Государственный научноисследовательский центр профилактической медицины основы доказательной
 Скачать 1.39 Mb.
|
|
ГЛАВА 4. Наблюдательные исследования сравнением больных и «здоровых», в соответствие с тем, как часто изуча- емый фактор присутствует или если речь идет о количественной перемен- ной, то уровень фактора обеих подгруппах. Исследование случай-контроль может быть подобно одномоментному исследованию, если в нем оценивает- ся взаимосвязь уже имеющегося заболевания и других факторов или пере- менных. Или может быть подобно когортному исследованию, если речь идет об изучении развития новых случаев заболевания или другой конечной точки. Последний подход предпочтительнее. Особенности проведения исследования случай-контроль. В таких иссле- дованиях, как и в любых других, необходима ясная постановка цели, опре- деление методов исследования, критерии диагностики и включения случаев. Важны объективные доказательства заболевания, даже если это уменьшает группу. Так, для исследования мочекаменной болезни лучше всего включать лиц, имеющих документированные случаи с помощью рентгено-радиодиаг- ностических методов или наличие данных в анамнезе операции по поводу удаления камней, а не только наличие почечной колики. Выбирая менее до- кументированные случаи можно «обогатить» группу не-случаями и, таким об- разом, нивелировать различия между группами случаев и контролей. Группа случаев обычно ограничивается временем постановки диагноза. Например, можно решить, что будут исследованы все случаи мочекаменной болезни в некоторой больнице с 1 января 2001г по 31 декабря 2002г. Обычно не все больные, имеющие подходящий диагноз, могут быть включе- ны в исследование. Кто-то уехал, некоторые умерли, кто-то отказался, а кто-то не хочет сотрудничать. Исследователь должен продемонстрировать все подхо- дящие случаи и сообщить, сколько же включено в исследование. Но, в каждом случае причина не включения должна быть зарегистрирована. Решить, кто бу- дет контролем, пожалуй, самая тяжелая задача при планировании исследова- ния случай-контроль. Это требует настоящего искусства. В одномоментном или когортном исследовании эта проблема не столь актуальна, потому что случай можно сравнить с остальными участниками исследования. Идеально контроли должны быть частью популяции, из которой выбраны случаи. Если это невоз- можно необходимо, что подобрать наиболее близкие подходы. Примеры использования различных типов исследований для ответа на один клинический вопрос Предположим, вы хотите изучить, предрасполагает ли ожирение к дегене- ративному артриту коленных суставов. При использовании дизайна одномоментного исследования вы делаете рент ген коленных суставов в определенной популяции (выборке), например, всем взрослым и определяете степень ожирения, измеряя рост и вес или кож- ную складку. Затем вы сравниваете распространенность артрита в зависимос- ти от степени ожирения, или степень ожирения у лиц с артритом и без него. В исследовании случай–контроль вы формируете группу лиц с артритом коленного сустава, диагностированного врачами в течение последнего года. Для контроля вы должны подобрать каждому случаю-контролю из популяции 76 ОСНОВЫ ДОКАЗАТЕЛЬНОЙ МЕДИЦИНЫ того же пола и возраста, но без артрита. Затем необходимо измерить степень ожирения в обеих группах и посмотреть, действительно ли в группе с артри- том чаще встречается ожирение. В когортном исследовании вы снова возвращаетесь к популяции (выбор- ке) взрослых, которым делали рентген для выявления уже имеющегося арт- рита и исключения больных с артритом из изучаемой когорты. Затем вы из- меряете рост, вес, кожные складки для получения информации об ожирении. Наблюдаете эту популяцию в течение 10 лет, например, и снова делаете рент- ген для выявления уже новых случаев артрита, и сравниваете группы в зави- симости от степени ожирения. Учитывая, что основной клинический