|
|
МОНОГРАФИЯ Гепатит и последствия гепатита. Майер К.-П (в word). Гепатит и последствия гепатита Практич рук. Пер с нем. Под ред. А. А. Шепулина. М. Гэотар медицина, 1999. 432 с
Обратите внимание; доступность активной вакцины делает в настоящее время пассивную иммунизацию гипериммунной анти-В-сывороткой во многих случаях излишней. Она используется сейчас лишь в рамках симультанной вакцинации (активно-пассивная вакцинация). Показания к ее проведению существуют:
— у пациентов со случайным инфицированием («гепатит после укола иглой»);
у лиц, имевших половые контакты («гепатит половых партнеров»);
- у прочих лиц с повышенным риском (больные отделений гемодиализа; см. соответствующий раздел);
у новорожденных от HBsAg-положительных матерей.
Симультанная вакцинация (гипериммунная анти-В-сыворотка + 1 доза вакцины исходно, последующие вакцинации через 1 и 6 мес) приводит более чем у 95% взрослых и новорожденных к появлению определяемого титра анти-HBs, причем уже через 2 ч после инъекции гипериммунной анти-В-сыворотки в крови обнаруживается протективный уровень анти-HBs.
АКТИВНАЯ ЗАЩИТНАЯ ВАКЦИНАЦИЯ ПРОТИВ ГЕПАТИТА В
В начале 70-х годов было показано, что у лиц, которым вводили подогретую сыворотку, содержащую HBsAg, образуются защитные антитела (анти-HBs), предохраняющие в дальнейшем от развития новой инфекции.
Быстрый прогресс в области активной защитной вакцинации против вирусного гепатита В обусловил лишь историко-медицинский интерес к этим основополагающим данным.
Вакцины
В табл. 14 приведены препараты, применяемые в настоящее время в ФРГ для активной вакцинации против вирусного гепатита В.
Тщательные исследования подтверждают безопасность и высокую эффективность этих препаратов для предупреждения инфекции ВГВ. Имму-ногенность плазменных вакцин и рекомбинантной дрожжевой вакцины можно считать идентичной.
Иммуногенность и эффективность активных вакцин
Иммуногенность рекомбинантной ВГВ-вакцины сравнима с таковой у продуктов плазмы. В серии из 3 вакцинаций (доза в каждой составляла 10 мкг) выработка защитных антител была отмечена более чем у 95% здоровых людей в возрасте от 20 до 39 лет. Напротив, у лиц более старшего возраста обе вакцины вызывали менее выраженный иммунный ответ.
3 дозы рекомбинантной вакцины (по 5 мкг) приводили у 99% детей моложе 12 лет к появлению анти-HBs в защитных титрах.
Безопасность вакцины
Первоначальные опасения в отношении безопасности плазменной вакцины, особенно в плане возможной передачи вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), оказались безосновательными.
Плазменная и дрожжевая вакцины обладают идентичной безопасностью. Все наблюдавшиеся до сих пор побочные эффекты, отмечавшиеся примерно у 5% вакцинированных, были преходящими, безвредными и преимущественно местными. Крайне редко наблюдаются повышение температуры, утомляемость и разбитость.
Кто подлежит вакцинации?
Показания к активной вакцинации против гепатита В определяются с учетом вероятности развития инфекции у вакцинируемого и профиля его антител.
У работников здравоохранения риск заболевания гепатитом В в течение жизни в 5-10 раз выше по сравнению со средними показателями для всего населения.
Очень высокий риск существует у сексуальных партнеров HBsAg-положительных лиц и гомосексуалистов, у которых вероятность заболевания в течение жизни превышает 80%! В настоящее время группами риска, а соответственно, и кандидатами на вакцинацию против гепатита В являются:
работники здравоохранения, контактирующие с продуктами крови и ее компонентами;
обитатели и обслуживающий персонал учреждений для умственно отсталых;
больные отделений гемодиализа;
гомосексуалисты;
наркоманы;
новорожденные от матерей, имеющих положительные маркеры ВГВ;
заключенные;
лица, совершающие регулярные поездки в области, эндемичные по вирусному гепатиту В.
Беременность не является противопоказанием для активной вакцинации. Серонегативные беременные, супруги которых серологически HBsAg-положительны, подлежат пассивно-активной вакцинации. Поскольку иммунизация может продолжаться 6 мес или I год, не исключено, что беременность у вакцинируемых женщин наступит в период вакцинации. Это не должно служить основанием для прерывания вакцинации.
