МОНОГРАФИЯ Гепатит и последствия гепатита. Майер К.-П (в word). Гепатит и последствия гепатита Практич рук. Пер с нем. Под ред. А. А. Шепулина. М. Гэотар медицина, 1999. 432 с
 Скачать 6.25 Mb.
|
|
3.5. ЛАБОРАТОРНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ При острой инфекции ВГО (независимо оттого, имеется коинфекция или суперинфекция) повышается уровень ГПТ (иногда более 1000 ЕД/л). Однако степень повышения трансаминаз слабо коррелирует с выраженностью некроза печеночных клеток. В большинстве случаев уровень трансаминаз остается в пределах от 300 до 400 ЕД/л. Повышение активности трансаминаз отмечается еще до повышения уровня билирубина. Возможно повышение активности щелочной фосфатазы (как правило, не более чем вдвое по сравнению с нормой). Концентрация билирубина остается обычно в пределах от 3 до 6 мг/дл; в редких случаях она превышает 20 мг/дл. При инфекции ВГО отмечаются гематологические изменения — такие, как лейкопения, лимфопения и нейтропения. При гепатите О, как и при гепатитах А и В, не удается поставить этиологический диагноз только на основании лабораторных показателей. Для этого требуются иммунологические исследования. 3.6 АНТИГЕНЫ И АНТИТЕЛА Понимание роли определения антигенов и антител предполагает знание структуры ВГП. Вкратце остановимся на важнейших свойствах этогс своеобразного вируса. Структура ВГО (рис. 17. 18) ВГО представляет собой дефектный РНК-содержащий вирус, который реплицируется только в организме хозяина, инфицированного ВГВ. Это сферическая частица размером 36 им, оболочка которой состоит из HBsAg. Нуклеопротеин ВГО состоит из собственного дельта-антигена (HDAg). Последний в свою очередь состоит из двух белков (Р24. Р27). Геном ВГО обладает однонитчатой РНК длиной 1.7 kb. Этот геном уникален во многих отношениях. Поскольку он состоит примерно из 1700 нуклеотидов, он меньше генома любого вируса животных. Подобный дефектный вирус прежде обнаруживали только у растений. Так. BID-РНК имеет много общих признаков с вироидами, вызывающими определенные болезни растений. Сначала полагали, что для репликации BTD нуждается в ферментах ВГВ, хотя это, по-видимому, не совсем так. Во всяком случае, значение ВГВ как помощника очень существенно для реализации инфекционных свойств ВГО. Если такой вспомогательной функции нет, то ВГО теряет свои инфекционные свойства. Почему в некоторых гепатоцитах может наблюдаться репликация ВГО в отсутствие ВГВ, пока неясно. Мутанты ВГО  О мутантах ВГО в настоящее время известно немного. Клинические исследования, проведенные в 80-е годы, позволили однозначно высказать предположение о крайней пато(енности ВГО, что в случае инфицирования неизбежно ведет к тяжелому течению заболевания. Однако в настоящее  время накапливаются как экспериментальные, так и клинические данные, согласно которым у значительного процента лиц, инфицированных BTD, не происходит существенного повреждения печени. Последние эпидемиологические работы также все больше свидетельствуют о том, что у разных слоев населения и в разных регионах земного шара инфекция BTD имеет неодинаковое клиническое течение. Именно географически различная выраженность заболевания привела к появлению спекулятивных утверждений, что ответственность за это несут генетические различия (мутанты ВГО). Действительно, в различных изо-лятах ВГО-РНК, как и других РНК-содержащих вирусов, обнаруживалась выраженная генетическая гетерогенность. Вопрос о мутантах ВГО представляет интерес в первую очередь в аспекте все чаще наблюдаемых мутантов ВГВ. Можно было бы представить себе, что мутанты ВГВ, имеющие дефект в экспрессировании HBeAg, влияют на вирулентность ВГО. Такая точка зрения могла бы, вероятно, объяснить крайне своеобразную эпидемиологию инфекции ВГО. С учетом структуры ВГО (см. рис. 18) были созданы специфические методы исследования с целью диагностики острого гепатита, вызванного ВГО. Тесты В случае коинфекции (симультанной инфекции) (см. рис. 15) показательна уже двухпиковая динамика ферментов. Имеются радиоиммунные тесты для определения анти-ВГО и методы, позволяющие обнаружить анти-ВГО-IgM. Как и в случаях изолированной инфекции ВГВ, примерно через 2 мес после инфицирования больной становится HBsAg-положительным и у него обнаруживаются маркеры репликации ВГВ (ВГВ-ДНК, HBeAg). Наблюдается