МОНОГРАФИЯ Гепатит и последствия гепатита. Майер К.-П (в word). Гепатит и последствия гепатита Практич рук. Пер с нем. Под ред. А. А. Шепулина. М. Гэотар медицина, 1999. 432 с
 Скачать 6.25 Mb.
|
|
Фульминантный гепатит А. Риск развития фульминантного или близкого к фульминантному гепатита А очень невелик. Из 310 746 больных острым вирусным гепатитом А в Шанхае от некроза печени, вызванного ВГА, умерли 25 пациентов; 15 пациентов умерли от печеночной недостаточности, связанной с хроническим гепатитом В или суперинфекции ВГА. Частота фульминантных форм вирусного гепатита А в Европе составляет 0,01%; при этом выживаемость находится в пределах от 33 до 61%. 1,5-19% всех случаев фульминантного течения острых гепатитов этиологически связаны с ВГА (табл. 6).  Таблица 6 Клиническими признаками ухудшения течения заболевания являются уменьшение печени, нарастающая апатия и усталость, в финальной стадии — дезориентация и прекома (кома) с появлением печеночного запаха изо рта (более подробно см. главу «Фульминантный гепатит»). 1.11. ПРОФИЛАКТИКА а) Пассивная иммунизация Как уже подчеркивалось, частота инфицированности ВГА в западноевропейских странах снижается, так что среди лиц в возрасте 20—27 лет (молодые люди, которые особенно охотно отправляются в путешествия) только менее чем у 10% обнаруживаются протективные антитела (анти-ВГА-Ig) (табл. 7). Это означает, что такие лица могут, во-первых, сами заболеть острым вирусным гепатитом, во-вторых, привезти указанное заболевание из стран, эпидемически и эндемически неблагополучных в отношении вирусного гепатита А (см. рис. 2), в Германию.  Обследование лиц, вернувшихся из тропических стран, показало, как и ожидалось, что при пребывании в тропиках более 5 лет значительно возрастает заболеваемость гепатитом А (частота острого вирусного гепатита повышается по сравнению со странами Центральной Европы в 10 раз). Это важно для лиц, выезжающих из европейских стран для оказания помощи развивающимся странам и странам третьего мира. Эндемические случаи острого вирусного гепатита А бывают и в Германии (в приютах, школах, детских садах и т.д.). Поскольку в большинстве случаев это лица с низкой естественной инфицированностью, практическую важность приобретает профилактическая вакцинация. Каким должно быть отношение врача к вопросу о пассивной иммунизации этих лиц против гепатита А ? Для профилактики гепатита А применяют обычный гамма-глобулин (табл. 8). Нуждается ли турист, направляющийся в область с высокой заболеваемостью гепатитом А, в профилактической иммунизации или нет, ориентировочно определяют на основании эпидемиологических данных: дети, юноши и взрослые молодые люди имеют более высокий риск заболеть, чем лица более старшего возраста. Детям и взрослым людям молодого возраста, в первую очередь надолго отъезжающим за границу, рекомендуется перед поездкой провести пассивную профилактику гамма-глобулином, а в настоящее время также и активную вакцинацию (см. ниже). Для твердого определения показаний к вакцинации в настоящее время определяют протективные антитела в сыворотке крови (анти-ВГА-IgG). Положительный титр указанных антител свидетельствует об иммунитете против гепатита А, и вакцинация таким лицам, естественно, не показана. Человеческий сывороточный иммуноглобулин, который изготавливается из пула, по меньшей мере, 1000 доноров, содержит гамма-глобулин в количестве 160 мг/мл. К сожалению, имеющиеся сейчас в Германии партии препарата до сих пор не стандартизированы ни в отношении титра антител против ВГА (анти-ВГА), ни в отношении титра антител против ВГВ (анти-HBs). Хотя большинство препаратов сывороточного иммуноглобулина содержат анти-ВГА, титры этих антител подвержены заметным колебаниям в зависимости от изготовителя, страны-производителя и популяции доноров. Несмотря на указанные различия, польза пассивной иммунизации против гепатита А считается однозначно доказанной. Среди солдат общее число случаев заболевания в течение 3 лет составило только половину от аналогичного показателя в контрольной группе. В течение 9 мес защитный эффект отмечался у всех солдат! Исследования, проведенные у членов мормонской общины, наглядно показали, насколько эффективной может быть массовая иммунизация иммуноглобулином после начала эпидемии: после инъекции иммуноглобулина в дозе 0,02 мл/кг в окружении больных вирусным гепатитом А не было ни одного нового случая заболевания! Завершая данный