|
|
МОНОГРАФИЯ Гепатит и последствия гепатита. Майер К.-П (в word). Гепатит и последствия гепатита Практич рук. Пер с нем. Под ред. А. А. Шепулина. М. Гэотар медицина, 1999. 432 с
U3. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Клиника
Вирусный гепатит А — острое заболевание, вызванное РНК-содержа-щим вирусом и передающееся фекально-оральным путем (перинатальный путь передачи инфекции до сих пор не установлен). Чрезвычайно редко бывает заражение вследствие трансфузии. Инкубационный период колеблется от 15 до 45 дней. Первыми клиническими проявлениями служат желудочно-кишечные расстройства и «гриппоподобные» симптомы, часто сопровождающиеся лихорадкой.
Течение заболевания благоприятное. Переход в хроническую форму, а также вирусоносительство не установлены. Какая-либо связь с первичной гепатоцеллюлярной карциномой отсутствует.
Возможность фульминантного течения острого гепатита А описана, но такое течение встречается чрезвычайно редко. В общем, прогноз считается очень хорошим, хотя в некоторых случаях бывает затяжное течение.
Диагностика
Иммунологические показатели: обнаружение специфического титра анти-ВГА-IgM как доказательства свежей инфекции ВГА.
Лабораторные показатели: активность ГПТ и гамма-ГТ, уровень железа и билирубина, данные электрофореза белков, уровень щелочной фосфатазы.
Профилактика
Строгие гигиенические мероприятия, предотвращающие фекально-оральную передачу инфекции.
Пассивная иммунная профилактика проводится при ВГА в окружающей среде (домашняя обстановка, интернаты, дальние туристические поездки, помощь развивающимся странам). Перед отъездом или после предположительного контакта с инфекцией (не позднее 14 дней) внутримышечно вводят 5 мл (минимальная доза) гамма-глобулина. Продолжительность защитного действия 4
6 (до 9) мес.
Показатели эффективности: защитное действие почти в 100% случаев при профилактическом введении до контакта с инфекцией, в 80—90% случаев при профилактическом введении после контакта с инфекцией.
При сохранении опасности заражения ВГА показана повторная иммунопрофилактика или активная вакцинация.
Активная иммунопрофилактика недавно появившийся в нашем распоряжении фармацевтический препарат гаврике отличается хорошей имму-ногенностью и переносимостью. Основная иммунизация (2 вакцинации) ведет к поствакцинальной защите в течение 12 мес (возможно, дольше). Интервал между вакцинациями 1 мес. При необходимости получения быстрой иммунной защиты возможно проведение 2 вакцинаций в течение 14 дней. Дополнительная («усиливающая») вакцинация, проведенная через 6
12 мес, удлиняет защитное действие как минимум до 5—10 лет.
Эффективность иммунизации после 2 вакцинаций приближается к 100%.
Необходимость сообщения о заболевании
Вирусный гепатит А относится к заболеваниям, о которых необходимо обязательно сообщать в санитарно-противоэпидемическую службу.
2. ОСТРЫЙ ВИРУСНЫЙ ГЕПАТИТ В
2.1. ОПРЕДЕЛЕНИЕ
Острый вирусный гепатит В представляет собой острое воспаление печени, которое вызывается ДНК-содержащим вирусом диаметром 42 нм (частица Дейна), передающимся вертикально или перинатально от человека (как единственного хозяина ВГВ) человеку. Заболевание чаще всего заканчивается выздоровлением, но в некоторых случаях может сопровождаться формированием длительного вирусоносительства и/или переходом в хронический гепатит и постгепатитный цирроз печени.
2.2. ЧАСТОТА И ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
При высокой концентрации вируса (10 частиц вируса в 1 мл и более) минимальных следов крови (0,0001 мл) оказывается достаточно, чтобы вызвать острый вирусный гепатит В (рис. 6).
Учитывая сказанное, особой опасности заражения ВГВ подвержены работники биохимических лабораторий и отделений переливания крови, часто контактирующие с кровью и/или ее препаратами. Кроме того, оказалось, что особенно высок риск развития этой инфекции у больных с
10t0109 ю8 ю7 Ю8 10* ю4103 10я 10 0
Частицы ВГВ в 1 мл
Рис 6. Чувствительность различных методов обнаружения ВГВ и его контагн-озность (благодарю проф Н Е Blum из Цюриха за любезно предоставленный рисунок)
HBsAg
хроническими заболеваниями кожи. Это объясняется возможностью проникновения вируса через пораженную кожу.