преходящее появление антител (анти-ВГО, анти-ВГО-IgM), иногда коррелирующее с исчезновением ВГО-РНК. Острый вирусный гепатит D можете большой долей вероятности рассматриваться как коинфекция, если в сыворотке пациентов одновременно обнаруживается высокий титр анти-HBc-IgM. Суперинфекция ВГОу хронического носителя HBsAg ведет к укорочению инкубационного периода по сравнению с моноинфекцией ВГВ. В отличие от преходящего появления антител при коинфекции, при суперинфекции в сыворотке постоянно обнаруживаются анти-ВГО-IgM или ВГО-РНК как маркер репликации вируса при активной инфекции ВГО. Определение анти-HBc-IgM имеет дифференциально-диагностическое значение и в случае суперинфекции. ВГО значительно подавляет синтез ВГВ, поэтому у больных с суперинфекцией анти-НВс-IgM не выявляются, иди эти антитела обнаруживаются в очень низком титре. В настоящее время появилась возможность определять ВГО-РНК с использованием гибридизации (нозерн бдоттинг), а также с помощью ПЦР. 3.7. ДИАГНОСТИКА И ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА Суперинфекцию дельта-антигеном у HBsAg-положительных лиц можно предполагать в первую очередь у носителей, у которых внезапно развился гепатит, обычно очень тяжелый. Риску заболеть вирусным гепатитом О подвержены пациенты, которым проводятся многочисленные трансфузии, больные гемофилией, пациенты отделений гемодиализа, наркоманы и гомосексуалисты (особенно если они долго являются носителями ВГВ). В связи с этим возникновение острого гепатита В у пациентов этого круга должно наводить на мысль об острой суперинфекции ВГО. При дифференциальной диагностике целесообразно также помнить о пока существующих эндемичных областях. В Центральной Европе к ним относятся главным образом южные области Италии. 3.8. ЛЕЧЕНИЕ Этиотропного лечения острого вирусного гепатита О не существует. В ряде случаев применяют такие же меры симптоматической терапии, как и при остром гепатите В. Применение интерферона при остром гепатите бесполезно. 3.9. ПРОФИЛАКТИКА Общие меры профилактики вирусного гепатита D соответствуют таковым для предупреждения острого гепатита В. Защитные (нейтрализующие) антитела вырабатываются против поверхностных антигенов вирионов. Как уже говорилось, поверхностные антигены ВГО идентичны поверхностным белкам ВГВ. Это означает, что для предупреждения инфекции ВГО приемлемы принципы, применяемые для иммунопрофилактики вирусного гепатита В. До контакта с инфекцией следует рекомендовать активную защитную вакцинацию против гепатита В (см. соответствующий раздел). После контакта с инфекцией необходимо проводить защитную пассивно-активную вакцинацию. Активная (иди активно-пассивная) вакцинация защищает только против коинфекции ВГО. Если человек уже является носителем HBsAg, то применяемые меры иммунизации не способны защитить его от суперинфекции ВГО. Хроническим носителям HBsAg не следует рекомендовать поездки в области, эндемичные по острому вирусному гепатиту О (например, в южную часть Италии), поскольку там высокая частота инфицированности ВГО сопряжена с большим риском заболевания. 3.10. ПРАКТИЧЕСКИЕ ВЫВОДЫ Вирусный гепатит О вызывается дефектным, но очень патогенным РНК-содержащим вирусом, нуждающимся дополнительно во вспомогательной функции ВГВ. Это означает, что за очень редким исключением (ситуация, возникающая после трансплантации) заболевание может развиться только тогда, когда пациент либо одновременно инфицируется обоими вирусами, т.е. ВГО и ВГВ (коинфекция), либо, являясь хроническим носителем ВГВ, дополнительно инфицируется ВГО (суперинфекция). В настоящее время заболевание встречается в Европе сравнительно редко и ограничивается группами риска, возникая в первую очередь у наркоманов и гомосексуалистов. В некоторых регионах земного шара (Южная Америка, Ближний Восток) могут наблюдаться эндемические случаи заболевания. Клиническая картина заболевания определяется в значительной мере вариантом развития инфекции. При коинфекции течение заболевания чаще самоограничивается. При суперинфекции ВГО у HBsAg-подожитедьного носителя самоизлечение встречается редко. В 85% случаев происходит хронизация заболевания. В 5% случаев возможно фульминантное течение болезни. При соответствующем подозрении (анамнез!) и тяжелом клиническом течении острого HBsAg-положительного гепатита для подтверждения диагноза рекомендуется определение анти-ВГО-IgM иди анти-ВГО. Высокий титр анти-HBc-IgM говорит в пользу коинфекции, низкий титр иди отсутствие анти-HBc-IgM при одновременном обнаружении маркеров ВГО свидетельствует о суперинфекции носителя ВГВ. Этиотропного лечения острого гепатита О не существует. Иммунопрофилактика, проводимая аналогично таковой при гепатите В, защищает от коинфекции ВГО, но не предохраняет от инфекции ВГО (суперинфекции) у HBsAg-положительного носителя. 