вопрос звучал: «Предрасполагает ли ожирение к артриту коленных суставов?», очевидно, что когортный под- ход является наиболее адекватным, так как вы наблюдаете развитие артрита у лиц с различной степенью ожирения. Одномоментное исследование и слу- чай-контроль дают лишь непрямые доказательства, поскольку оба состояния (артрит и ожирение) наблюдаются в одно и то же время. Однако время можно нивелировать, если в этих исследованиях вы получите у пациентов сведе- ния об анамнезе и лекарственной терапии. Например, можно узнать, какой вес был у обследуемых 10 лет назад или в возрасте 25 лет или до того, как возникли жалобы на боль в коленных суставах. Конечно, эти сведения не бу- дут столь корректны, как в когортном исследовании, однако, это позволит по- лучить доказательства в одномоментном и случай-контроль исследованиях, не используя длительный временной период. Подведем итог. В качестве преимущества исследований случай-контроль следует отметить, что это лучший тип исследования для изучения редких за- болеваний или событий (исходов). Такое исследование относительно быстрое и недорогое; может быть небольшим по объему. К недостаткам таких иссле- дований относят: – смещение при отборе – контроли должны быть как можно более подобны случаям; – смещение при измерении болезни – лица, отобранные как случаи, могут лучше помнить симптомы, так как их значимость для пациентов выше, или исследователь может более настойчиво спрашивать о симптомах; – смещение при оценке выживаемости – умершие не включаются в иссле- дование случай-контроль; а если включаются, то об этих случаях всегда меньше информации. Кроме того, исследования случай-контроль не дают информации о распро- страненности и ограничены изучением одного события. Пути преодоления недостатков: правильное сопоставление (matching) – для каждого случая необходимо найти контроль, аналогичный по всем другим возможным признакам, исключая искомое состояние (тот же возраст, пол, социальное положение, etc.) и ослепление: индивидуальная оценка влияния должна быть слепой, то есть тот, кто проводит анализ исследования не дол- жен знать, случай или контроль он анализирует. 77 ГЛАВА 4. Наблюдательные исследования 4.4. Проспективное и ретроспективное исследования Вернемся еще раз к когортным исследованиям. В зависимости от того, когда были собраны данные по отношению к началу наблюдения, исследо- вания подразделяются на проспективные и ретроспективные. В ретроспек- тивном исследовании используются данные (записи), сделанные в прошлом. Напротив, проспективное включает сбор данных в начале исследования. 4.4.1. Проспективные исследования В проспективном исследовании исследователь может планировать и кон- тролировать методы проведения обследования, имея в виду цель исследо- вания. В ретроспективном исследовании данные уже собраны и могут быть не полными или собраны не совсем в том плане, который предусматривает- ся данным исследованием. Соответственно, ретроспективные исследования часто имеют существенные проблемы. Рассмотрим исследование по изучению исходов лечения больных с хроничес- кой сердечной недостаточностью в больнице за несколько лет. В случае ретрос- пективного исследования, исследователь должен принять во внимание, что кри- терии диагностики ХСН за эти годы могли измениться и варьировать от врача к врачу. Измерение центрального венозного давления, давления заклинивания легочной артерии (wedge), и фракции выброса улучшили диагностические воз- можности этого состояния, и случаи, диагностированные много лет назад, могут отличаться по характеру и тяжести от тех, которые были диагностированы в пос- ледние годы. Таким образом, изменения в исходах могут объясняться скорее различной тяжестью заболевания, чем эффектом лечения. Если это исследование будет проводиться проспективно, исследователь может с самого начала установить критерии диагностики ХСН и набор объ- ективных