МОНОГРАФИЯ Гепатит и последствия гепатита. Майер К.-П (в word). Гепатит и последствия гепатита Практич рук. Пер с нем. Под ред. А. А. Шепулина. М. Гэотар медицина, 1999. 432 с
 Скачать 6.25 Mb.
|
|
с подозрением на острый гепатит без признаков иммуносупрессии, мы не находим показаний к проведению ПЦР для обнаружения ВГС-РНК. В связи с надежностью и высокой стоимостью ПЦР указанное обстоятельство, на наш взгляд, важно в практическом плане. Оценка степени виремии (количественное определение ВГС-РНК) Количественное определение ВГС РНК может проводиться с помощью теста с разветвленной цепью ДНК (Ь) (квантиплекс). Однако этот тест, равно как и генотипирование, не играют роли в диагностике острого гепатита С. Таким образом, применение методов молекулярной диагностики для выявления острой инфекции ВГС у лиц, не имеющих иммуносупрессии, представляется излишним. Это подтверждается также результатами работы итальянских авторов, которые показали, что из 17 больных с подозрением на острый гепатит С, у которых при первом визите к врачу с помощью ПЦР была обнаружена ВГС-РНК, у 15 были также положительные результаты ELISA-теста 2-го поколения. Следовательно, и в острую фазу инфекции ВГС диагноз можно поставить с высокой вероятностью более простым путем без применения ПЦР. 4.7.2 ГИСТОЛОГИЧЕСКАЯ КАРТИНА Как и прежде, гистологическое исследование биоптатов печени остается золотым стандартом диагностики хронического гепатита, определения исходного состояния печени и прогноза. Однако для подтверждения диагноза в острую фазу заболевания биопсия требуется редко. Если пункционная биопсия все же проводится в эту фазу болезни, то при гистологическом исследовании патолог обнаруживает в портальных полях картину отека с лимфоцитарной инфильтрацией, но без разрастания соединительнотканных волокон. Впрочем, такая гистологическая картина с некрозами и воспалительными инфильтратами наблюдается в равной мере как при острой инфекции ВГС, так и в острую фазу инфекции ВГА и ВГВ. 4 8. ТЕЧЕНИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ Как уже отмечалось выше, острый гепатит часто остается бессимптомным, что, естественно, затрудняет его диагностику. Частота хронизации очень высокая, достигает 80% и более. До сих пор не удается идентифицировать тех (немногих) больных, у которых уже в острый период заболевания можно было бы прогнозировать выздоровление. Существуют ли маркеры для оценки течения острого гепатита? Недавно установлено, что антитела против гипервариабельного региона 1 (HVR1) ВГС вызывают in vitro нейтрализацию вируса. В исследованиях, проведенных у большой группы пациентов, антитела против HVR1 выявлялись у 43% больных, у которых острый гепатит С закончился выздоровлением, и только у 13% пациентов, у которых вследствие вакцинации контаминированным анти-О-иммуноглобулином развилась хроническая инфекция ВГС. Анти-HVRl сами по себе не могут рассматриваться как патогномонич-ный прогностический маркер самоизлечивающейся острой инфекции ВГС, поскольку эти антитела выявляются в сыворотке крови и у части больных с хронической инфекцией. Мы не вправе говорить сейчас о существовании надежных прогностических маркеров (антител), обнаружение которых свидетельствовало бы о последующем выздоровлении больных. Все же результаты данного исследования позволяют сделать два существенных вывода.
