Государственный научноисследовательский центр профилактической медицины основы доказательной
 Скачать 1.39 Mb.
|
|
ГЛАВА 5. Оценка различных методов лечения и профилактики с позиции доказательной медицины Всегда следует использовать максимально возможную степень маскировки, т. е. двойной слепой метод предпочтительнее, чем простой слепой, а пос- ледний обеспечивает получение более достоверных результатов, чем от- крытое (незаслепленное) исследование. По данным Moher D. и соавторов, отсутствие качественного ослепления приводит к завышению эффектив- ности проводимого вмешательства (в опытной группе) в среднем на 30-40%. Метод маскирования обязателен не только при изучении терапевтических вмешательств, но также и при исследовании различных диагностических методик, так как доказано, что при обследовании пациентов врачи обнару- живают то, что ожидают или надеются найти. Стратификация В ряде случаев распределение больных в группы стратифицируется. Стратификация обеспечивает и гарантирует равномерное распределение пациентов в рандомизированные группы с учетом факторов, которые могут существенно повлиять на исход заболевания (например, избыточная масса тела, возраст, анамнез заболевания, предшествующее лечение). Специалиста по статистической обработке при статанализе будут интересовать факторы, на которых проводилась стратификация. В целом, простые методы рандоми- зации предпочтительнее, чем стратифицированная рандомизация. 5.1.4. Сбор и обработка информации о побочных эффектах, осложнениях лечения, качестве жизни больных, выбывании пациентов из исследования Необходимо учитывать абсолютно все неблагоприятные изменения в ме- дицинском состоянии пациента, несмотря на то, что, на первый взгляд, они не имеют никакой связи с приемом лекарственного препарата. Дело в том, что сведения о некоторых редко встречающихся реакциях на препарат можно получить, только тщательно проанализировав массу сообщений о медицинс- ком состоянии большого числа пациентов, принимавших то или иное лекарс- твенное средство. Для любого препарата существует отношение «риск/польза», и опреде- ление этого назначения, по сути, является основной задачей при назначе- нии препарата. Риск определяется частотой возникновения нежелательных лекарственных реакций, присущих данному препарату, и их тяжестью. Чем тяжелее нежелательная лекарственная реакция, тем меньше частота ее воз- никновения, которую можно признать допустимой. Риск взвешивается по от- ношению к пользе от применения лекарства, которая, в свою очередь, оцени- вается на основании эффективности лечения и серьезности заболевания. Нежелательные явления (эффекты) – любое неблагоприятное измене- ние в состоянии здоровья пациента, получающего фармацевтический про- дукт независимо от причинной связи с этим лечением. Таким образом, неже- лательное явление – это: – непреднамеренное появление неблагоприятного объективного или субъ- ективного симптома; 92 ОСНОВЫ ДОКАЗАТЕЛЬНОЙ МЕДИЦИНЫ – появление аномальных значений лабораторных анализов (как разновид- ность объективных симптомов); – появление сопутствующего заболевания или утяжеление его течения. Виды нежелательных явлений • Серьезные нежелательные явления • Нежелательные лекарственные реакции • Неожиданные нежелательные лекарственные реакции К серьезным нежелательным явлениям относятся: – смерть; – состояние, угрожающее жизни; – состояние, требующее госпитализации или продолжения текущей госпитализации; – состояние, приводящее к стойкой или значительной утрате трудоспособ- ности (дееспособности); – невынашивание плода, досрочное прерывание беременности в т. ч. по ме- дицинским показаниям, которые возникли в ходе проведения терапии, по- явление дефекта развития; – другое значимое, с медицинской тоски зрения, событие. Смерть пациента по любой причине, безусловно, относится к серьезному нежелательному явлению. Клиническая смерть, закончившаяся успешной ре- анимацией, относится к состояниям, угрожающим жизни. Вообще, к состоя- ниям, угрожающим жизни, относят ситуации, когда действительно имелась непосредственная угроза жизни пациента, которая была устранена соответс- твующим вмешательством. В то же время события, которые могли бы при их неблагоприятном развитии привести к угрозе жизни пациента, но не ста- ли развиваться таким образом, не относят к угрожающим жизни состояниям (например, гипертонический криз). Значительной утратой трудоспособности может считаться неспособность выполнять свои профессиональные обязан- ности, что подтверждается выдачей больничных листов. Термин значитель- ной утратой дееспособности применяется для неработающих лиц и подразу- мевает невозможность выполнять привычные работы по ведению хозяйства или ухаживать за собой. Под дефектом развития понимают ситуацию, ког- да во время приема лекарственного препарата у пациентки наступит бере- менность и после разрешения беременности пострадает новорожденный. Под определение серьезного нежелательного явления может попасть любое значимое, с точки зрения врача, медицинское событие. Если врач считает, что развившееся у пациента событие заслуживает особого внимания, хотя и не попадает под перечисленные выше критерии, он все равно может расце- нить его как серьезное. Прекращение исследования до запланированного срока происходит по ре- комендации Совета по безопасности, спонсора, руководства исследователь- ского центра или уполномоченных на это органов. Комитет по Этике обязан закрыть любое исследование, если обнаружено, что безопасность участников или польза от исследования оказываются под сомнением. 