Из-за сниженного иммунитета высокой восприимчивостью к ВГВ отличаются пациенты отделений гемодиализа и больные с иммуносупрессив-ными состояниями.
Примерно 0,3—0,5% населения Федеративной Республики Германия являются носителями HBsAg. Считается, что ежегодно в ФРГ регистрируется 35 свежих случаев инфекционного гепатита на 100 000 населения. При этом 41% приходится на вирусный гепатит А, около 40% — на вирусный гепатит В, оставшаяся часть — на вирусный гепатит ни-Л ни-В (гепатит С).
Инфицированность ВГВ имеет значительные географические различия. В некоторых тропических странах до 30% населения оказываются HBsAg-положительными!
При объяснении этих данных высказано предположение о переносе инфекции насекомыми; с некоторой долей вероятности говорят о значении постельных клопов и москитов. В отличие от гепатита А, у больных гепатитом В отсутствует корреляция между частотой инфицирования и возрастом, хотя в возрасте от 15 до 29 лет (контингент с повышенной склонностью к употреблению наркотиков) больше HBsAg-положительных лиц.
В отличие от вирусного гепатита А при остром вирусном гепатите В известно вирусоносительство. В связи с этим приходится считаться более чем с 300 млн HBsAg-положительных носителей ВГВ во всем мире. Эти люди нуждаются в самом пристальном внимании по двум причинам:
они представляют собой постоянный резервуар вируса и тем самым служат (с учетом оживленного туризма во всем мире) постоянным источником инфекции, в том числе и для стран с низким уровнем инфицированное™;
известен параллелизм между географической частотой первичного рака печени и распространенностью гепатита В. По меньшей мере у 50% всех больных первичным печеночноклеточным раком (независимо от того, живут они в странах с высокой или низкой инфицированностью) выявляются положительные серологические маркеры ВГВ.
Передача ВГВ в домашних условиях бывает преимущественно у супругов. Почти у 50% таких лиц обнаруживаются, по крайней мере, лабораторные признаки инфицированности ВГВ, в то время как эти изменения наблюдаются только у 17% других членов семьи. У супругов-партнеров HBsAg-положительных носителей, у которых одновременно выявляются HBeAg и ДНК-полимераза, серологические признаки инфицированности ВГВ обнаруживаются достоверно чаще (в78% случаев), чем у супругов-партнеров, лиц с отрицательными HBsAg и HBeAg (в 25% случаев). Исследования, проведенные в Южно-Африканской Республике, показали, что более чем у двух третей лиц, живущих в одних и тех же домашних условиях с HBsAg-положительным ребенком, также выявляются маркеры ВГВ в крови. На основании этих данных предположили горизонтальную передачу ВГВ от детей взрослым, живущим в тех же домашних условиях. Однако частные вопросы такого пути передачи остаются невыясненными. Наряду с внутрисемейным контактом, роль которого зависит от физических отношений, важное значение имеет возраст. Инфицирование, произошедшее впервые в юношеском возрасте, связано с очень высокой частотой носи-тельства. Частота носительства снижается, если человек впервые инфицируется, уже будучи взрослым (табл. 9).
2.3 ПУТИ ПЕРЕДАЧИ
Вирусный гепатит В передается половым и парентеральным путем, а также перинатально. Опасения «сывороточного гепатита» после переливания крови и связанный с этим тщательный контроль консервированной крови привели к тому, что этот путь передачи утратил свое прежнее значение. Роль других путей передачи, напротив, существенно возросла.
Вирусный гепатит В в настоящее время все чаще фигурирует как заболевание, передающееся половым путем. Женщины, много лет занимающиеся проституцией часто оказываются HBsAg-положительными. Так, из 1368 проституток у 56% были обнаружены признаки острого или перенесенного вирусного гепатита. Одновременное пристрастие к наркотикам повышает частоту выявления маркеров ВГВ почти до 75%. Кроме того, при анальных половых сношениях частота передачи ВГВ значительно возрастает.