Предварительные исследования
Иммунизация лиц, уже имеющих иммунную защиту (анти-HBs- и анти-НВс-положительные), или хронических носителей ВГВ (HBsAg-положительные или HBsAg- и HBeAg-положительные) хотя и безопасна, но большой пользы не приносит. Чтобы уменьшить ненужные расходы, можно рекомендовать следующие предварительные исследования (рис. 13):
если в сыворотке отсутствуют анти-НВс, то дополнительные исследования не требуются. Такие лица подлежат вакцинации;
если обнаруживаются анти-НВс, то необходимо дополнительно исследовать сыворотку на анти-HBs. Если в сыворотке выявляются также анти-HBs, то вакцинируемый уже имеет иммунную защиту. Ему вакцинация не показана;
если анти-HBs не обнаруживаются, а выявляются только анти-НВс, то сыворотку вакцинируемого нужно дополнительно исследовать на HBsAg и ВГВ-ДНК.
Если в сыворотке определяются HBsAg и ВГВ-ДНК, то вакцинация не проводится. Такие лица подлежат более детальному обследованию с целью исключения, возможно уже имеющейся, но пока еще не распознанной хронической гепатопатии.
Если HBsAg не обнаруживается, то иммунитет вызывает сомнение и проводится вакцинация. Активная вакцинация, проводимая анти-НВс-по-ложительным лицам, часто дает эффект усиления (т.е. у таких вакцинируемых защитные анти-НВ$-антитела образуются очень быстро).
Важно подчеркнуть, что эти последовательные исследования (естественно, в одной пробе сыворотки) проводятся по назначению врача.
ПРОВЕДЕНИЕ АКТИВНОЙ ЗАЩИТНОЙ ВАКЦИНАЦИИ
Активную вакцинацию следует проводить вакциной, разрешенной Институтом Пауля Эрлиха, согласно схеме вакцинации, рекомендованной изготовителем. Вакцину вводят внутримышечно или подкожно в область плеча.
Препараты
Гевак-В-пастер (Hevac-В-Pasteur). Доза 1 мл на каждую инъекцию. Основная иммунизация: вакцинация проводится трижды с интервалами 1 мес; после этого повторная вакцинация через 1 год.
Н-В-Вакс (H-B-Vax). Доза 1 мл. Основная иммунизация включает в себя 3 вакцинации: исходно — через 1 и через 6 мес. Детский Н-В-Вакс (H-B-Vax pro mfantibus) применяется у детей в возрасте до 10 лет. Схема вакцинация остается такой же, как и у взрослых.
Энергикс В (Energix В). Доза 1 мл на каждую инъекцию. Иммунизация: исходно — через 1 мес и через 6 мес. Если требуется возможно, более быстрое получение высокой иммунной защиты, то можно использовать альтернативную схему вакцинации: исходно, через 1 мес, 2 и 12 мес.
Последующие исследования, длительность иммунитета
Решающее значение для длительности иммунной защиты имеет достаточная концентрация анти-HBs в сыворотке крови. Исследования, проведенные у больных отделений гемодиализа, получивших пассивную иммунизацию, а также результаты длительных наблюдений, показали, что нижней границей протективной концентрации анти-HBs можно считать концентрацию 10 МЕ/л. С учетом всех данных можно исходить изтого, чтопримерно
Таблица15
у 1/4 вакцинированных через 5 лет уже не отмечается достаточной иммунной защиты.
В габл. 15 приведены показания для повторного вакцинирования после основной иммунизации в зависимости от титра антител.
Факторы, влияющие на иммунный ответ. Случаи неэффективной вакцинации
Иммунный ответ на защитную вакцинацию против гепатита В зависит от пола, возраста и иммунного статуса.
Иммунный ответ у женщин обычно выражен лучше, чем у мужчин. У пожилых лиц анти-HBs образуются в более низком титре, чем у молодых. Частота сероконверсии у детей приближается к 100%. У лиц с угнетенным иммунитетом и пациентов отделений гемодиализа отмечается плохой иммунный ответ. У больных отделений гемодиализа частота сероконверсии составляет лишь около 50%. Примерно у 5-10% всех вакцинируемых здоровых людей специфические антитела не образуются. В исследованиях, проведенных недавно у пациентов отделений гемодиализа, было показано, что применение интерлейкина-2 у больных с уремией, не отвечающих на вакцинацию, приводило к возникновению системного иммунного ответа. Однако оптимальная доза интерлейкина для таких ситуаций до сих пор не определена.
Что делать в случаях неэффективности вакцинации?
В случаях неэффективности вакцинации, т.е. тогда, когда после методически правильно проведенной вакцинации не произошло образования анти-HBs в соответствующем титре, сначала необходимо провести повторную вакцинацию. Вполне возможно, что иммунный ответ у таких лиц появится только после 5-7-й вакцинации. Далее можно попытаться получить иммунный ответ с помощью смены препарата.
