Государственный научноисследовательский центр профилактической медицины основы доказательной
 Скачать 1.39 Mb.
|
|
ГЛАВА 3. Диагностические тесты. Скрининг люди могут в дальнейшем пройти углубленное обследование для определения диагноза заболевания. Скринирующие исследования для выявления хронических заболеваний ос- новываются на двух положениях. Во-первых, часть пациентов обращаются к врачу слишком поздно, когда болезнь уже невозможно излечить имеющимися методами. В первую очередь это относится к раку. Большинство опухолей ма- лого размера поддаются радикальной резекции. Однако пока опухоль не стано- вится достаточно большой и не проявляется в виде определенных симптомов, пациент сам не может ее обнаружить. Поэтому скринирующее обследование на выявление онкологических заболеваний направлено, прежде всего, на обна- ружение доклинической стадии опухоли. Во-вторых, если выявлять заболевания на доклинических стадиях, то их можно лечить более эффективно, чем когда уже появилась развернутая клиническая симптоматика, а в соответствующих орга- нах произошли органические изменения. Ярким примером этого является рак молочной железы: если обнаруживается опухоль достаточно малого размера, то можно выполнить секторальную, косметически приемлемую излечивающую резекцию не прибегая в дальнейшем к таким травматичным видам лечения, как химиотерапия и облучение. К сожалению, на практике большинство операций по поводу рака молочной железы являются уродующими с последующим приме- нением токсичной химиотерапии или облучения. 3.2.1. Теория скрининга Теория скрининга основывается на критических точках развития болезни. Критические точки разделяют периоды развития болезни, которые отличаются друг от друга по возможности использования методов лечения. Например, если опухоль дала множественные метастазы в различные органы, то это финаль- ный период заболевания и нет надежды на радикальное излечение. У каждого конкретного пациента невозможно определить, пройдена ли критическая точка в развитии заболевания, но предполагается, что скрининговые исследования дают возможность вмешаться раньше, чем патологический процесс пройдет та- кую критическую точку, у большого числа пациентов. Вторая важная теоретическая предпосылка скрининга – расчет на то, что заболевание однажды начавшись, развивается в клиническую форму, проходя через выявляемую скринингом скрытую стадию. Например: в отношении рако- вых заболеваний предполагается, что местный рак является предшественником метастазирующего и поддается выявлению. На практике при некоторых онколо- гических заболеваниях часть случаев локального рака претерпевает обратное развитие. Выявление таких случаев и попытки их лечения приносят пациенту только вред. Фундаментальным параметром для эффективного скринингового теста явля- ется лечебная эффективность. Даже при наличии эффективных лечебных спо- собов раннее обнаружение дает преимущества по сравнению с обычным диа- гнозом и лечением, если скрининг работает на улучшение конечного результата. Эффективность скринингового теста становиться сомнительной, если пациент 68 ОСНОВЫ ДОКАЗАТЕЛЬНОЙ МЕДИЦИНЫ с бессимптомным заболеванием, обнаруженным при скрининге, не имеет боль- ше клинических шансов, чем больной, у которого болезнь выявили только при возникновении симптомов. При повторном скрининге выявляемость заболеваний снижается, так как основная масса случаев заболеваний обнаруживается при первом скрининге (скрининг распространенности). При повторном скрининге большинство вновь выявленных случаев будут составлять заболевания, начавшиеся между первым и вторым скринингами, и лишь небольшое число случаев составят те, которые были пропущены во время первого скрининга. Методологические аспекты скрининга. Идея скрининга оказалась столь привлекательной, что в настоящее время в мире реализуется множество скрининговых программ. Так, почти повсеместно проводится скрининг на рак шейки матки, а во многих странах реализуются про- граммы скрининга на рак молочной железы. Однако однозначных оснований для такой деятельности нет. К сожалению, просто по результатам скрининга нельзя понять – полезен он или нет. Выявление каждого нового случая болезни на ран- ней стадии служит, на первый взгляд, доказательством полезности скрининга. Пропорционально числу обнаруженных случаев растет число медицинских вме- шательств. Этим