Хорошо документирована также передача ВГВ от инфицированной матери ее ребенку.
Если вирусный гепатит В развивается в 1 или II триместре беременности, то вероятность передачи ВГВ ребенку остается очень небольшой. Напротив, если заболевание наблюдается в III триместре и беременная становится не только HBsAg-положительной, но и одновременно HBeAg-no-ложительной, приходится считаться с почти закономерным инфицированием ребенка. Интересно, что у детей HBsAg-положительных матерей, которые не были инфицированы перинатальным путем, в последующие 5 лет заметно выше риск развития инфекции. Это подчеркивает важность тесного личного контакта в отношении передачи ВГВ.
В Азии 60% детей HBeAg-положительных матерей в возрасте до 5 лет оказывались инфицированными. В течение такого же времени становились инфицированными 40% детей HBeAg-отрицательных матерей.
Таблица 9
Предрасположенность к хроническому носительству ВГВ
1. Возраст
2. Пол
Взрослые
<5%
3 Иммунный с га гус
Китайские авторы выявили трансплацентарную передачу инфекции лишь в 8% наблюдений. Поскольку лишь небольшой процент детей HBsAg-no-дожитедьных матерей инфицируются внутриутробно, эффективность вакцинации против гепатита В высока, если она проводится сразу же после рождения. Вакцинация, таким образом, не только предохраняет от перинатальной инфекции, но и надежно защищает детей, по крайней мере, в первые годы жизни, от постоянного риска, исходящего от инфицированной матери (подробнее см, главу «Профилактика»).
Какое значение имеют различные пути передачи в зависимости от возраста инфицируемого?
а) Перинатальная инфекция
На значение перинатального пути передачи ВГВ применительно к виру со носителям уже указывалось (см. табл. 9). Важно, что обнаружение положительного HBeAg или подтверждение присутствия ВГВ в сыворотке крови матери представляет собой серьезный фактор риска для ребенка. Однако с практической точки зрения каждую HBsAg-положительную беременную следует принципиально считать представляющей большую опасность в плане инфицирования и проводить (независимо от результатов определения HBeAg и ВГВ ДНК) соответствующие профилактические мероприятия (подробнее см. главу «Профилактика»).
б) Инфицирование у детей раннего возраста
Частота инфицирования детей раннего возраста в семьях, где нет HBsAg-положительных матерей, составляет в эндемичных областях около 10%. Если у ребенка раннего возраста развивается гепатит, то, как правило, в течение 5 лет его жизни инфекция выносится за пределы тесного семейного круга. Как показывает опыт, накопленный на Аляске, обычная вакцинация всех новорожденных привела в этом эндемичном районе к драматическому снижению частоты инфицирования ВГВ и в первую очередь у детей раннего и школьного возраста.
в) Инфицирование ВГВ в юношеском возрасте
Дети старшего возраста и взрослые молодые люди, по крайней мере, в Соединенных Штатах Америки, составляют 90% всех больных острым гепатитом В. Это объясняется высокой сексуальной активностью этой возрастной группы.
г) Инфицирование ВГВ у взрослых
В 80-е годы и раньше мужчины-гомосексуалисты имели наиболее высокий риск инфицирования ВГВ. Частота инфицирования у гомосексуалистов составляла 70% в течение 5 лет. Не в результате вакцинации против вирусного гепатита В, а благодаря мероприятиям для уменьшения распространения ВИЧ-инфекции в этой группе населения можно было ожидать заметного снижения частоты инфицирования ВГВ. Однако применительно к общему числу заболеваний это снижение нивелируется увеличением числа людей, получивших ВГВ при парентеральном введении наркотиков. Как и у проституток (см. выше), риск инфицирования ВГВ у взрослых наркоманов, вводящих наркотики внутривенно, чрезвычайно высок и достигает в течение 5 лет величин около 90%!
Парентеральный путь передачи через инфицированные инструменты, канюли и т.д. в настоящее время наиболее актуален для всех работников здравоохранения («шприцевой гепатит»).