Наконец, следует еще раз подчеркнуть значение места, в которое вводится вакцина. После инъекции вакцины в ягодичные мышцы может не произойти взаимодействия между лейкоцитами, распознающими вакцину
и антиген. В связи с этим рекомендуется вводить вакцину только в мышцы плеча (но не в жировую ткань).
Причина плохого иммунного ответа у некоторых лиц остается недостаточно ясной.
В такой ситуации целесообразно выделять лиц с относительной неэффективностью вакцинации (иммунная защита у них может быть достигнута при дополнительных вакцинациях) и лиц, у которых вакцинация действительно неэффективна. Даже многократная вакцинация не вызывает у них достаточного образования антител. В последнем случае остается возлагать надежды на дополнительное применение интерлейкина-2.
Можно ли проводить активную защитную вакцинацию при уже имеющихся заболеваниях печени?
Больные циррозом печени чрезвычайно подвержены вирусной суперинфекции. Это обстоятельство натолкнуло на мысль о возможности их активной вакцинации. Однако при вакцинации небольшой группы пациентов с алкогольным циррозом печени получены в основном отрицательные результаты. Только у 2 из 18 больных получен удовлетворительный иммунный ответ. У 8 пациентов вообще не отмечено образования антител. Все это указывает на то, что активная вакцинация больных алкогольным циррозом печени против гепатита В не приводит к большому успеху.
Что делать после повторного контакта?
Принятые в настоящее время рекомендации, касающиеся алгоритма действий после повторного контакта с ВГВ, представлены в табл. 16, 17.
Таблица 16
какими должны быть практические действия?
У лиц, не получивших полной иммунизации, т.е. активно вакцинированных менее 3 раз (см. табл. 15), целесообразно быстро определить анти-HBs в сыворотке. Если анти-HBs обнаруживаются в достаточном титре (более 10 МЕ/л), то необходимость в применении иммуноглобулина против вирусного гепатита В (HBIg) отпадает.
Недостающие активные вакцинации следует провести полностью. Напротив, если в сыворотке отсутствует протективный титр анти-HBs, то контактировавшее лицо получает HBIg и также заканчивает вакцинацию.
Какими должны быть практические действия у полностью вакцинированных лиц?
В табл. 16. представлены некоторые из таких рекомендаций. Если > вакцинированного лица после основной иммунизации не исследован титр анти-HBs, то необходимо его быстро исследовать.
При достаточном титре анти-HBs (более 10 МЕ/л) необходимость в дополнительных защитных мероприятиях отпадает. При низком титре анти-HBs или их отсутствии следует провести пассивно-активную вакцинацию. Однако если у контактировавшего лица после окончания основной иммунизации
3-243 7
анти-HBs образовались в достаточном титре, то определение титра анти-HBs после повторного контакта становится необходимым только тогда, когда с момента последней вакцинации до контакта прошло более I года.
Если титр анти-HBs оказывается достаточным, то никаких мер, связанных с вакцинацией, не предпринимают. Если титр анти-HBs больше не определяется, то достаточна усиливающая вакцинация с помощью активной вакцины. Если, напротив, у контактировавшего лица никогда не образовывались анти-HBs в достаточном титре («не давшие ответа»), ему сразу же нужно провести пассивно-активную вакцинацию. Проведение профилактических мероприятий в основном определяется тем, как вакцинируемые реагировали на предшествующие вакцинации. Необходимо помнить, что проведение пассивной вакцинации требует чрезвычайно больших расходов (см. табл. 12). Во всех случаях оправданна симультанная пассивно-активная вакцинация, обеспечивающая фактическую защиту против ВГВ.
Усиливающие вакцинации можно проводить с применением или плазменной вакцины, или дрожжевой вакцины, полученной методом генной технологии.
Усиливающие дозы каждой вакцины вызывают быстрый иммунный ответ более чем у 90% тех лиц, которые сначала реагировали на вакцину, но у которых затем произошло снижение титра антител. Соответствующий иммунный ответ развивается, как правило, в течение нескольких дней. В инкубационном периоде гепатита В в случае повторного контакта следует определить, необходима ли вообще пассивная иммунопрофилактика с помощью HBIg (не только в силу очень высоких расходов). Побочные эффекты усиливающих инъекций также обычно носят местный характер. Нужно подчеркнуть, что беременность не является противопоказанием для проведения усиливающей вакцинации.
