через 15—30 мин. Как уже говорилось, осмотическую терапию можно применить только тогда, когда функция почек остается нормальной. При снижении функции почек воду удаляют с помощью гемофильтрапии. В подобных случаях применение маннита противопоказано, поскольку он может привести к повышению внутричерепного давления. При одновременном выявлении отека головного мозга и почечной недостаточности манпитол допустимо применять лишь одновременно с ультрафильтрацией. Комбинация обоих методов позволяет поддерживать осмолярность ниже 320 мкмоль. Ранитидин и аминофиллин также могут в указанных случаях снизить, по крайней мере, кратковременно, внутричерепное давление примерно до 20 мм рт.ст. Если с помощью этих препаратов не удается нормализовать внутричерепное давление, то целесообразно применить гипервентиляцию. Важно также помнить, что некоторые физические действия (например, перекладывание на другую кровать) способствуют повышению внутричерепного давления. В связи с этим больной фульминантным гепатитом должен находиться в полусидячем (примерно 45°) положении. 3. В третьей фазе (печеночная энцефалопатия IV стадии) на передний план выступает лечение осложнений. При почечной недостаточности с повышением уровня креатитина в плазме выше 5 мг/дл первоочередными становятся ультрафильтрация и гемодиализ. У 90% больных в этой фазе выявляются признаки грибкового или бактериального поражения. Профилактическое назначение антибиотиков не рекомендуется. Большое значение для целенаправленной терапии имеют частый контроль анализов мочи, мокроты, крови и исследование мазков. Отек головного мозга и инфекционные осложнения являются главными причинами смерти больных фульминантным гепатитом, причем инфекционные агенты, освобождая цитокины, способствуют нарушению микроциркуляции с развитием полиорганной недостаточности. У 54% инфицированных пациентов выявляются грамположительные возбудители. В половине таких случаев высевается золотистый стафилококк. Как и у всех больных с заболеваниями печени, обнаруженная при фульминантном гепатите инфекция требует активного лечения антибиотиками. В настоящее время в стадии клинического испытания находятся новые способы лечения этих опасных осложнений [адсорбция цитокинов, например, на амберлите (Amberlit) XAD-7 или вливание моноклональных антител, в частности, анти-TNF]. Важную роль играет профилактика пневмонии. Если нельзя провести целенаправленную антибиотикотерапию, то целесообразно эмпирическое назначение антибиотиков, влияющих как на грамположительные, так и на грамотрицательные возбудители [например, комбинации пиперациллина (Piperacillin) и гентамицина]. Для лечения нарушений свертывающей системы крови, способных привести к спонтанным кровотечениям, необходимо применять свежую плазму, свежую кровь или эритроцитную массу. Профилактическая заместительная терапия не показана. В середине 70-х годов английская исследовательская группа отметила эффективность гемо-перфузии через активированный уголь, которая снизила летальность до 55%. Однако последние данные, полученные при лечении очень большого числа больных, свидетельствуют, что повышение выживаемости зависит не от применения упомянутых мер, а от существенного улучшения интенсивной терапии и тщательного наблюдения за больными. Какое место влечении фульминантного гепатита занимают различные лекарственные препараты? Кортикостероидные препараты противопоказаны. Попытки лечения ИФН-а, предпринятые в 12 случаях, успеха не имели. В проспективном исследовании 12 больных получали лечение альпрос-тадилом (Alprostadil) — аналогом простагландина Е1; 6 пациентов имели печеночную энцефалопатию IV стадии. Препарат вводили внутривенно в среднем в течение 6 дней. 9 из 12 пациентов выжили. У 3 из выживших больных в дальнейшем потребовалась трансплантация печени. Среди умерших больных в 2 случаях был фульминантный гепатит А, в 1 случае — интоксикация лекарственными препаратами. Японские авторы с целью стимуляции регенерации печеночных клеток применяли инсулин и глюкагон. Последующие наблюдения не дали объективных подтверждений их эффективности. Факторы регенерации (фактор роста гепатоцитов) у больных фульминантным гепатитом максимально повышены с самого начала. Внутривенные вливания растворов, содержащих разветвленные аминокислоты в коматозной стадии не дают никакого эффекта. Если же, однако, у больного фульминантным гепатитом, находящегося в коматозном состоянии, возникает необходимость в длительном парентеральном питании, то эти растворы аминокислот предпочтительнее растворов, обычно применяемых для инфузионной терапии. Частота печеночной энцефалопатии при применении обычных аминокислот при одном и том же количестве вводимого белка оказывается выше по сравнению с использованием разветвленных аминокислот Во всех фазах лечения фульминантного гепатита очень большое значение имеет симультанное проведение стандартизированной терапии энцефалопатии (более подробно см. 14.2.2.). В табл. 36 кратко представлены важнейшие осложнения фульминантного гепатита и методы лечения.  