Можно также однозначно указать на снижение частоты заболеваний у врачей и медсестер. В отличие от гомосексуалистов, наркоманов и проституток, это произошло благодаря активной вакцинации. Во всяком случае, группа медицинских работников сейчас сравнительно немногочисленна и составляет лишь 5% заболевших острым вирусным гепатитом В.
В стационарах общего профиля риск передачи ВГВ остается сравнительно невысоким, но только там, где соблюдаются обычные гигиенические требования. Не отмечено передачи вируса пероральным путем, например, в эндоскопических отделениях. Этот аспект представляется важным, поскольку известно, что HBsAg может присутствовать практически во всех секретах организма (в первую очередь в крови, слюне и моче, кроме того, в материнском молоке, сперме, а также в желчи и диализате брюшной полости).
Известные и перечисленные выше пути передачи имеют значение прежде всего применительно к хронизации гепатита. Однако, несмотря на тщательно собранный анамнез, по примерным оценкам, у 25% всех пациентов с острым вирусным гепатитом В не удается выявить какого-либо пути передачи или фактора риска.
2.4. КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА И ВНЕПЕЧЕНОЧНЫЕ ОСЛОЖНЕНИЯ
Ни в продромальную фазу, ни на клинической стадии заболевания отличить вирусный гепатит В от гепатита А без помощи лабораторных исследований не удается. В обоих случаях в этот период доминируют нехарактерные боли в животе, потеря аппетита, тошнота, рвота. Еще до открытия HBsAg у больных вирусным гепатитом иногда наблюдали поражения других органов и систем. При инфекции, вызванной гепаднавирусами, к которым относи гея и ВГВ, только печень считали «органом-мишенью». Однако несколько лет назад было показано, что эти вирусы могут поражать и другие органы помимо печени.
Затем удалось обнаружить места связывания ВГВ (в регионе pre-S-1) (рис. 7) и на поверхности непеченочных клеток. Биологическое значение и частота внепеченочной инфекции остаются все же недостаточно ясными, поскольку не были выявлены цитопатологические изменения в тканях вне печени, в которых обнаруживалась бы ВГВ-ДНК. Первоначальные представления, согласно которым клинически наблюдаемые внепеченочные проявления инфицирования ВГВ связаны с циркулирующими иммунными комлексами, остаются по-прежнему спорными. Пока также неясно,
являются ли наблюдаемые клинически случаи панкреатита, нейропатий, гематологических изменений прямым следствием внепеченочной инфекции ВГВ или они опосредованны иммунологически. Вопрос о возможности внепеченочной репликации ВГВ приобретает большой практический интерес, когда возникает реинфекиия в трансплантате, пересаженном боль-пому, инфицированному ВГВ. При повторной активации хронической инфекции ВГВ вопрос о месте внепеченочной репликации также мог бы иметь практическое значение.
К проявлениям инфицирования ВГВ, обусловленным иммунными комплексами, можно отнести изменения кожи, артралгии, гломерулоиефрит, узелковый панартериит, криоглобулипемию.
Поражения кожи в продромальной фазе острого гепатита В включают в себя крапивницу и диффузные пятнисто-папулезные высыпания.
Частота артралгий у больных острым гепатитом В достигает 30%. Они встречаются и при хроническом течении гепатита В. Гломерулонефрит, чаще мембранозноготипа, отмечается при гепатите В прежде всего у детей. Этот вариант заболевания представляет интерес, поскольку в его лечении может оказаться эффективным интерферон. Связь между узелковым па-нартериитом и ВГВ описана еще в 1970 г. Однако этот синдром обнаруживается, как правило, у больных хроническим персистирующим или хроническим активным гепатитом и реже — у пациентов с острым гепатитом В. При криоглобулинемии — синдроме, включающем триаду симптомов (пурпура, артралгий и почечная недостаточность), в сыворотке крови удается обнаружить HBsAg (и очень часто также ВГВ). Однако и этот синдром чаще встречается не при остром, а при хроническом гепатите В.
2.5 ЛАБОРАТОРНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
На основании лабораторных исследований, проведенных при подозрении на острый гепатит, дифференциальная диагностика острого гепатита А и В также оказывается невозможной. И в том и в другом случае обнаруживаются биохимические признаки некроза печеночных клеток. У некоторых больных дополнительно выявляются признаки, указывающие на холеста-тическую форму заболевания.