диагностических методов, который будет использоваться в иссле- довании для оценки улучшения состояния. Кроме того, он может контроли- ровать, чтобы все необходимые процедуры проводились всем обследуемым, включенным в исследование. Таким образом, преимущества (superiority) про- спективного исследования по этому вопросу несомненны. Примером проспективного когортного исследования может служить изуче- ние влияние факторов риска на смертность мужчин среднего возраста, про- веденного в Москве. Основные стадии проведения исследования: 1. Формирование когорты. В 1974 году исследователи сформировали слу- чайную представительную выборку мужчин 40-59 лет из избиратель- ных списков одного из районов г. Москвы и послали им приглашения на обследование. 2. Согласившиеся принять участие в исследовании мужчины были опрошены по стандартной анкете, им было проведено ЭКГ исследование в покое, из- мерены основные факторы риска – артериальное давление, частота сер- дечных сокращений, антропометрические показатели, показатели липид- ного обмена. Было обследовано 3908 человек. Отклик составил 80%. 78 ОСНОВЫ ДОКАЗАТЕЛЬНОЙ МЕДИЦИНЫ 3. Прослеживание когорты и измерение исходов. Один раз в два года опре- делялся жизненные статус включенных в исследование, и причины смерти умерших. Период наблюдения в среднем составил 25 лет. Проспективный подход позволил исследователям планировать число из- мерений, сделанных в начале исследования, а когортный дизайн позволил им собрать данные о последующих исходах. Большой объем когорты и дли- тельный период наблюдения обеспечил возможность исследовать вклад факторов риска в смертность от различных заболеваний: сердечно-сосудис- тых, онкологических и другие неинфекционных заболеваний, а также общую смертность. В другом исследовании исследователи проверяли гипотезу о том, что частый прием пищевых волокон ассоциируется со снижением рака толсто- го кишечника. Потребление волокон оценивалось в 1980г, и в период между 1980-1994гг было выявлено и подтверждено 787 случаев рака. Частота рака толстого кишечника у женщин, находящихся в верхней децили распределе- ния потребления волокон, была аналогичны таковому у женщин, находящихся в нижней децили распределения этого показателя (ОР=1,0; 95%ДИ 0,7-1,4). Исследователи сделали поправку на возможные вмешивающиеся факторы, которая не изменила результат. Значительное число случаев рака толстого кишечника и качество методов поддерживает заключение о том, что час- тое потребление пищевых волокон не предупреждает возникновение рака кишечника. Преимущества проспективного когортного дизайна. Проспективное когортное исследование – мощная стратегия для опреде- ления возникновения события (состояния) и исследования потенциальной причины их развития. Так как потенциальные причинные факторы измеряют- ся до возникновения событий, в когортном исследовании можно установить их вклад в развитие изучаемого исхода (состояния). Проспективное исследование дает исследователю возможность измерить важные переменные аккуратно и в полном объеме. Это может быть, в част- ности, важно для исследований определенного типа прогностических фак- торов, как например, привычки питания, которые трудно вспомнить точно. Измерение уровней факторов до возникновения исхода вообще производит- ся более аккуратно, чем попытка реконструировать прошлое после того, как событие уже произошло. Проспективное когортное исследование уникально для изучения прогнос- тических факторов фатальных случаев заболеваний. Когда такие случаи изучаются ретроспективно, прогностические факторы, которые привлекают внимание исследователей, могут быть представлены не полностью, и пот- ребуется восстановление этих факторов в прошлом – из истории болезни, у родственников, друзей и т. д. больного. Недостатки проспективного когортного дизайна. Проспективный когортный дизайн дорогой и неэффективный путь для изучения