Несмотря на интенсивную терапию, летальность при печеночной недостаточности остается высокой (см. «Прогноз»). За период наблюдения, составивший 3 года, трансплантация печени была рекомендована 26 из 73 больных (36%) с острой печеночной недостаточностью. Критериями отбора больных служили длительность печеночной комы (более 24 ч при коме III-IV стадии), падение протромбинового времени и продолжающееся нарастание уровня билирубина. Трансплантацию печени удалось провести 16 из 26 пациентов. 9 из них (56%) перенесли операцию, а выживаемость в течение 1 года составила 55%. Выживаемость пациентов без трансплантации печени отчетливо зависела от стадии печеночной энцефалопатии. При 1—II стадии она составляла 95% и падала до 34% при дальнейшем углублении комы. Какими критериями можно руководствоваться для оценки целесообразности трансплантации печени при фульминантном гепатите? Многовариантный анализ, который был проведен у 98 больных печеночной энцефалопатией, возникшей в результате острой инфекции ВГВ, с летальностью 73%, свидетельствовал о том, что независимыми факторами прогноза можно считать концентрацию креатинина в сыворотке и содержание фактора V при поступлении больных. Если концентрация фактора V меньше 15%, то обычно никто из больных не выживает. Помимо лабораторных показателей, необходимо учитывать возраст пациентов. Французские авторы считают трансплантацию печени показанной тогда, когда больной острым вирусным гепатитом находится в заторможенном или коматозном состоянии и концентрация фактора V менее 20% (если больной моложе 30 лет) или менее 30% (когда больной старше 30 лет). Плохим прогностическим признаком является также повышенный уровень креатинина в сыворотке (более 1,5 мг/дл). Авторы пришли к заключению, что у больных HBsAg-положительным фульминантным гепатитом при снижении концентрации фактора V ниже 15% по сравнению с нормой и/или повышении креатинина в сыворотке выше 1,5 мг/дл необходимо принимать решение о трансплантации печени. Если оба показателя не соответствуют названным критериям, предлагается ежедневно следить за течением заболевания, также ежедневно поднимая вопрос о целесообразности трансплантации печени. Решение о трансплантации печени при фульминантном гепатите остается трудным. При фульминантном течении болезни Вильсона эта операция является единственной возможностью радикального лечения. Проблема заключается в возможно более быстром подборе подходящего органа. В Европе и Соединенных Штатах Америки подходящий орган подыскивают в среднем за 2 дня. В такой ситуации не должны удивлять идеи трансплантации органа, взятого у живого донора. Недавно было опубликовано сообщение о подобном случае в Японии: часть печени отца была успешно пересажена тяжело больному сыну. В указанный период пациенту следует проводить интенсивное лечение в условиях гепатологического центра. В отличие от почечной недостаточности, при печеночной недостаточности не существует временного аппаратного поддержания функции печени («гепатодиализ»). Весь накопленный опыт (гемофильтрация, гемоперфузия через активированный уголь, венозный плазмообмен, гемодиализ) не привел к увеличению выживаемости. Более того, описаны случаи, когда венозный плазмообмен приводил к изменениям в легких (по типу прогрессирующей легочной недостаточности), как при массивных гемотрансфузиях. К началу 90-х годов 10 центрами трансплантации печени, в которых в год проводится более 3 операций пересадки печени в связи с фульминант-ной печеночной недостаточностью, были представлены сообщения в общей сложности о 174 пациентах. Средняя выживаемость после операции составила 66% (с колебаниями от 58 до 73%) (рис. 27). Таким образом,  Рис. 27. Результаты трансплантации печени при фульминантном гепатите (по Lauchart, 1992) трансплантация печени представляет собой существенный шаг вперед в лечении больных с фульминантной печеночной недостаточностью по сравнению с обычно применяемыми консервативными методами. В заключение следует отметить, что трансплантация печени при фульминантном гепатите увеличивает выживаемость больных до 50—70%. При этом, однако, в подготовке к данному серьезному вмешательству сохраняются значительные технические и, естественно, психологические трудности. В центры трансплантации печени рекомендуется направлять тех больных с фульминантным гепатитом (часто молодого возраста), у которых обнаруживаются признаки печеночной энцефалопатии II стадии и выше. Если у больных наблюдаются признаки энцефалопатии IV стадии, тяжелая почечная недостаточность, сепсис и желудочно-кишечные кровотечения, то шансы на успех трансплантации печени становятся призрачными. |