как бы подтверждается полезность скринирующих обследова- ний. Вместе с тем число выявленных случаев в популяции прямо зависит от объ- емов скрининга, и число консервативных резекций (например, секторальная ре- зекция молочной железы) увеличивается намного больше, чем снижается число мастэктомий и случаев поздней диагностики. Даже если скрининг и раннее лечение не изменяют течения болезни, они со- здают иллюзию более длительного выживания. Иллюзия возникает из-за влия- ния нескольких систематических ошибок. Систематическая ошибка от участия добровольцев На начальном этапе скрининга формируется группа населения, подлежащая обследованию, и после верификации списков всем участникам рассылаются письма-приглашения. Как показывает опыт, в первую очередь на приглашение откликаются либо уже заболевшие люди, либо добровольцы, которые более об- разованы, более последовательны в выполнении врачебных рекомендаций, реже курят и злоупотребляют алкоголем, то есть отличаются рядом признаков, сопут- ствующих здоровью и более быстрому выздоровлению в случае болезни. В связи с этим, если сравнить результаты лечения у больных, выявленных среди добро- вольцев, они окажутся лучше, чем у прочих больных, обратившихся в клиничес- кой стадии болезни. Поэтому для оценки эффективности программ скрининга необходимо проводить рандомизированные контролируемые исследования. Систематическая ошибка от раннего диагноза Скринирующие обследования проводятся с надеждой на то, что по сравне- нию с выявлением болезни по обращению пациента с определенной симптома- тикой можно раньше еще в латентном периоде диагностировать заболевание с помощью инструментальных средств. Таким образом, болезнь при скрининге выявляется раньше на интервал, который называется интервалом опережения. 69 ГЛАВА 3. Диагностические тесты. Скрининг В качестве примера, рассмотрим рак молочной железы, возникший в 1982 году, приведший пациентку к врачу в 1989 году и закончившийся летальным исходом в 1994 году. Продолжительность жизни пациентки с момента выявле- ния болезни составила 5 лет. Если бы пациентка регулярно проходила скрининг на выявление рака молочной железы, то заболевание могло быть обнаружено раньше, уже в 1986 году. Представим себе, что лечение не изменило продолжи- тельности болезни, и смерть наступила в 1994 году, тогда продолжительность жизни пациентки с момента выявления болезни составила 8 лет. При неизменной продолжительности жизни эта больная представляется для врачей как человек, получивший пользу в виде дополнительных 3 лет жизни. В действительности эта пациентка потеряла 3 года здоровой жизни при неизменной общей продолжи- тельности жизни. Таким образом, увеличение продолжительности жизни после раннего диагноза не является доказательством полезности раннего диагноза. Систематическая ошибка от медленноразвивающихся случаев Чаще всего при скрининговых обследованиях выявляются медленноразви- вающиеся случаи болезни. Из онкологии хорошо известно, что скорость роста опухоли значительно варьирует у разных людей. Это наблюдается и при других заболеваниях. Чем медленнее развивается болезнь на начальной стадии, тем медленнее она прогрессирует и на заключительном этапе. Случаи заболеваний, которые развиваются быстро, рано проявляются в виде клинических симптомов. Если же заболевание развивается медленно, то оно обычно долго не проявля- ется клинически и имеет больше шансов быть обнаруженным при скрининге. Медленноразвивающиеся случаи заболеваний создают иллюзию более дли- тельной выживаемости у пациентов, которых начали лечить на ранней стадии благодаря скринингу. Возможно, что часть случаев заболеваний, обнаруженных при скрининге, при естественном течение, возможно, закончились бы самоизлечением или никогда бы не развились до клинических проявлений. Так, например, при гистологичес- ком исследовании тканей молочных желез женщин, умерших в возрасте старше 40 лет от других причин и не знавших о наличии у них рака, у 40% был обнару- жен рак молочной железы. Ничего не известно о естественном течении таких случаев, но можно думать, что значительная их доля не развивается до явной клинической стадии в течение жизни человека. Таким образом, что бы правильно оценить полезность скрининга необходимо проводить проспективные контролируемые исследования с параллельными груп- пами, в которых измеряется не летальность больных, а смертность в популяции. Критерии оценки эффективности скрининга Как было показано выше, скринирующие обследования не всегда являются полезными, поэтому для принятия решения о проведении скрининга были разра- ботаны специальные критерии Вильсона-Джаннера (Wilson-Jungner): 1. Заболевание, которое планируется выявлять с помощью скрининга, долж- но быть значимым. 