раздел, можно заключить, что пассивная иммунизация с помошью иммуноглобулина может быть чрезвычайно эффективной при проведении как с профилактической целью, так и в условиях начавшейся эпидемии вирусного гепатита А. Таблица 8 Препараты человеческого иммуноглобулина, применяемые в Германии для внутримышечного введения Бсриглобин (Benglobin) (фирма «Беринг Верке») Кабиглобин (Kabiglobin) (фирма «Каби») Гамма-глобулин (Gammaglobulin) (фирма «Рон Пуленк») Куттерглобин (Cutterglobm) (фирма «Тропон Куттер») 5 мл 5 мл 4 мл 10 мл DM 50,03 DM 49,32 DM 38,84 DM 65,56 Кому необходимо проводить пассивную иммунизацию и в какие сроки? В настоящее время можно дать следующие рекомендации, касающиеся иммунной профилактики гепатита А. Перед возможным контактом с инфекцией однократно вводят 5 мл сывороточного иммуноглобулина. Препарат согревают несколько минут в руках до температуры тела, после чего вводят глубоко внутримышечно (см. табл. 8). Иммунная защита сохраняется 2—4 мес. Если опасность гепатита остается, то через 4 мес возможна повторная иммунизация. Польза подобных мероприятий подтверждена многими исследованиями. Как уже отмечалось, определенный недостаток указанного метода состоит в том, что титр анти-ВГА в отдельных партиях остается неизвестным и титр, указанный для обычно применяемых препаратов, со временем может снижаться. В связи с этим применяемую для лиц с нормальной массой тела дозу иммуноглобулина, равную 5 мл, следует считать минимальной! После возможного контакта с инфекцией пассивную иммунизацию можно рекомендовать в случаях контактов в частных домах, а также интернатах (в первую очередь в приютах для умственно отсталых). И у того и у другого контингента эффективность подобных мероприятий считается доказанной. Если сывороточный иммуноглобулин вводят в течение 14 дней после контакта с инфекцией, развитие клинической картины гепатита А удается предотвратить в 87% случаев. Однако при применении препарата в более поздние сроки защитный эффект очень быстро снижается. Пассивную иммунизацию считают нецелесообразной, если после контакта с инфекцией прошло более 2 нед. При уже развившемся остром гепатите А сывороточный иммуноглобулин не применяют. Побочные эффекты пассивной иммунной профилактики, обычно умеренно выраженные, встречаются примерно в 1% случаев. Они включают в себя главным образом местные болезненные реакции (чаще при введении холодного сывороточного иммуноглобулина, взятого непосредственно из холодильника), лихорадку, а также в редких случаях кожные высыпания и артралгии. Препарат следует вводить строго внутримышечно, поскольку внутривенные инъекции могут вызвать явления анафилактического шока. До настоящего времени не установлены конкретные противопоказания к применению сывороточного иммуноглобулина. Это касается и его применения у беременных. б) Активная вакцинация Острый гепатит А в настоящее время, как и прежле, представляет собой важную проблему во всем мире (см. рис. 2). Это касается в первую очередь тех стран, население которых с учетом социально-экономического и гигиенического уровня имеет очень низкую инфииированность ВГА и тем самым подвержено этому заболеванию. В индустриально развитых странах гепатит А из инфекции детского и юношеского возраста превратился в заболевание взрослых. Активная вакцинация, ставшая сейчас, к счастью, доступной, показана прежде всего тем лицам, которые с помощью гамма-глобулина получали лишь временную защиту. ЖИВАЯ ВАКЦИНА ПРОТИВ ВГА ВГА, полученный из печени когтистых обезьян, может размножаться в клетках почек плода макак резусов или в фибробластах человека. После многократных пассажей получаются ослабленные (аттенуированные) штаммы, способные стимулировать у экспериментальных животных и у человека в клинических условиях выработку антител. Исследования с применением ослабленной живой вакцины, проведенные у детей в Китае, показали уже через 1 мес после введения первой дозы отчетливую сероконверсию. Повышенный титр анти-ВГА сохраняется после вакцинации до 2 лет. Местных или системных реакций, а также повышения уровня ферментов печени после вакцинации не наблюдалось. Существовавшие опасения, что после вакцинации ослабленной живой вакциной ВГА с калом у вакцинированных будет выделяться ВГА и возникнет угроза передачи вируса при контактах, не подтвердились. ИНАКТИВИРОВАННАЯ ВАКЦИНА ПРОТИВ ВГА Уже в конце 60-х годов удалось инфицировать когтистых обезьян ВГА и