Естественно, что эти первые результаты, свидетельствующие о значении времени появления антител против определенных компонентов вируса, еще не нашли клинического применения. Кроме того, данное исследование проводилось только у женщин, причем вводимый им контаминированный анти-D-иммуноглобулин был заражен определенным подтипом ВГС. Таким об- Таблица 25 Частота выявления антн-HVRl в сыворотке у больных острым гепатитом С, вызванным введением контаминированного анти-D иммуноглобулина, в зависимости от времени, прошедшего с момента инфицирования. Обратите внимание, что у пациентов с самоизлечивающейся инфекцией ВГС анти-HVRl в сыворотке появляются раньше, чем у больных, у которых в последующем развивается хронический гепатит С (соответственно 43 и 13%)
разом, прогнозировать риск хронизации острой инфекции ВГС у конкретного пациента по-прежнему трудно. Определенную помощь может в этом плане оказать возраст больных к моменту инфицирования. Если человек инфицируется ВГС в возрасте между 20 и 30 годами, то цирроз печени развивается примерно у каждого 5-го пациента, а при инфицировании в возрасте старше 50 лет частота цирроза возрастает до 70% (табл. 26). В странах Дальнего Востока у инфицированных ВГС отмечена связь между прогрессированием гистологических изменений печени и выявлением определенного генотипа вируса. Подобной корреляции в европейских странах подтвердить не удалось. НОСИТЕЛИ ВГС До сих пор остается неясным вопрос о возможности «здорового носи-тельства», т.е. своего рода симбиоза между ВГС и «здоровым» организмом человека. Однако можно считать твердо установленным, что имеются анти-ВГС-положительные лица без клинических признаков заболевания печени и в большинстве случаев с длительно нормальным уровнем трансаминаз. С целью выявления корреляции между обнаружением вируса ВГС в крови и тяжестью поражения печени у 100 анти-ВГС-положительных (но клинически здоровых) доноров были проведены биопсия печени и определение ВГС-РНК с помощью ПЦР. Результаты показали у 1/3 обследованных гистологические признаки хронического гепатита, при этом в 2/3 случаев обнаруживалась ВГС-РНК. Важно, что ни у одного анти-ВГС-положительного, но ВГС-РНК-отрица-тельного донора не отмечалось более или менее выраженных гистологических изменений печени.  Представленные исследования позволяют сделать вывод, что, хотя ВГС-РНК в сыворотке крови чаще обнаруживается у больных с хроническими поражениями печени, все же в 1/3 случаев с нормальным уровнем трансаминаз можно говорить о «здоровом» носительстве, несмотря на положительные результаты определения ВГС-РНК. Исследование, проведенное в США у 60 анти-ВГС-положительных доноров, разделенных на группы с нормальным, умеренно повышенным и значительно (более чем в 2 раза) повышенным уровнем трансаминаз, показало, что улиц без ВГС-РНК и с нормальной активностью ГПТ, как правило, не выявляются гистологические изменения печени или они минимальные. В табл. 27 представлены результаты английского исследования, которые свидетельствуют о том, что при активной репликации вируса в сыворотке крови, но нормальном уровне трансаминаз («здоровые носители») гистологические изменения печени наблюдаются в 47% случаев. Однако дифференцированный анализ гистологических данных позволил выявить признаки выраженного гепатита лишь у очень немногих больных (у 3 из 19). Эти результаты подтверждают вывод о том, что обнаружение виремии еще не означает ее обязательной связи с клинически значимым поражением печени. Правда, при этом нельзя исключить «начальную форму» хронического (т.е. прогредиентно прогрессирующего в дальнейшем) гепатита. Представляют интерес исследования, в которых носители ВГС без выраженных гистологических изменений находились под длительным динамическим наблюдением. За 3 года наблюдения не отмечено развития серьезных изменений печени, требующих лечения. Таким образом, инфекция ВГС может существовать многие годы без биохимических и гистологических признаков поражения печени, т.