4. ОСТРЫЙ ВИРУСНЫЙ ГЕПАТИТ С 4.1. ОПРЕДЕЛЕНИЕ Острый вирусный гепатит С (прежде обозначавшийся как гепатит ни-А ни-В) вызывается однонитчатым РНК-содержащим вирусом сферической формы размерами около 50 нм, геном которого ближе всего соответствует таковому флавовирусов. Молекулярно-биологические методы позволили идентифицировать ВГС и определить его характеристики. Недавно было получено также электронно-оптическое изображение ВГС. 4.2. ВГС И ЕГО ВАРИАНТЫ 4.2.1.СТРУКТУРА И МОЛЕКУЛЯРНО-БИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ВГС В конце 80-х годов из плазмы искусственно инфицированных шимпанзе, больных хроническим гепатитом ни-А ни-В, удалось выделить геном ВГС. ВГС представляет собой однонитчатый РНК-содержащий вирус положительной полярности с длиной РНК примерно 9400 нуклеотидов. Геном ВГС (рис. 19) состоит из 5'-некодирующего региона открытой считывающей системы с кодом для протеина-предшественника из 3000 аминокислот и З'-некодирующего региона. После протеолитического расщепления протеина-предшественника клеточными и вирус-кодированными протеазами возникают 3 структурообразующих протеина (см. рис. 19), а именно: протеин С (ядерный, core), El и Е2 (протеины оболочки), а также неструктурные протеины NS2-NS5B. Репликация вируса осуществляется путем транскрипции РНК-нити генома (+) в РНК-нить генома (—). Следствием низкой транскрипционной точности ВГС-полимеразы является значительная вариабельность генома (как и у других РНК-содержа-щих вирусов). У инфицированных лиц происходит быстрая мутация ВГС, причем на уровне нуклеотидов регионов Е1 и Е2 наблюдается наиболее высокая частота мутаций. Эти данные указывают на то, что специфический регион протеина оболочки ВГС находится под особым иммунологическим селекционным давлением. Недавно у больных с агаммаглобулине-мией, имеющих хроническую инфекцию ВГС, было обнаружено, что этот регион остается неизменным в течение 2,5 лет (факт, свидетельствующий о значении гуморального иммунного ответа). Изложенное позволяет заключить, что хроническую инфекцию ВГС нужно понимать, с одной стороны, как состояние перманентной репликации вируса, а с другой — как активный, но недостаточный иммунный ответ. Следствием этого можно считать появление различных популяций ВГС и развитие структурных изменений печени разной выраженности.  Таким образом, ВГС циркулирует в организме человека как гетерогенная популяция родственных вирусов («ложных видов»); вид и степень виремии как отражение размножения и элиминации вируса остаются постоянными. Генетическая вариабельность большинства РНК-содержащих вирусов (например, ВИЧ, вируса гриппа) может привести наряду с персистирова-нием изменений клеточного тропизма и к изменению чувствительности к противовирусным препаратам. Правда, клиническое значение «ложных видов» при острой и хронической инфекции ВГС остается не полностью выясненным. Высказывается мнение, что большее число «ложных видов» может ассоциироваться с большей выраженностью гепатита и более низкой чувствительностью к терапии ИФН. Значительная вариабельность ВГС служит, по всей видимости, причиной того, что организм оказывается не в состоянии выработать длительный защитный иммунитет. Результатом этого становится иерсистирование вируса у многих больных («эффект иммунного ускользания»). 