тем самым получить экспериментальную модель, с помощью которой в 70-е годы была подтверждена возможность получения протективных антител при введении убитой вакцины. Последующие наблюдения с повторными контактами животных и вируса показали, что, несмотря на существенно более низкий титр антител, убитая вакцина защищала вакцинированных животных от заболевания. В итоге удалось получить вакцину из культуры диплоидных клеток человека, которые были инфицированы ВГА. Какой титр антител можно получить при активной иммунизации? Опубликованные к настоящему времени данные показывают, что концентрация нейтрализующих антител, которая достигается после вакцинации, существенно превышает получаемую пассивно при применении гамма-глобулина (рис. 5). Правда, тиф антител, приобретаемый при естественном течении вирусного гепатита А, в раннюю фазу реконвалесценции существенно превышает аналогичные показатели, получаемые после применения убитой вакцины. Однако эту более низкую концентрацию антител, достигаемую с помощью вакцинации, можно все же рассматривать как протективную. Такой вывод подтвержден в экспериментах на животных. В заключение следует отметить, что в последние годы в развитии активной вакцинации против гепатита А был достигнут существенный прогресс. Аналогично инактивированной полиовакцине [вакцина Солка (Salk)] удалось получить диплоидные клеточные линии человека, явившиеся субстратом для создания убитой вакцины против ВГА, которая была позже усовершенствована (с позиций иммуногенности и надежности вакцинации) и стала доступной в форме фармацевтического препарата [гаврике (Havrix), фирма «Смит Кляйн Бичем»]. Какие группы лиц должны получать активную иммунизацию вакциной против вирусного гепатита А ? Титр ачти-ВГА (мМЕ/мл) ЮООО-j Вакцинированные лица после повторной вакцинации Естественное течение забо леаания{20-30 лет после инфекции) 1000- 100" Пассивная иммунизация (через 35 дней поспе введения) 10- Рис 5 Титр ВГА-антител у взрослых Активную иммунизацию вакциной против вирусного гепатита А рекомендуется проводить в областях с низкой или умеренно высокой заболеваемостью гепатитом А всем лицам, имеющим повышенный риск по этому заболеванию. К таким группам относятся: а) лица, выезжающие в регионы с высокой заболеваемостью вирусным гепатитом А (страны Азии, Африки, Средиземноморья, Средней и Южной Америки, Среднего Востока); б) лица, имеющие контакт с больным вирусным гепатитом А или ин- фицированным ВГА; в) солдаты, лица, относящиеся к службе развития, гомосексуалисты. Каковы возможные побочные эффекты? Опубликованные в настоящее время данные показывают, что побочные эффекты обычно слабо выражены и носят местный характер. В работе немецких авторов отмечалось, что ни у одного из 184 пациентов не было тяжелых побочных эффектов или повышения уровня трансаминаз. В исследовании американских ученых, включавшем 42 добровольца, в 97% случаев наблюдалась слабая или умеренная локальная болезненность, сохранявшаяся в течение 20 мин. В этой работе также не было отмечено системных побочных эффектов. Как следует проводить вакцинацию? Основная иммунизация включает в себя 2 вакцинации, при которых внутримышечно с интервалом I мес вводят 1 мл вакцины (720 ELISA-единиц протеина ВГА). При необходимости в результате сокращения интервала между вакцинациями можно получить и более быструю иммунную защиту. В указанных случаях вакцинации проводятся с интервалом 2 нед. Для получения более длительного иммунитета (около 10 лет) через 6—10 мес рекомендуется проведение дополнительной («усиливающей») вакцинации. Однако сейчас уже можно исходить из того, что продолжительность иммунитета после основной иммунизации составляет минимум 1 год, а возможно, и больше. Дальнейшие исследования должны установить, необходимы ли в отдаленном периоде повторные вакцинации, и если да, то при каком тифе антител. Поскольку в настоящее время имеется очень ограниченный опыт вакцинации детей, изготовители вакцины не рекомендуют активную иммунизацию этих контингентов, равно как и вакцинацию беременных. Представленная стратегия вакцинации позволяет достичь сероконвер-сии более чем у 95%. Аналогично активной вакцинации против вирусного гепатита В результаты вакцинации против вирусного гепатита А оказываются более благоприятными у взрослых людей моложе 40 лет. Наряду с активной вакцинацией против гепатита А возможно одновременное коиграл атеральное введение (в дельтовидную