93 ГЛАВА 5. Оценка различных методов лечения и профилактики с позиции доказательной медицины 5.1.5. Статистический анализ результатов исследования с использованием соответствующих статистических критериев a) Клинические исследования по разработке и оценке новых лекарствен- ных препаратов. При разработке и определении эффективности и безопасности новых ле- карственных препаратов широко применяются контролируемые клинические испытания. Клинические исследования лекарственного средства на людях проходят несколько фаз. Из всех лекарственных средств, на разработку ко- торых получено разрешение, только 8% попадает на потребительский рынок. Остальные отсеиваются на различных этапах испытаний, утрачивая свой по- зитивный потенциал. I фаза клинических испытаний После проведения испытания лекарственного препарата in vitro и на ла- бораторных животных (доклинические научные исследования) именно в пер- вой фазе клинических испытаний начинается тестирование нового лекарства на людях. Часто такие испытания называют клиническими фармакологи- ческими, так как именно на этом этапе оцениваются фармакодинамические и фармакокинетические параметры, показатели абсорбции, распределения, метаболизма, экскреции, время достижения максимальной концентрации, сравнение различных лекарственных форм и доз препаратов у испытуе- мых добровольцев. Добровольность участия подразумевает сознательное и добровольное согласие на участие в испытании. Обычно испытуемые в I фазе клинических исследований являются практически здоровыми людьми. Исключение могут составлять исследования некоторых лекарственных пре- паратов, например, используемых в онкологии, которые могут оказать не- благоприятное действие на нормальные физиологические показатели здоро- вого человека. В таких случаях испытуемыми являются люди, страдающие соответствующим заболеванием, для лечения которого предназначен новый препарат. В первой фазе исследований участвует около 100 добровольцев (иногда больше), длительность I фазы в среднем от 6 до 12 месяцев. Главной целью испытаний I фазы является определение переносимости (оценка безопаснос- ти и влияния на качество жизни) и наличия терапевтического действия ле- карственного препарата (иногда определяются первоначальные показатели эффективности препарата у людей). Около трети лекарственных препаратов, подверженных проверке в первой фазе клинических испытаний отсеиваются в связи с плохой переносимостью, токсичностью, неблагоприятным влиянием на физиологические показатели человеческого организма. II фаза клинических испытаний Во второй фазе клинических испытаний продолжается оценка парамет- ров эффективности и безопасности нового лекарственного препарата, одна- ко испытание проводится на группе пациентов с конкретным заболеванием. 94 ОСНОВЫ ДОКАЗАТЕЛЬНОЙ МЕДИЦИНЫ Обычно испытания II фазы являются плацебо-контролируемыми. Иногда II фазу разделяют на фазы IIa и IIb. В испытаниях IIa фазы определяют безо- пасность препарата на группе пациентов с синдромом или заболеванием, для лечения которого и разработано новое лекарственное средство, в зави- симости от частоты приема, дозы и других показателей, влияющих на безо- пасность. В исследованиях IIb фазы эффективность и переносимость нового лекарственного препарата сравниваются с эффектом плацебо у пациентов контрольной группы, определяется оптимальный уровень дозирования нового лекарства. Обычно во II фазе клинических исследований принимает участие 200-600 пациентов. III фаза клинических испытаний III фаза клинических исследований проводится для оценки эффективности и безопасности нового лекарственного препарата в оптимальной дозе и ле- карственной форме (определенных в предыдущих фазах) на больших раз- нообразных группах пациентов, т. е. в условиях, приближенных к реальным жизненным, в которых данный лекарственный препарат будет использовать- ся после регистрации. В клинических испытаниях III фазы принимают участие тысячи пациентов, в течение длительного времени получающие изучаемый препарат. На данной фазе исследований собирается информация о возмож- ных побочных эффектах (в том числе редко возникающих) нового препарата, особенности его действия у больных с нарушениями функции печени, почек, недостаточностью кровообращения, с другими сопутствующими заболева- ниями, по поводу которых проводится сопутствующая терапия, оценивается взаимодействие нового препарата с другими лекарствами, проводится эконо- мическая оценка