Точная диагностика заболевания возможна лишь с помощью дополнительных иммунологических исследований.
Как и при вирусном гепатите А, в случаях подозрения на острый гепатит В при проведении биохимического исследования крови определяют активность ГПТ и гамма-ГТ и дополнительно концентрацию билирубина и железа в сыворотке. Кроме того, целесообразно проведение электрофореза белков сыворотки.
2.6. АНТИГЕНЫ И АНТИТЕЛА
Исследования сыворотки крови HBsAg-положительных больных острым гепатитом, выполненные с помощью электронной микроскопии, обнаружили у них сферические или нитевидные (филаментные) формы, а также интактные частицы Дейна (целые ВГВ) (рис. 8, 9).
Структура ВГВ
ВГВ представляет собой небольшой ДНК-вирус диаметром примерно 42 нм. Он состоит из оболочки и нуклеокапсида. Оболочка вируса содержит поверхностный антиген ВГВ (HBsAg); дополнительно она имеет рецептор для полимеризованного альбумина (pAR). Поскольку печеночная клетка также содержит рецептор для альбумина, обработанного глютараль-дегидом, сейчас предполагают, что с помощью альбуминового рецептора HBsAg проникает внутрь печеночной клетки. В нуклеокапсиде находятся ядерный (core)антиген ВГВ (HBeAg) и антигене ВГВ (HBeAg); дополнительно
в нем содержатся ДН К-полимера за (обратная транскринтаза), протеинки-наза и ДНК вируса с ковалептио связанным белком, функция которого пока неясна. Молекулярная природа HBcAg долго оставалась нераскрытой. Положение изменилось только тогда. ко*да был идентифицирован ген для ядерного белка и опретелена его последовательность. В этот период выяснилось, что HBeAg можно получить из ядерного белка с помощью обработки детергентами или протеазами.
Сам геном ВГВсоекнп и i частично двуни гчатой ДНК. причем длина минус-нити составляет примерно 3200 п\клеотидов. Концевой участок-5' неполной плюс-ниш перехлестывается с концевым учасгком-5' минус-нити (см. рис. 7). Тем самым молек\ла ДНК приобретает круговую конфигурацию.
Идентифицированы юны вируса, кодирующие соответствующие продукты генов; Рте S геи для рецептора полиадьбумина. S-ген для НBsAg, Х-тен лля HBxAg. С-геп для HBcAg/HBcAg; i ей полимера зы (тен-Р). кодируют и и ДН К- полимера зу (обратную spa искри та зу).
Применительно к диагностике и профилактике гепатита В прежде всего интересен Pre-S-регион антигена оболочки (см. рис. 9).
Pre-Sl-регион HBsAg представляет собой особый иммуногенный полипептид. Pre-SI тормозит (и регулирует?) секрецию HBsAg.
Pre-82-регион содержит место связывания для pAR-рецептора, который важен для связывания ВГВ с гепатоцитами.
Высказано предположение, что антитела против Рге-52-региона имеют значение для элиминации вируса.
Оболочка и ядро ВГВ различаются в антигенном отношении. Во время заболевания против этих составных частей вируса образуются различные антитела. Знание антигенов ВГВ и антител к ним имеет чрезвычайно большое значение с точки зрения диагностики и прогностической оценки. Соответствующие тесты, в настояшее время стандартизированные и доступные в клинической практике, обеспечивают точную диагностику этой инфекции.
Серологические маркеры
В настоящее время в арсенале врачей имеется много доступных tcctof для определения серологических маркеров вирусного гепатита В. Ниже мь более подробно остановимся на значении отдельных тестов и интерпретации их результатов.
Следует отметить, что в острую фазу инфекции в крови можно обнаружить интактный ВГВ (частица Дейна). В то же время на каждый обнаруженный интактный вирус приходятся сотни «пустых» оболочек (см. рис. 9), что объясняется циклом развития ВГВ:
ВГВ-ДНК синтезируется в ядре клетки, а оболочка, окружающая нук-леопротеин, — в цитоплазме. Антиген оболочки в цитоплазме «гарантирует» образование оболочки для каждой ДНК и обеспечивает переход полного вируса в системный кровоток. Одновременно выделяется и множество пустых частиц ВТВ (см. рис. 9).