мышцу) активной вакцины против гепатита В. Возможно также проведение активно-пассивной вакцинации (одновременное применение гаврикса и сывороточного иммуноглобулина). Альтернативные вакцины Экспериментальные исследования, проведенные с применением клонирования, выявили последовательность нуклеотидов различных штаммов ВГА. После того как были идентифицированы эпитопы (антигенные детерминанты), ответственные за антигенную структуру вируса, в экспериментах на животных с помощью синтетических пептидов удалось индуцировать выработку нейтрализующих антител из региона VP-I. Однако пока еще не решены многочисленные проблемы, связанные с производством подобной вакцины. Так, например, не установлено значение третичной и четвертичной структуры тех эпитопов ВГА, которые стимулируют образование нейтрализующих антител. в) Общие гигиенические мероприятия Гепатит А передается фекалыю-оральным путем. Соответственно, и в плане профилактики здесь следует назвать меры, которые препятствуют попаданию возбудителя в организм. Прежде всего, это означает неукоснительное соблюдение личной гигиены. Необходимо упомянуть строгие санитарно-гигиенические предписания для лиц, имеющих контакт с продуктами питания. Лица, отправляющиеся в туристические поездки в регионы с высокой заболеваемостью вирусным гепатитом А, должны знать, что отказ от продуктов питания без соответствующей кулинарной обработки, некипяченой воды, салата, сырых овощей, мороженого и др, в таких странах предупреждает не только диарею, но и вирусный гепатит А. Частоту вирусного гепатита А, по крайней мере клинически значимого, можно снизить при приготовлении пиши в микроволновой печи. Известно, что микроволны очень быстро (60 с) инактивируют определенные вирусы. Однако данные о действии микроволн непосредственно на ВГА пока отсутствуют. г) Дезинфекция Применение высоких температур частично или полностью инактиви-руют вирус. При нагревании до 75 °С вирус инактивируется в течение 20 мин, при нагревании до 60 °С он инактивируется частично в течение 4 ч. При температуре 85 °С ВГА инактивируется полностью за 1 мин. С учетом клинического опыта можно еще раз подчеркнуть, что стерилизация инструментов в кипящей воде (более 15 мин) достаточна для утраты вирусом патогенных свойств. Однако адекватность такой стерилизации спорна; в частности, при недостаточной механической очистке приборов не гарантируется полное устранение опасности передачи вируса гепатита. Данный метод стерилизации допустим лишь в экстренных случаях. Алкоголь в отличие от формальдегида не инактивирует ВГА. Напротив, формалин (в концентрации 1:4000) при температуре 37 °С инактивирует в течение 2 ч как ВГА, так и ВГВ и рекомендуется для дезинфекции инструментов, тканей, подушек и др., а также для дезинфекции поверхностей в помещениях. Для дезинфекции эндоскопов можно применять глютаровый альдегид (2%). Необходимо подчеркнуть, что холод (температура —20 °С или -70 °С) не изменяет патогенные свойства вируса. 1.12. ПРАКТИЧЕСКИЕ ВЫВОДЫ Острый инфекционный гепатит А имеет благоприятное течение (хотя в некоторых случаях затяжное и с явлениями холестаза) и достаточно легко диагностируется по высокому уровню трансаминаз и специфическому титру анти-ВГА-IgM в сыворотке крови. Острый гепатит А, прежде присущий в основном детскому возрасту, в настоящее время все чаще встречается у взрослых. Первоначальная клиническая диагностика становится трудной при безжелтушных формах заболевания. Частыми ошибочными диагнозами являются гастроэнтерит и грипп. Специфической терапии заболевания не существует. Пассивная иммунопрофилактика, проведенная до контакта с инфекцией, оказывается эффективной почти во всех случаях. Иммунопрофилактика, проведенная после контакта с инфекцией (в течение первых 14 дней), дает эффект более чем в 80% случаев. В настоящее время возможна активная вакцинация лиц, относящихся к группам повышенного риска. Проведения иммунизации новорожденных (если мать перенесла заболевание во время беременности) не требуется, поскольку антитела против ВГА проходят через плацентарный барьер. У детей, как и у взрослых, заболевание, как правило, протекает в легкой форме. Фульминантное течение болезни встречается исключительно редко. Заболевание обычно оканчивается полным выздоровлением и оставляет стойкий иммунитет (анти-ВГА-IgG). При соответствующем соблюдении правил гигиены вполне реально его лечение в домашних условиях. |