редких состояний. Даже те заболевания, которые, как 79 ГЛАВА 4. Наблюдательные исследования мы думаем, встречаются достаточно часто, например, рак кишечника, на самом деле встречаются так редко, что должно быть прослежено до- статочно много людей в течение длительного времени, чтобы выявить необходимое число событий для получения достоверных результатов. Использование проспективного когортного дизайна станет более эффективным, если изучаемые исходы будут встречаться более часто. Поэтому проспективное когортное исследование факторов риска, влияю- щих на возникновение рецидивов после лечения больных раком кишечни- ка, будут меньше по объему и менее зависимыми от времени, чем такое же исследование по изучению влияния факторов риска на возникновение рака кишечника у здоровой популяции. 4.4.2. Ретроспективное когортное исследование Дизайн ретроспективного когортного исследования по сути такой же, как и проспективного когортного исследования: группа лиц прослежива- ется во времени с измерением потенциальных прогностических факторов в начале и затем определяются последующие исходы. Различие в том, что отбор когорты, исходные характеристики наблюдение и исходы все слу- чились в прошлом. Этот тип исследования возможен в том случае, если можно собрать адекватные данные о факторах риска и исходах в данной когорте лиц, которые были отобраны для других целей. Пример. Ретроспективное когортное исследование Для описания естественной истории аневризмы грудной аорты и фак- торов риска разрыва аорты, Clouse и соавторы анализировали данные историй болезни 133 пациентов, имевших аневризму. Основные стадии проведения исследования. 1. Выбор подходящей когорты. Исследователи использовали базу данных жителей графства Олмстед, Миннесота. Они искали больных, которым в период между 1980 и 1995 годами был поставлен диагноз аневризмы аорты, было найдено 133 пациента. 2. Сбор прогностических факторов. Для определения пола, возраста, размеров аневризмы и факторов риска сердечно-сосудистых заболе- ваний в момент постановки диагноза были просмотрены истории бо- лезни пациентов. 3. Сбор данных об исходах. Исследователи собирали данные из историй болезни 133 пациентов, чтобы определить, был ли разрыв аневризмы или аневризма была оперирована. 4. Было показано, что 5-летний риск разрыва аневризмы аорты составил 20%, и что женщины имели в 6,8 раза меньшую вероятность разрыва по сравнению с мужчинами (95% ДИ составил 2,3-20). Исследователи также показали, что 31% больных с исходным диаметром аорты более чем 6 см, имели разрывы аневризмы, тогда как при диаметре менее 4 см не было зарегистрировано ни одного разрыва. 80 ОСНОВЫ ДОКАЗАТЕЛЬНОЙ МЕДИЦИНЫ Преимущества ретроспективного когортного дизайна. Ретроспективные когортные исследования имеют, в принципе, ту же силу, что проспективные. С помощью такого дизайна также можно установить, что про- гностические факторы предшествуют событию. Кроме того, эти исследования имеют преимущество перед проспективным, так как они менее дороги, и затратны по времени проведения. В таких исследо- ваниях пациенты уже обследованы, измерения сделаны исходно, и период на- блюдения уже завершился. Недостатки. Основные недостатки ретроспективных когортных исследований заключа- ются в том, что исследователь имеет ограниченное влияние на выбор популя- ции и качество измерений. Имеющиеся данные могут не включать пациентов и информацию, которая важна для ответа на клинический вопрос, поставленный в исследовании. Даже в том случае, когда имеющиеся данные включают инфор- мацию о ключевых переменных, они могут быть неполными, неточными или из- мерены таким образом, что нельзя получить ответ на вопрос исследования. Итак, вы познакомились с наиболее часто используемыми видами наблюда- тельных исследований, оценили их преимущества и недостатки, а также осозна- ли, что выбор того или иного вида исследования должен определяться тем кли- ническим вопросом, на который вы хотите получить ясный и недвусмысленный ответ. 