HBsAg. HBsAg не является единым белком. Напротив, существуют подтипы этого антигена, которые представляют интерес в первую очередь с эпидемиологической точки зрения, (см. главу 2.8).
HBsAg появляется в сыворотке крови перед клинической манифестацией заболевания и достигает максимальной концентрации примерно в момент развертывания клинических симптомов. HBsAg сохраняется обычно в течение всего периода существования симптомов заболевания и исчезает в фазу реконвалесценции. Это означает, что при неосложненном течении заболевания HBsAg элиминируется из сыворотки в течение 2 мес.
Если этот маркер сохраняется более 12 нед, то, весьма вероятно, острый гепатит В переходит в хроническую форму.
Динамика элиминации HBsAg может быть индивидуально различной. У некоторых больных HBsAg элиминируется уже в течение первой недели после появления клинических симптомов, так что у 10% пациентов можно диагностировать острый гепатит В только с помощью определения анти-HBc-IgM.
Однако HBsAg обнаруживается также в сыворотке хронически инфицированных. По одной пробе сыворотки нельзя сделать вывод об острой или хронической форме вирусного гепатита В.
HBeAg. Антиген е ВГВ (HBeAg) является продуктом распада HBeAg. У большинства больных острым гепатитом В выявляются HBeAg, ВГВ-ДНК и ДНК-полимераза. Эти маркеры свидетельствуют о значительной репликации вируса, циркуляции в крови множества полных вирусов. Следовательно, данный пациент является высококонтагиозным. При остром гепатите В HBeAg обнаруживают с помощью серологических исследований лишь в течение нескольких дней, иногда нескольких недель. Это означает, что больной острым гепатитом В при первом визите к врачу вполне уже может быть HBeAg-отрицательным.
HBeAg элиминируется из сыворотки раньше, чем HBsAg.
Как и в случае определения HBsAg, на основании однократного определения HBeAg нельзя сделать вывод об острой или хронической форме вирусного гепатита В. При повторном обнаружении этого маркера в течение более длительного времени у большинства HBeAg-положительных больных выявляется активное заболевание печени.
HBeAg. Ядерный антиген ВГВ (HBeAg), компонент нуклеопротеина вируса, в периферической крови не обнаруживается, поскольку он всегда окружен белком оболочки. Его можно выявить с помощью оптической иммунофлюоресценции в ядрах гепатопитов. Обсуждается вопрос о
том, что случайное освобождение HBeAg индуцирует образование антител (анти-НВс).
Анти-HBs. Анти-HBs выявляются в сыворотке больных острым гепатитом В в фазу реконвалесценции. Обнаружение анти-HBs свидетельствует о развитии иммунитета против реинфекции.
Пациенты, которые после перенесенного гепатита В становятся анти-HBs-положительными, являются также, как правило, и анти-НВс-поло-жительными.
В отличие от естественно приобретенного иммунитета, при иммунитете, развивающемся после вакцинации, пациенты становятся анти-HBs-no-ложительными и анти-НВс-отрицательными.
Анти-НВс. У всех больных, инфицированных ВГВ, образуются антитела против ядерного антигена. Анти-НВс сохраняются, по-видимому, в течение всей жизни. Эти антитела служат очень чувствительным маркером только что перенесенного или начинающегося воспаления. В некоторых случаях данный параметр служит единственным признаком субклинической формы гепатита В. У таких больных при серологическом исследовании обнаруживается, как правило, ВГВ-ДНК. Правда, менее чем у 10% только анти-НВс-положительных пациентов в действительности имеется активная репликация ВГВ. В большинстве таких случаев вирусный гепатит В закончился у пациентов, которые уже стали анти-НВз-отрицательными, Если этим лицам проводится вакцинация, то эффект очень быстро усиливается. Напротив, относительно низкая частота активной репликации ВГВ у анти-НВс-положительных больных означает, что повышенный уровень трансаминаз заставляет думать в первую очередь о других причинах (например, вирусный гепатита С, экзогенные факторы, медикаменты и т.д. ).
 
\ Аити-HBc-lgM X |
|
|
Скачать 6.25 Mb.