2. Развитие заболевания должно быть хорошо изученным. 3. У заболевания должна быть выявляемая ранняя стадия. 70 ОСНОВЫ ДОКАЗАТЕЛЬНОЙ МЕДИЦИНЫ 4. Вмешательство на ранней стадии должно быть более эффективным, чем на поздней. 5. Для выявления ранней стадии заболевания должен существовать диа- гностический тест. 6. Тест для выявления ранней стадии заболевания должен быть приемлемым для скрининга. 7. Необходимо установить интервалы для повторных обследований. 8. В результате скрининга всегда возникает необходимость в дополни- тельных диагностических тестах и лечебных мероприятиях – они должны быть доступны. 9. Польза от проведения скринирующего обследования должна быть боль- ше, чем возможный физический и психологический вред. 10. Соотношение стоимость/полезность должно быть не хуже, чем у других программ. Соблюдение этих критериев при планировании скрининга очень важно, так как при несоответствии программы хотя бы одному из критериев может поста- вить результаты скрининга под сомнения. 3.3. Тестовые задания Выберите один или несколько правильных ответов. I. ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ ДИАГНОСТИЧЕСКОГО ТЕСТА ЭТО 1. Доля истинно положительных результатов теста 2. Доля истинно отрицательных результатов теста 3. Нет правильного ответа II. СПЕЦИФИЧНОСТЬ ДИАГНОСТИЧЕСКОГО ТЕСТА ЭТО 1. Доля истинно положительных результатов теста 2. Доля истинно отрицательных результатов теста 3. Нет правильного ответа III. ОСНОВНЫЕ ИСТОЧНИКИ ВАРИАЦИИ ЗНАЧЕНИЙ ИЗУЧАЕМОГО ПОКАЗАТЕЛЯ СВЯЗАНЫ 1. С методом измерения изучаемого показателя 2. С биологическими различиями между обследуемыми людьми 3. Оба ответа правильные 4. Нет правильного ответа IV. ДИАГНОСТИЧЕСКИЙ ТЕСТ ДЛЯ СКРИНИРУЮЩЕГО ОБСЛЕДОВАНИЯ НЕ ДОЛЖЕН ОТВЕЧАТЬ СЛЕДУЮЩИМ ТРЕБОВАНИЯМ 1. Быть самым дорогостоящим 2. Проводиться в течение нескольких минут 3. Быть простым в исполнении 4. Не требовать особой подготовки пациента 5. Все ответы правильные 71 ГЛАВА 4. Наблюдательные исследования ГЛАВА 4. Наблюдательные исследования С.А.Шальнова, Е.К. Бутина В зависимости от подхода к изучению взаимосвязей между признаками выделяют два вида клинических исследований: наблюдательные и экспери- ментальные. Наблюдательные исследования, в которых изучается естествен- ное течение процесса, и характеристика или изменения признака изучаются в зависимости от изменений или характеристик другого. В эксперименталь- ных исследованиях исследователь активно вмешивается, изменяет признак и наблюдает, как изменяется другой, вследствие этого вмешательства. При этом исследователь пытается как можно сильнее предотвратить влияние других признаков, которые могут повлиять на исходы. Примером такого вида исследований являются клинические исследования по изучению методов ле- чения и профилактики, рассмотренные в 5 главе. Наблюдательные исследования можно разделить на две основные катего- рии: описательные и аналитические. Описательные исследования использу- ется как для описания болезни, так и для описания (определения) распростра- ненности или смертности от определенного заболевания (признака) в боль- ших популяциях в соответствие с ее основными характеристиками, такими как пол, возраст, раса или географическое положение. Другая категория наблюдательных исследований – аналитическая исполь- зуется для выявления причинных или этиологических факторов в возникно- вении исходов (заболеваний). Началом или первым этапом аналитического исследования часто являются описательные данные, которые поднимают определенный вопрос или позволяют формулировать гипотезу, требующую дальнейшего исследования. В аналитическом исследовании исследователь пытается ответить на определенный вопрос или группу вопросов. Различия между описательным и аналитическим исследованиями не всегда выражены. В большом описательном исследовании может (иногда неожиданно) получить впечатляющие данные, которые позволят получить ясный ответ на специфи- ческий вопрос. Данные аналитического