е. в форме обычного симбиоза организма и вируса. В качестве возможного объяснения данного факта выдвигаются такие причины, как инфицирование невирулеитными штаммами вируса, толерантность к инфекции ВГС, а также при исключении ложноположительных результатов определения ВГС-РНК внепеченочная репликация вируса. Вирусоносители оказываются инфицированными чаще генотипом 3 и реже генотипом lb (II). В табл. 28 представлена корреляция между гистологическими изменениями и видом генотипа у больных с нормальным и повышенным уровнем ГПТ. Какие практические выводы можно сделать из приведенных данных?  Если у анти-ВГС-положительного пациента при первом исследовании обнаруживается нормальный уровень трансаминаз, это еще не означает,  что он перенес острый гепатит С без каких-либо последствий. Периоды с нормальным уровнем ферментов в крови, обусловленные видом вируса и состоянием иммунитета, могут длиться до нескольких недель или месяцев. Мы считаем, что дополнительное определение ВГС РНК в такой ситуации приносит мало пользы. Не в последнюю очередь это связано со значительными проблемами, сопряженными с указанным тестом (сравните также данные табл. 24). Поскольку уровень трансаминаз при хроническом гепатите С подвержен, как известно, заметным колебаниям, мы рекомендуем в подобных случаях контролировать у больных активность ГПТ через короткие промежутки времени (например, 1 раз в месяц) в течение 6—9 (до 12) мес. Профиль активности ферментов, определяемый на протяжении длительного времени, может служить надежным критерием показаний к биопсии печени с целью подтверждения диагноза. Здесь необходимо подчеркнуть, что больные, у которых уровень трансаминаз остается стойко нормальным, не нуждаются в специфической противовирусной терапии (например, ИФН). Способно ли генотипирование вируса дать в такой ситуации какую-либо дополнительную ценную информацию, пока еще неясно, в связи с чем мы не рекомендуем его проведение. 4 9. ЛЕЧЕНИЕ Четкая схема лечения больных острым гепатитом С еще не разработана. Потенциальная опасность данного заболевания заключается в том, что самоизлечение, как уже говорилось, наблюдается лишь в 10-15% случаев. У остальных больных развивается хронический гепатит различной тяжести. Таким образом, главная цель лечения острого гепатита С состоит в предупреждении его хронизации. В табл. 29 представлена эффективность применения ИФН-а более чем у 150 больных острым посттрансфузионным гепатитом. Толчком к использованию ИФН-а у таких пациентов послужили результаты первого исследования, в котором 25 больных острым посттрансфузионным гепатитом, распределенные с помощью рандомизации на 2 группы, получали или не получали лечение ИФН-а. К концу 1-го года наблюдения уровень трансаминаз нормализовался у 64% пациентов, получавших указанное лечение, и лишь у 7% больных, не получивших его. В целом частота нормализации активности ГПТ через 1 год после лечения составила в этих работах у пациентов контрольной группы 7—37%, а у больных, лечившихся ИФН, 32—64%. Еще более разительными оказались различия в частоте отрицательных результатов определения ВГС-РНК через 12 мес наблюдения: 39—60% у получавших интерферон и 0% у нелеченых! Таким образом, лечение ИФН-а у больных острым гепатитом С с целью предупреждения хронизации в принципиальном плане представляется целесообразным. Это возвращает нас к узловому вопросу — своевременному распознаванию возможной хронизации. Делать выводы о том, что определение анти-HVRl в сыворотке сможет в будущем играть важную роль в отборе пациентов для терапии ИФН в раннем периоде заболевания, на наш взгляд, пока преждевременно.  Кроме того, в настоящее время нет полной ясности и в отношении других параметров интерферонотерапии в остром периоде инфекции ВГС. Это касается дозы, длительности и в первую очередь времени, когда следует начинать лечение. Не решено, например, надо ли начинать терапию ИФН-а сразу же после выявления инфекции, тем более что, по данным некоторых исследований, острая инфекция ВГС переходит в хроническую форму не в 80—85% случаев, а практически у всех больных. Также остается неясным, нужно ли проводить лечение теми же дозами, которые применяются в терапии хронического гепатита С (т.