4.5. Тестовые задания Выберите один или несколько правильных ответов. I. ОПРЕДЕЛИТЕ ТИП ВЫБОРКИ: А. Выборка учащихся школы, сформированная следующим образом: из каждой классной комнаты выбирались по два ученика. Один – первый из родившихся в январе и второй – последний из родившихся в декабре 1. Простая случайная 2. Стратифицированная случайная 3. Кластерная 4. Систематическая Б. ЦЕЛЕВАЯ ПОПУЛЯЦИЯ ДЛЯ ТЕЛЕФОННОГО ОПРОСА ОТБИРАЛАСЬ ПУТЕМ ВЫБОРА 10 СТРАНИЦ ИЗ ТЕЛЕФОННОЙ КНИГИ ПО ТАБЛИЦЕ СЛУЧАЙНЫХ ЧИСЕЛ И ВКЛЮЧЕНИЯ КАЖДОГО, ФАМИЛИИ КОТОРЫХ НАХОДИЛИСЬ НА ЭТИХ 10 СТРАНИЦАХ 1. Простая случайная 2. Стратифицированная случайная 3. Кластерная 4. Систематическая В. ДЛЯ ПРОВЕРКИ ЗДОРОВЬЯ ИЗ ВРАЧЕБНОГО УЧАСТКА, НАХОДЯЩЕГОСЯ В РАЙОНЕ НОВОСТРОЕК (ГДЕ ПРЕОБЛАДАЮТ 81 ГЛАВА 4. Наблюдательные исследования МНОГОКВАРТИРНЫЕ ДОМА), БЫЛИ ВЫБРАНЫ СЕМЬИ, ЖИВУЩИЕ В КАЖДОЙ 47-Й КВАРТИРЕ. ЧИСЛО 47 ОКАЗАЛОСЬ ПЕРВЫМ ДВУЗНАЧНЫМ ЧИСЛОМ, ПОЛУЧЕННЫМ КОМПЬЮТЕРОМ С ПОМОЩЬЮ СПЕЦИАЛЬНОЙ ПРОГРАММЫ 1. Простая случайная 2. Стратифицированная случайная 3. Кластерная 4. Систематическая Г. ВЫБРАТЬ ОДНОГО ИЗ ШЕСТИ СТУДЕНТОВ–ДОБРОВОЛЬЦЕВ, КТО БУДЕТ УЧАСТВОВАТЬ В ИССЛЕДОВАНИИ В КАЧЕСТВЕ ДОНОРА 1. Простая случайная 2. Стратифицированная случайная 3. Кластерная 4. Систематическая II. НИЖЕ ПРИВЕДЕННЫЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ СООТВЕТСТВУЮТ ТИПУ ИССЛЕДОВАНИЯ А. СЛЕДУЮЩИМ ЛЕТОМ БУДЕТ ПРОВЕДЕН ТЕЛЕФОННЫЙ ОПРОС С ЦЕЛЬЮ ОПРЕДЕЛИТЬ: ВСТРЕЧАЕТСЯ ЛИ У БЕЗРАБОТНЫХ ЯЗВА ЖЕЛУДКА ЧАЩЕ ПО СРАВНЕНИЮ С РАБОТАЮЩИМИ 1. Ретроспективное 2. Проспективное Б. ИССЛЕДОВАНИЕ СМЕРТНОСТИ СРЕДИ ВЕТЕРАНОВ ВЕЛИКОЙ ОТЕЧЕСТВЕННОЙ ВОЙНЫ, СРАВНИТЬ МУЖЧИН, СЛУЖИВШИХ В АРМИИ, С ТЕМИ, КТО СЛУЖИЛ НА ФЛОТЕ 1. Ретроспективное 2. Проспективное 82 ОСНОВЫ ДОКАЗАТЕЛЬНОЙ МЕДИЦИНЫ ГЛАВА 5. Оценка различных методов лечения и профилактики с позиции доказательной медицины С.Ю. Марцевич, Ю.В.Лукина, Н.П. Кутишенко Исследования, посвященные изучению эффективности и безопасности различных методов терапии и профилактики заболеваний – клинические ис- пытания – составляют основную долю всех научных работ. Таким образом, терапия (лечение) является одной из главных областей клинических исследо- ваний, в которых оценивается эффективность лекарственных препаратов, хи- рургических вмешательств, альтернативных методов лечения. К сожалению, во многих случаях незнание и несоблюдение основных принципов построения качественной исследовательской работы приводит к получению недостовер- ных данных, формированию лжеутверждений, а иногда и внедрению получен- ных результатов в клинику. Это может наносить потенциальную угрозу и ре- альный вред здоровью и жизни пациентов – ведь далеко не все применяемые в медицине методы лечения, диагностики, профилактики прошли хорошо ор- ганизованные клинические испытания. 5.1. Основные стандарты клинических испытаний. Принципы надлежащей клинической практики (GCP) Основные принципы проведения качественных клинических исследова- ний изложены в Хельсинской декларации Всемирной медицинской ассоциа- ции, а международные правила «добросовестной (надлежащей) клинической практики» разработаны ВОЗ (Draft Guidelines on Good Clinical Practice – GCP). По правилам GCP в качественных клинических исследованиях, прежде всего, обеспечивается защита прав человека. Протокол исследования должен быть одобрен этическим комитетом, каждый пациент может быть включен в ис- следование только после подписания информированного согласия на учас- тие в нем, больные должны быть застрахованы. Согласно основам GCP все биомедицинские исследования в качественных клинических испытаниях должны проводиться высококвалифицированным обученным персоналом, ознакомленным и прошедшим тренинг по правилам GCP. Все исследования должны проводиться на сертифицированном оборудовании. В качественные |