лечения, оценка качества жизни пациентов. IV фаза клинических испытаний Исследования этой фазы называются постмаркетинговыми, т. е. испыта- ния проводятся после регистрации и выхода препарата на рынок. На данном этапе проводится сравнение нового препарата (его эффективности, безопас- ности, фармакоэкономических показателей) с уже имеющимися аналогами, с другими препаратами в данной фармакотерапевтической группе, монито- рируются побочные реакции, в том числе ранее неизвестные и отдаленные. Также в испытаниях IV фазы могут определяться оптимальные сроки лече- ния, проводиться сравнение стандартных курсов лечения, оцениваться отда- ленные результаты терапии. б) Схемы клинических исследований. К типовым схемам, по которым проводятся исследования, относятся следующие: 1. исследования в одной группе; 2. исследования в параллельных группах; 3. исследования в группах «перекрестной» модели Основные стадии клинического испытания Клиническое испытание, проведенное по любому из перечисленных ди- зайнов, обычно включают в себя основные стадии: Уникальная низкодозовая комбинация АСК и гид рок сида магния для первичной и вторичной профилактики тромбообразования • Первая комбинация АСК и гидроксида магния в России • Антацидный компонент препарата – гидроксид магния устраняет ульцерогенное действие кислоты на слизистую желудка • Специальные кардиологические дозировки – 75 мг и 150 мг, соответствующие международным стандартам ООО «Никомед Дистрибъюшн Сентэ»: 119049, Москва, ул. Шаболовка, 10, корп. 2, т.: (495) 933 5511, 502 1626, ф.: (495) 502 1625. www.nycomed.ru Рег. № МЗ РФ: П № 013875/01 от 25.12.2007. Информация для специалистов здравоохранения. Полная информация в инструкции по применению. 96 ОСНОВЫ ДОКАЗАТЕЛЬНОЙ МЕДИЦИНЫ 1. Включение (enrollment) пациента в исследование. Включение возможно только после подписания пациентом информированного согласия на учас- тие в исследовании. Проведение всех процедур, предусмотренных прото- колом исследования также возможно только после подписания информи- рованного согласия. 2. Долечебный период (pretreatment period) – в этот период осуществляются все процедуры, которые необходимо выполнить до рандомизации и рас- пределения больных в группы лечения. Обычно в этом периоде прово- дят скрининг с определением соответствия данных пациентов критериям включения/исключения. 3. Подготовительный период (run-in period) – обычно предшествует основ- ному, лечебному периоду для снижения влияния предшествующего лече- ния (в таком случае используют «отмывочный» период» – wash-out period. Его длительность должная быть не менее пяти периодов полувыведения препарата, что исключает влияние ранее принимаемого лекарственного средства перед назначением нового лечения). Иногда в подготовительный период пациенту назначают плацебо. 4. После оценки критериев исходного состояния (baseline), которые могут быть использованы для сравнительной оценки групп, при определении результатов лечения и т. д., после повторной оценки соответствия по кри- териям включения/исключения пациент рандомизируется в одну из групп лечения. 5. Период лечения (treatment period) – это время, на протяжении которого па- циент получает экспериментальное или контрольное лечение. После фазы слепого исследования иногда проводят фазу открытого исследования, в течение которой все пациенты получают экспериментальное исследова- ние. Этот период (open extension period) служит для сбора информации о длительной безопасности лекарственного средства. Исследование в одной группе (single group design) При использовании такой схемы исследования все пациенты получают одно и то же экспериментальное лечение, поэтому нет необходимости в ран- домизации и использовании различных техник «заслепления», также отсут- ствует группа контроля (сравнения), что является главным недостатком этой схемы. Результаты лечения по каждому больному сравниваются с его исход- ными данными. Такую модель можно использовать в I фазе исследований с участием здоровых добровольцев. Исследование в параллельных группах (parallel group design) Это наиболее оптимальная модель для оценки эффектов лечения, поэ- тому основные исследования III фазы проводят именно по этой схеме. При проведении исследования в параллельных группах пациенты двух или более групп получают различное лечение (экспериментальный препарат, препарат контроля (могут быть использованы разные дозировки), плацебо). Существует две модели исследования в параллельных группах: фактори- альная и неоднородная (прерываемая). При факториальной модели пациенты 97 ГЛАВА 5. Оценка различных методов лечения и профилактики с позиции доказательной медицины различных групп получают различные комбинации препаратов (например, А и Б) в различных дозах (например, низкая доза А + высокая доза Б; высокая доза А + низкая доза Б; оба препарата в высоких или низких дозах). Таким образом, такая модель полезна для оценки комбинированной терапии, одна- ко требует большого числа испытуемых и высоких затрат. Неоднородную