4.2.2 ГЕНОТИПЫ ВГС Различные изоляты ВГС генетически гетерогенны. В настоящее время можно дифференцировать, по крайней мере, 6 различных генотипов (1-6) и несколько подтипов. Генотипы имеют различия в последовательности нуклеотидов, затрагивающие более 30% протеинов оболочки. Внутри генотипов выделяют различные подтипы (а-с). В чем заключается общее значение этих генотипов? Сначала исходили из того, что генотипы ВГС генетически детерминированы. Это подтверждалось преобладанием в различных странах тех или иных видов выделенных генотипов вируса (рис. 20). Дальнейшие исследования показали, что определенные генотипы (la-lb, 2, За) распространены во всем мире. Другие генотипы действительно встречаются преимущественно в конкретных странах (например, генотип 4 — в Египте). В Германии чаще (более чем в 80% случаев) встречается генотип 1 (la—lb); далее по частоте следуют генотип 2 и генотип За. Различные генотипы вируса могут выявляться у одного и того же пациента (обычно у больных гемофилией и пациентов, которым многократно проводились переливания крови и кровезаменителей). Какое клиническое значение имеет вид генотипа?  На этот вопрос пока нет определенного ответа. Приводятся данные, согласно которым у пациентов, инфицированных генотипом lb, по сравнению с больными, инфицированными другими генотипами, меньше эффективность терапии интерфероном (или комбинированной терапии ИФН и рибавирином) и быстрее прогрессирует поражение печени. В то же время множество работ указывают на то, что генотип сам по себе не определяет эффективности лечения. Как свидетельствуют эти исследования, главную роль в выраженности ответа на терапию ИФН играет не вид генотипа, а степень виремии. Необходимо подчеркнуть, что все выделенные в настоящее время генотипы потенциально способны вызвать тяжелые заболевания печени. Применительно к практической медицине это означает, что наши знания недостаточны для того, чтобы связывать тяжесть заболевания с определенным видом генотипа и ставить показания к терапии ИФН в зависимости от наличия или отсутствия конкретного генотипа вируса. Можно также напомнить, что японские авторы недавно идентифицировали участок, располагающийся в регионе NS5A ВГС, который, по их мнению, определяет наличие или отсутствие чувствительности к ИФН (Interferon sensitivity determining region) (табл. 19). Данный вывод не был подтвержден в европейских исследованиях. На основании этого можно сделать заключение, что в настоящее время выделение того или иного генотипа вируса само по себе не может служить решающим фактором в определении показаний к интерферонотерапии. Мы сейчас отводим генотипированию в большей мере эпидемиологическое значение. Определение вида генотипа в повседневной клинической практике на сегодняшний день нам представляется излишним (см. также табл. 31). 4 3 ПАТОГЕНЕЗ ВГС инфицирует человека и (в экспериментальных условиях) шимпанзе, обнаруживаясь не только в гепатоцитах, но и в гемопоэтических клетках. Вопрос о том, может ли вирус активно реплицироваться в клетках крови, остается дискуссионным. Однако реинфицирование трансплантанта печени у всех больных, имевших вирус до операции, косвенно указывает на то, что размножение вируса действительно может происходить вне ткани печени. Кроме того, можно назвать ряд заболеваний, не связанных с поражением печени (криоглобулинемия, поздняя кожная порфирия, гло-мерулонефрит), при которых наблюдается активная инфекция ВГС. Отдельные звенья иммуиопатогеиеза инфекции ВГС остаются недостаточно изученными. Уже на раннем этапе инфекции обнаруживаются антитела против протеинов региона El, Е2, ядра (core) и NS3-NS4. Они используются для диагностики инфекции ВГС. Сама по себе инфекция ВГС Таблица 19 Участок ВГС, определяющий чувствительность к ИФН, и влияние мутантов вируса на эффективность ИФН (по Nenomoto et al. - N. Engl. J. Med. - 1996. - Vol. 334 - P. 77-81) «Дикий» тип вируса Промежуточный тип Мутанты Полная ремиссия Концентрация ВГС-РНК перед началом лечения2 0% (0/30) 4,7 13% (5/38) 4,0 100% (16/16) 0.5 Обмен 0 или 4 11 AS в последовательности 2 в млн эквивалентов генома/мл NS5A 2209-2248 (мутанты) не приводит к формированию защитного иммунитета. В исследованиях на шимпанзе была показана возможность реинфицирования как тем же самым вирусом, так и генетически различными изодятами ВГС. Клинические наблюдения также свительствуют, что у больных (особенно при гемофилии) возможно множественное реинфицирование ВГС. Прямое цитотоксическое действие вируса играет, по-видимому, скромную роль в патогенезе инфекции ВГС. Это подтверждается тем, что у многих больных с виремией выявляются очень незначительные гистологические изменения печени. Кроме того, у больных с иммуносупрессией степень виремии не коррелируете выраженностью повреждений гепатоцитов и уровнем трансаминаз. |