исследования могут представлять весьма значительный описательный интерес и поднимать новые вопросы для дальнейших исследований. Несмотря на отсутствие резких различий, часто бывает полезным разде- лять исследования подобным образом. Описательные исследования часто 72 ОСНОВЫ ДОКАЗАТЕЛЬНОЙ МЕДИЦИНЫ отражают более поверхностные или общие взгляды на проблему заболева- ния. Аналитические суживают ее до специфического вопроса, что может пот- ребовать более строгого дизайна исследования и анализа данных. В зависимости от длительности исследования подразделяются на попе- речные (одномоментные или исследования распространенности) и продоль- ные (когортные исследования или исследования так называемых конечных точек). 4.1. Одномоментные исследования или исследования распространенности Одномоментные исследования изучают взаимосвязь между заболевани- ем и другими характеристиками или факторами в определенной популяции в определенное время. Наличие или отсутствие заболевания, а также изуча- емых факторов определяется у каждого участника популяции или предста- вительной выборки. Необходимо помнить, что одномоментное исследование выполняется за весьма короткий промежуток времени, в течение которого изучаемые показатели (заболеваемость, изучаемые факторы) остаются не- изменными. Иными словами, исследователь делает «моментальный снимок» ситуации. Распространенность и инцидент – важные характеристики наблюдатель- ных одномоментных исследований. Оба понятия являются частотами, кото- рые помогают определить вклад болезни в популяции Инцидент рассматривает только вновь диагностированные случаи заболе- вания (состояния) среди всех пациентов, имеющих риск развития этого за- болевания за определенный период времени и используется при изучении влияния новых случаев заболевания. Распространенность или общее число случаев используется при оцен- ке бремени болезни в обществе или популяции. Этот показатель относится ко всем лицам в популяции или выборке, у которых имеется данное заболе- вание, включая как новые случаи, так и уже имеющиеся. Таким образом, рас- пространенность – это число лиц, имеющих болезнь, деленное на число лиц в выборке, обследованных в определенный период времени Основной клинический вопрос в одномоментном исследовании может быть сформулирован, например, так: определить распространенность заболевания и изучить взаимосвязи (ассоциации) между наличием или отсутствием иссле- дуемого заболевания и интересующими исследователя факторами. Не менее важный вопрос – выбор адекватной популяции (выборки) для ис- следования. Если популяция достаточно мала и финансирование достаточно (например, учащиеся одной школы, студенты одного вуза, факультета или население небольшого городка), можно взять в исследование всю популя- цию. Если же популяция велика (страна, большой город и пр.), то необходимо сформировать представительную выборку из этой популяции. Для лучшего понимания таких важных терминов как выборка и популяция остановимся на них подробнее. 73 ГЛАВА 4. Наблюдательные исследования Популяция – это совокупность населения, обладающего данным призна- ком. Выборка – часть популяции, полученная путем отбора по одному или нескольким признакам. Методы для формирования адекватной (подходящей) выборки весьма важны. Мы предлагаем основные виды выборок, которые чаще других ис- пользуются в одномоментных исследованиях. Виды выборки: • Простая случайная – наиболее элементарный тип, в которой каждый имеет одинаковый шанс быть отобранным из популяции. Для этого вся популяция нумеруется последовательно 1,2,3 и т. д. Затем номера выбираются слу- чайно или генерируются компьютером с учетом необходимого объема. • Стратифицированная случайная – получается при делении популяции на четкие подгруппы (страты) соответственно некоторым важным харак- теристикам: возраст, социально-экономическое положение. Затем отбира- ется случайная выборка из каждой страты. Например, возрастная группа 40-59 лет составляет 20% во всей популяции. И в выборке эта возраст- ная группа, также будет составлять 20%. Это представительно и упрощает анализ. • Систематическая, когда сначала решают, какую часть популяции обследо- вать, половину, одну десятую, и т. д. Затем выборку нумеруют и отбирают каждого десятого, или каждого сотого и т. д. Однако нужно быть совер- шенно уверенным, что при этом не будет