модель исследования в параллельных группах обычно ис- пользуют при изучении препаратов для терапии трудноизлечиваемых забо- леваний. Сначала все испытуемые получают экспериментальное лечение, которое затем отменяется. После этого в группы (с применением технологий рандомизаций и заслепления) рандомизируются лишь те пациенты, у которых при экспериментальном лечении был зафиксирован особый (обычно, положи- тельный) тип реакции. Таким образом, в первой части определяют ответную реакцию, а во второй части определяют, отличается ли эта реакция от эффек- та плацебо. Перекрестная модель исследования (crossover design) Такой дизайн исследования позволяет оценить и экспериментальное и контрольное лечение у одних и тех же испытуемых. В перекрестных иссле- дованиях пациенты рандомизируются в группы экспериментального и конт- рольного лечения, завершив первый курс, после периода отмывки, когда по- казатели возвращаются к исходным, пациенты проходят второй курс лечения. Перекрестная модель является экономичной, не требует участия большого числа пациентов, хорошо подходит для определения безопасности препара- та. Однако исследования такого дизайна требуют большего времени (каждый пациент проходит два курса лечения плюс периоды отмывки). Кроме того, необходимо получения бо'льшего количества характеристик у каждого боль- ного, к тому же, эффекты одного курса могут смешиваться с эффектами дру- гого лечения. 5.1.6. Оценка результатов проведенных исследований и их практическое применение Для оценки результатов лечения используются термины истинные крите- рии и суррогатные (или косвенные) критерии. Истинные критерии подразде- ляются на первичные – это показатели, связанные с жизнедеятельностью пациента – смерть в результате основного (исследуемого) заболевания или по другим причинам. К вторичным истинным критериям относятся снижение частоты осложнений основного заболевания, улучшение качества жизни па- циентов. Суррогатными или косвенными критериями являются результаты лабораторных и инструментальных методов обследования, которые предпо- ложительно связаны с истинными критериями (например, снижение уровня АД связано с уменьшением числа осложнений артериальной гипертонии). Истинные критерии, безусловно, более надежны, чем суррогатные. Тем более, что очень часто прямой взаимосвязи между этими критериями нет или она не доказана. Оценка суррогатных критериев важна для более глубоко- го изучения и понимания патогенетических звеньев болезни, обоснования 98 ОСНОВЫ ДОКАЗАТЕЛЬНОЙ МЕДИЦИНЫ прогнозирования заболевания. Однако выводы, построенные на основе кос- венных критериев, у которых связь с истинными критериями не доказана (грамотными клиническими исследованиями и системным анализом), могут оказаться ошибочными. Человеку, не являющемуся профессионалом в области медицинской статистики, помогут сориентироваться при планировании собственного или оценке чужого исследования следующие показатели: При планировании исследований или оценке результатов уже прове- денных клинических испытаний следует помнить о существующей иерар- хии доказательств. Типы первичных исследований имеют различную дока- зательную ценность и располагаются в следующем порядке по убыванию «доказательности»: 1. Систематические обзоры и мета-анализы 2. Рандомизированные клинические исследования 3. Когортные исследования 4. Исследования «случай-контроль» 5. Сообщения об отдельных случаях 5.2. Систематический обзор – вершина доказательной иерархии Учитывая существующий в настоящее время колоссальный объем статей и литературных данных, опубликованных по результатам многочисленных рандомизированных клинических исследований, необходимость создания систематических обзоров, объективно обобщающих большое количество ин- формации очевидна и чрезвычайно актуальна. Систематические обзоры относятся к наблюдательным ретроспективным исследованиям. От обычных обзоров литературы, систематические обзоры отличаются рядом особенностей: 1. В систематических обзорах рассматривается определенный клинический вопрос. Именно правильно сформулированный вопрос является основой будущего качественного систематического обзора. В обычных литератур- ных обзорах, как правило, рассматривается широкий спектр вопросов. 2. Отбор исследований, включенных в систематический обзор, базируется на определенных, четких критериях, применяемых одинаковым образом. Также ясно и четко в систематическом обзоре изложены стратегия и ме- тоды поиска источников данных. В обычных обзорах литературы сведения об источниках и их отборе часто не указаны, авторы литературных обзоров, как правило, подбирают источники таким образом, чтобы подтвердить или опровергнуть определенную точку зрения, в результате чего полученные данные достаточно субъективны и трудно воспроизводимы. 3. Количественным обобщением систематического обзора является мета- анализ, при обычном литературном обзоре авторы, как правило, ограничи- ваются качественным обобщением без количественного синтеза первич- ных данных. |