ДОЛГОСРОЧНЫЕ ПЕРСПЕКТИВЫ АКТИВНОЙ ВАКЦИНАЦИИ
ПРОТИВ ВИРУСНОГО ГЕПАТИТА В
Выраженное защитное действие, хорошая переносимость и незначительные побочные эффекты активной вакцинации знаменуют собой большой прогресс в плане предупреждения не только острых и хронических гепатопатий, но и первичной печеночноклеточной карциномы, частота которой стала уже снижаться в некоторых странах.
Однако многие вопросы, связанные с активной вакцинацией, остаются открытыми. Это относится прежде всего к форме и течению гепатитов, которые могут возникать в редких случаях, несмотря на проведенную вакцинацию, к необходимости усиливающих вакцинаций и к значению долговременной защиты от инфекции после успешной первой вакцинации. Очень редкие случаи инфекции, развивающиеся несмотря на первичный ответ на защитную вакцинацию, обычно протекают субклинически и распознаются только в результате обнаружения титра анти-НВс в сыворотке.
Результаты длительного наблюдения (табл. 18) показывают на протяжении 5 лет после активной вакцинации обратную корреляцию между частотой возникновения гепатита и максимальным титром образовавшихся антител
У 14% пациентов, у которых, несмотря на вакцинацию, развился гепатит, было клинически выраженное течение, с обнаружением HBsAg и повышенного уровня трансаминаз.
Очень незначительный процент вакцинированных стал носителем ВГВ. У этих лиц после основной иммунизации и последующих усиливающих вакцинаций отмечался очень слабый иммунный ответ или его не было. Долговременный риск развития клинически выраженного гепатита после активной вакцинации очень низкий у людей с первоначальным ответом на основную иммунизацию. Это означает, что «иммунная память» (возможно, клеточный иммунитет) имеет существенно большее значение, чем присутствие гуморальных антител в определенной концентрации. Однако длительность иммунной защиты недостаточно изучена. Многочисленные исследования, включая приведенные выше, подтверждают, что и после падения уровня анти-HBs ниже показателей, доступных измерению, иммунитет против заболевания может сохраняться.
Есть основания предполагать, что защита от инфекции может оставаться и у тех лиц, у которых через много лет после успешной активной вакцинации анти-HBs в сыворотке перестали выявляться. Это свидетельствует о необходимости определения показаний к повторной вакцинации.
Тем не менее следует обращать особое внимание на все случаи развития острого или хронического гепатита В у лиц, первоначально хорошо ответивших на активную вакцинацию, поскольку эта ценная информация поможет совершенствованию стратегии вакцинации.
НОВЫЕ ВАКЦИНЫ ПРОТИВ ВИРУСНОГО ГЕПАТИТА В («АЛЬТЕРНАТИВНЫЕ ВАКЦИНЫ»)
В настоящее время имеются плазменные вакцины и вакцины, приготовленные с помощью генной технологии («дрожжевые вакцины»). В качестве альтернативных существующим препаратам могут обсуждаться следующие вакцины.
ПЕПТИДНЫЕ ВАКЦИНЫ
После того как была установлена последовательность генома ВГВ и проведено его картирование, стали известны последовательности аминокислот белков вируса.
Таким путем можно было определить аминокислотный состав антигенных детерминант протеина оболочки (см. рис. 7) и синтезировать частичные пептиды HBsAg. Эти пептиды способны индуцировать образование нейтрализующих антител, что послужило основанием для создания пептидной вакцины (как варианта убитой вакцины). К сожалению, иммуно-генное действие подобных пептидов оказывается очень слабым. В настоящее время предпринимаются попытки модификации структуры белка (например, с помощью циклического превращения линейных пептидов) для повышения иммуногенности вакцины.
ГИБРИДНЫЕ ВАКЦИНЫ, ПОЛУЧЕННЫЕ МЕТОДОМ ГЕННОЙ ТЕХНОЛОГИИ (ВАКЦИНИЯ-ВИРУС, АДЕНОВИРУС)
Применение таких вакцин у человека остается спорным. Это связано с проблемой иммунных реакций на вакциния-вирусы и противоречивыми данными об эффективности вакцинации вакциния-вирусом.
PRE-S-ВАКЦИНА
Pre-S-протеины в значительной мере детерминируют гуморальный иммунитет против ВГВ. Они кодируются участками гена, которые располагаются перед S-регионом генома ВГВ, кодирующим главный белок (Pre-S) (см. рис. 7).
Исследования, проведенные на животных, показали, что иммуноген-ное действие такой вакцины гораздо более выражено по сравнению с действием S-антигена.
В настоящее время продолжаются исследования по включению этого иммуногенно значимого региона в состав будущих вакцин.