смещения. Список избирателей, например, построен так, первым идет фамилия мужа, затем жены и есть вероятность, что могут быть отобраны женщины или мужчины. • Кластерная: 1) разделение популяции на группы не обязательно такие гомо- генные как страты, 2) выбирается случайная выборка из кластеров, 3) слу- чайная выборка из лиц, составляющих кластер. Этот тип выборки особен- но полезен при проведении национальных обследований домохозяйств. Примером такой выборки может служить представительная выборка на- селения России, которая формировалась для исследования RLMS (Russian Longitudinal Monitoring Survey). Территориальное районирование в России дает весьма большой разброс по численности населения, однако численность переписных округов или из- бирательных участков весьма постоянна – около 3000 чел. взрослого (после 18 лет) населения в городах и 2500 чел. – в сельской местности. С учетом фактора урбанизации в России выделяют 8 социально-экономических зон с соотношением город/село 3:1 На первой ступени был отобран 21 район (6 городов-областных центров, 7 небольших городов и 6 сельских районов. Внутри каждого из отобранных районов тем же методом из географически упорядоченного списка избира- тельных участков отбиралась выборка из 10 избирательных участков (вторая ступень). Таким образом, всего было отобрано 220 избирательных участков. На третьей ступени отбора из верифицированных избирательных списков сис- тематически отбирались по 36 домохозяйств (адресов), которые и подлежали 74 ОСНОВЫ ДОКАЗАТЕЛЬНОЙ МЕДИЦИНЫ обследованию. Таким образом, для обследования была сформирована пред- ставительная выборка из населения России, включающая 7400 домохозяйств (семей), соответствующая генеральной совокупности. Еще одна важная характеристика одномоментного исследования – отклик на обследование. Известно, что население неодинаково участвует в обследо- вании. Часто первыми приходят более больные люди, или напротив, здоровые, но более озабоченные своим здоровьем. Для того чтобы не было смещения при отборе участников исследования, необходимо, чтобы были обследованы не менее 70% от сформированной выборки. Например, отклик в RLMS соста- вил 87,8%. Учитывая правильность выборки и высокий отклик, полученные данные можно экстраполировать на все население страны. Иными словами, исследование обладает высокой обобщаемостью. 4.2. Когортные исследования Вместо измерения вклада в уже существующее заболевание (или его от- сутствие), как это делается в одномоментном исследовании, когортные ис- следования изучают вклад факторов в развитие или прогрессирование забо- левания. Когорта – римский термин для группы солдат, которые марширова- ли вместе. В клиническом исследовании когорта – это группа обследуемых, прослеженных в течение времени. В когортном исследовании исследователь выбирает или формирует выборку пациентов (обследуемых), а также изме- ряет показатели (переменные, факторы) у каждого обследуемого, например физическая активность, которые могут повлиять на исходы. Когда когорта формируется для изучения, в основном, одного заболева- ния (или фактора риска), исследователи часто исключают людей, которые уже имеют событие (и это называется inception cohort). При исключении лиц, о которых известно, что они имеют уже интересующий исход (в данном слу- чае, заболевание или фактор риска), исследователь уверен, что переменные, которые измеряются в начале исследования, не влияют на исходы. Однако не- которые состояния могут присутствовать и продуцировать симптомы до пос- тановки диагноза. Потенциальные проблемы, связанные с тем, что некий фактор может влиять на возникновение события, например питание, могут быть минимизированы двумя путями. Во-первых, при скрининге должны быть использованы чувствительные тесты и исключены потенциальные обследу- емые с субклиническими формами интересующей болезни. Во-вторых – ис- следователь может увеличить временные рамки, спрашивая на скрининге о прошлых привычках питания или увеличивая длительность наблюдения так, чтобы период от измерения фактора риска до возникновения события был дольше, чем преклиническая фаза болезни. 4.3. Исследование случай-контроль В данных исследованиях, прежде всего, определяется случай, например больной с определенным заболеванием и подбирается контрольная груп- па или группа лиц без заболевания. Взаимосвязь заболевания изучается |