е. 3—6 млн ЕД 3 раза в неделю), или введение 6 млн ЕД ИФН-а ежедневно окажется более эффективным. Несмотря на имеющиеся неопределенности, с учетом данных мета-анализа, включавшего в себя 9 исследований по применению ИФН-а в лечении острого гепатита С и объективно подтвердившего достоверные преимущества такой терапии, в настоящее время после установления диагноза острого гепатита С рекомендуют проводить лечение ИФН-а в дозе 5—6 млн ЕД 3 раза в неделю в обшей сложности в течение 3 мес. После окончания терапии (через 3 мес) целесообразно определить ВГС-РНК в сыворотке; при этом отрицательные результаты определения ВГС-РНК и нормальный уровень ГПТ указывают на полную эффективность лечения. О стойком эффекте терапии говорят тогда, когда у больного в течение как минимум 1 года сохраняется нормальная активность трансаминаз. Во время интерферонотерапии у больных острым гепатитом С необходимо контролировать клинический анализ крови и уровень ГПТ. Определение аутоантител на фоне лечения показано только при их обнаружении до начала терапии или при соответствующих клинических симптомах (в частности, гипо- или гипертиреоз). Эти (немногочисленные) больные нуждаются в тщательном дальнейшем обследовании. Других методов лечения острого гепатита С (за исключением интерферонотерапии) не существует. 4.10. ПРОФИЛАКТИКА Пассивная или активная иммунизация против инфекции ВГС еще не разработана. Иммунизация шимпанзе при помощи гликопротеина Е1 и Е2 приводит у некоторых животных с экспериментальной инфекцией ВГС к развитию определенного иммунитета. Однако значительная вариабельность генома ВГС и существование многих генотипов представляют собой существенное препятствие для создания защитной вакцины. Обычный сывороточный иммуноглобулин не предупреждает развитие гепатита С. Проводившиеся еще конце 70-х годов исследования, включавшие в себя внутривенное введение высоких доз иммуноглобулина с целью профилактики посттрансфузионного гепатита (тогда еще называвшегося гепатитом ни-А ни-В), позволили лишь снизить частоту желтушных форм заболевания (что только затруднило его диагностику), но не уменьшили общее число случаев гепатита. Три различных участка гена ВГС кодируют неструктурные протеины NS3, NS4 и NS5. В экспериментальной модели на мышах после ДНК-иммунизации против неструктурных протеинов удалось получить выраженный клеточный (но не гуморальный) иммунный отвег. Использование неструктурных протеинов NS3 и NS5 представляется перспективным, по крайней мере в экспериментах на мышах, в плане выработки последующего иммунитета. Результаты экспериментальных исследований позволяют надеяться, что в будущем подобная профилактическая (лечебная?) вакцина будет создана и для человека. 4.11. ПРАКТИЧЕСКИЕ ВЫВОДЫ Острый вирусный гепатит С передается преимущественно парентеральным путем (часто незаметно) и в типичных случаях проявляется клинически через 40-60 дней после инфицирования. Встречаются спорадические случаи, когда пути передачи остаются неизвестными, причем частота таких форм заболевания может достигать 40%(!). Диагностика острого гепатита С нередко затруднена. Это связано с редкостью желтушных форм заболевания, а также с тем, что клинические симптомы острого гепатита С, если они вообще появляются (частота бессимптомной инфекции ВГС превышает 80%), не отличаются от таковых при острых гепатитах А или В. Диагноз острого гепатита С можно предположить при соответствующих анамнестических данных (наркомания, проституция, возможные парентеральные пути передачи, лечение в отделениях гемодиализа, перенесенная трансплантация органов и др.). При лабораторных исследованиях выявляется умеренное повышение активности трансаминаз, оказываются положительными результаты определения анти-ВГС. Обнаружение антител к ВГС и повышения (как правило, с колебаниями) уровня ГПТ убедительно подтверждают инфекцию ВГС. Течение острого гепатита редко бывает фульминантным. Основная проблема заключается в хронизации заболевания, частота которой превышает 80%. Многочисленные исследования свидетельствуют, что противовирусная терапия может предотвратить переход острого гепатита С в хроническую форму. Лечение ИФН-а (коммерческие названия препаратов «интрон-А», «роферон») начинается сразу после установления диагноза. Рекомендуемые дозы составляют 5—6 млн. ЕД 3 раза в неделю, лечение продолжается 3 мес. Целесообразность более длительного лечения еще не подтверждена. |