МОЖНО ЛИ ПОЛУЧИТЬ ВАКЦИНУ ПРОТИВ ГЕПАТИТА В ИЗ РАСТЕНИЙ9
Во всем мире насчитывается 350 млн HBsAg-положительных носителей (в 2000 г. их будет около 400 млн). Это требует поиска вакцин против гепатита В, которые были бы дешевыми и применялись бы, по возможности, однократно.
Эти исследования представляют значительный интерес. Однако частота н способ введения, необходимость непрерывного охлаждения для предупреждения инактивирования вакцины и в первую очередь высокая стоимость однократной вакцинации сдерживают широкое распространение этой эффективной защитной вакцины в развивающихся странах.
ВАКЦИНА ПРОТИВ ВИРУСНОГО ГЕПАТИТА В СО СПЕЦИАЛЬНЫМИ УЧАСТКАМИ ГЕНОМА, ПРИГОТОВЛЕННАЯ
МЕТОДОМ ГЕННОЙ ТЕХНОЛОГИИ
Как уже отмечалось (см. рис. 7), S-ген является кодирующим для HBsAg. Антитела против HBsAg (анти-HBs) обеспечивают защитный иммунитет. В экспериментах на животных оказалась удачной инокуляция S-гена, которая через короткое время индуцировала образование HBsAg с последующим появлением протективных антител (анти-HBs).
Тем самым открывается новый интересный путь индукции «естественного» иммунитета без предшествующего заболевания. Он связан с тем, что инокулируется лишь специфический участок генома ВГВ.
Таким образом, при моделировании возможного синтеза S-гена с помощью генной технологии в широком масштабе необходимо учитывать достигнутый в этом направлении прогресс.
Активная вакцинация против гепатита В. Заключение
Активная вакцинация против гепатита В эффективна, хорошо переносится, хотя и сравнительно дорога.
Показания к ее проведению пока ограничиваются группами риска. В первую очередь это лица, у которых был прямой контакт с кровью и ее продуктами или контакт с больным; половые партнеры носителей ВГВ; новорожденные, родившиеся у HBsAg-положительных матерей; больные отделений гемодиализа, заключенные тюрем; обитатели приютов; умственно отсталые; гомосексуалисты; проститутки и наркоманы, применяющие наркотики внутривенно. Высокая стоимость вакцинации обусловливает необходимость предварительного тестирования. Кандидатами на вакцинацию являются HBsAg-отрицательные и анти-НВс-отрицательные лица. Это правило относится и к тем, у кого после вакцинации выявляется очень низкий титр анти-HBs (ниже 10 МЕ/л). Анти-НВс-положительные и HBsAg-положительные лица нуждаются в дальнейшем обследовании. Беременность и период новорожденное™ не являются противопоказаниями для вакцинации!
Какие вакцины следует предпочесть?
Рекомбинантный HBsAg, полученный из дрожжевых клеток с помощью генной технологии (препараты энергикс В и ген-НВ-вакс), идентичен по своей эффективности вакцинам, полученным из плазмы лиц, инфицированных ВГВ (препараты НВ-вакс и гевак В пастер).
Вакцинации проводятся исходно — через 1 и 6 мес. Детям, как правило, вводят половинную дозу. Больные с угнетенным иммунитетом, пациенты отделений гемодиализа и лица старше 60 лет нуждаются в двойной дозе.
Контрольным исследованием после основной иммунизации служит определение титра анти-HBs, которое проводится через 6 нед. Это исследование позволяет сделать вывод о показателях титра антител и длительности иммунной защиты.
Побочные эффекты вакцин выражены слабо. Наблюдаются местные реакции и (редко) небольшая лихорадка. Тяжелые осложнения встречаются крайне редко и причинным образом (по крайней мере, статистически) не связаны с активной вакцинацией.
Важно подчеркнуть, что ВИЧ не может передаваться вместе с активными вакцинами. Противопоказаниями к вакцинации служат острые инфекции, а также установленная аллергия к сопутствующим компонентам вакцины. Следует обращать внимание на инструкции производителей вакцин.
Дальнейшая тактика у лиц, которые не отвечают на вакцинацию (титр анти-HBs ниже 10 МЕ/л), является проблематичной.
Вопрос о том, что в будущем у таких лиц удастся изменить ситуацию с помощью интерлейкина-2 или в результате улучшения вакцин (например, Pre-S-вакцина), остается открытым.
Если титр анти-HBs падает ниже 10 МЕ/л, возможно проведение повторных вакцинаций. Дальнейшая тактика при повторном контакте, зависящая от результатов основной иммунизации, представлена в табл. 15 и 16.
|
|
|
Скачать 6.25 Mb.