Государственный научноисследовательский центр профилактической медицины основы доказательной
 Скачать 1.39 Mb.
|
|
ГЛАВА 3. Диагностические тесты. Скрининг рандомизирующих факторов – снова «основной», и т. д. Таким образом, каждая из восьми «виртуальных» рандомизационных групп обеспечит к концу исследования одинаковое поступление своих боль- ных (т. е. имеющих одну и ту же конкретную комбинацию трех рандомизирую- щих факторов) и в контрольную, и в основную группы исследования. Естественно, некоторые комбинации трех факторов будут встречаться чаще, чем другие (т. е. перечень больных на одном из восьми листов окажет- ся более длинным, чем на другом листе). Но при этом схема рандомизации позволяет обеспечить то, что для каждой комбинации факторов ровно поло- вина носителей этой комбинации станет «контрольными» больными, а другая половина – «основными». 3.1.2. «Золотой стандарт» и информативность клинического теста Как правило, оценка информативности клинических (в частности, диагнос- тических) тестов основана на сравнении их результатов с результатом некото- рого точного способа определения наличия или отсутствия заболевания (или фактора риска и т. п.), т. е. с некоторым показателем, заслуживающим пол- ного доверия исследователей. Указанный точный способ диагностики – это и есть «золотой стандарт», называемый также референтным или эталонным методом. Подробнее статистические показатели информативности теста (его чувствительность и специфичность, прогностическая ценность и отношение правдоподобия) будут описаны ниже. Конечно, в действительности «золотой стандарт» нельзя, как правило, счи- тать абсолютным эталоном. Кроме того, с развитием применяемых клинико- инструментальных и лабораторных методик прежние эталонные методы мо- гут быть заменены более совершенными «золотыми стандартами». Поэтому в конкретном клиническом исследовании при оценке информативности при- меняемых тестов всегда указывается, какие именно методы в том или ином случае использовались в качестве референтных. Чувствительность и специфичность теста В качестве характеристик информативности применяемых тестов (клини- ческих, лабораторных, опросных и др.) чаще всего вычисляют чувствитель- ность и специфичность этих тестов при выявлении некоторого изучаемого фактора (наличия заболевания, наличия фактора риска и т. п.). Вообще говоря, чувствительность теста – это вероятность положительного результата диагностического теста при наличии болезни (т. е. доля истинно положительных результатов теста). Например, чувствительность, оцениваемая в 85%, предполагает, что толь- ко 85% из числа истинно больных будут на основании данного теста признаны таковыми, а у остальных 15% результаты теста будут ложноотрицательными. Аналогично, специфичность теста – это вероятность отрицательного ре- зультата диагностического теста в отсутствие болезни (т. е. доля истинно 60 ОСНОВЫ ДОКАЗАТЕЛЬНОЙ МЕДИЦИНЫ отрицательных результатов теста). Таким образом, специфичность, оценива- емая в 90%, означает, что 10% лиц, не страдающих данным заболеванием, на основании результата анализа будут расценены как больные, т. е. у 10% результаты анализа будут ложноположительными. Поэтому выборочные оценки чувствительности и специфичности применя- емых методов в конкретном исследовании можно получить только в том слу- чае, если весь изучаемый выборочный материал был также протестирован с помощью эталонного метода («золотого стандарта»), позволившего указать для каждого обследованного, имеется или отсутствует у него изучаемое забо- левание на самом деле. Тогда показатели чувствительности и специфичности данного теста будут отражать его способность верно указывать, соответственно, на наличие и от- сутствие изучаемого фактора (например, заболевания). Приведем пример соотношения между результатами используемого в не- котором конкретном исследовании клинического (диагностического) теста и данными «золотого стандарта», дающего эталонные, т. е. истинные резуль- таты по выявлению изучаемого заболевания (см. таблицу): Положительный ре- зультат теста Отрицательный резуль- тат теста Болезнь име- ется (по данным «золотого стандарта») Истинно- положительный результат a Ложно-отрицательный результат («пропуск цели») b Суммарное число истинно имеющих заболевание = a + b Болезнь отсут- ствует (по данным «золотого стандарта») c Ложно- положительный результат («ложная тревога») d Истинно- отрицательный результат Суммарное число истинно не имеющих заболевания = c + d Суммарное число положительных результатов теста = a + c Суммарное число отри- цательных результатов теста = b + d Общее число обследован- ных = a + b + c + d Таким образом, в соответствии с данными вышеприведенной таблицы, чувствительность применяемого теста (в процентах) составляет 100 * a / (a + b). Аналогично, специфичность теста (в процентах) равна 100 * d / (c + d). Как видно из этих формул, для получения значений чувствительности и специфич- ности применяемого теста проценты вычисляются «по строке» – т. е. от эта- лонных оценок, данных «золотым стандартом». Если в этих формулах не ис- пользовать множитель 100, то чувствительность и специфичность будут вы- числены в долях единицы – как вероятности соответствующих событий. Подчеркнем, что диагностический тест с низкой чувствительностью часто пропускает болезнь из-за ложно-отрицательных результатов (при этом боль- ным людям дается информация об отсутствии у них болезни). В то же время, Лечение и профилактика тромбозов и эмболии • Вторичная профилактика тромбоза и тромбоэмболии при мерцании предсердий, после инфаркта миокарда • Повторный инфаркт миокарда • Острый венозный тромбоз и эмболия лёгочной артерии (вместе с гепарином) • Повторная эмболия лёгочной артерии • Послеоперационный тромбоз • В качестве дополнительного мероприятия при проведении хирургического или медикаментозного (тромболитического) лечения тромбоза, а также при электрической кардиоверсии мерцания предсердий • Рецидивирующий венозный тромбоз • Наличие протезов сердечных клапанов или протезов кровеносных сосудов (возможна комбинация с ацетилсалициловой кислотой) • Тромбоз периферических, коронарных и мозговых артерий ООО «Никомед Дистрибъюшн Сентэ»: 119049, Москва, ул. Шаболовка, 10, корп. 2 т.: (495) 933 5511, ф.: (495) 502 1625. www.nycomed.ru, www.warfarin.ru Варфарин Никомед: рег. уд. П №013469/01 от 25.12.2007. Подробная информация в инструкции по медицинскому применению. Информация для специалистов здравоохранения. 62 ОСНОВЫ ДОКАЗАТЕЛЬНОЙ МЕДИЦИНЫ диагностический тест с низкой специфичностью часто относит здоровых лю- дей к группе больных. Прогностическая ценность теста Прогностическая ценность теста определяется двумя другими характерис- тиками его информативности, в некотором смысле альтернативными по отно- шению к показателям чувствительности и специфичности – поскольку прогнос- тическая ценность показывает вероятность истинного наличия или отсутствия заболевания при известном результате изучаемого теста (положительном или отрицательном). Естественно, стоящая перед врачом задача заключается в том, чтобы, зная результат теста, сделать вывод, болен человек или нет. Поэтому прогностичес- кую ценность теста иногда называют апостериорной (или посттестовой) вероят- ностью, т. е. вероятностью выявления заболевания после того, как стали извес- тны результаты теста. Что касается априорной (или претестовой) вероятности выявления заболевания, то она фактически совпадает с распространенностью этого заболевания. В частности, прогностическая ценность положительного результата теста – это вероятность наличия заболевания при положительном результате теста, а прогностическая ценность отрицательного результата теста – это вероятность отсутствия заболевания при отрицательном результате теста. Соответственно, для той же вышеприведенной таблицы, прогностическая ценность положительного результата применяемого теста (в процентах) вычис- ляется по формуле 100 * a / (a + c). В свою очередь, прогностическая ценность отрицательного результата теста (тоже в процентах) вычисляется по формуле 100 * d / (b + d). Отношение правдоподобия Часто используются еще две характеристики информативности теста, кото- рые показывают так называемое отношение правдоподобия. При этом различа- ют отношение правдоподобия положительного результата теста (ОП+) и отноше- ние правдоподобия отрицательного результата теста (ОП–). ОП+ показываетотношение вероятности получения истинно положительно- го результата к вероятности получения ложно-положительного результата. Если обратиться к таблице, то видно, что первая из двух вероятностей соответствует отношению a / (a + b), а вторая – отношению с / (c + d). Отношение этих вероят- ностей легко преобразовать к следующему виду: ОП+ (в процентах) = чувствительность / (100 – специфичность). В свою очередь, ОП– показываетотношение вероятности получения ложно- отрицательного результата к вероятности получения истинно отрицательного ре- зультата. Из таблицы видно, что эти вероятности равны соответственно b / (a + b) и d / (c + d), а поэтому отношение этих вероятностей преобразуется к виду: ОП – (в процентах) = (100 – чувствительность) / специфичность. 63 ГЛАВА 3. Диагностические тесты. Скрининг Компромисс между чувствительностью и специфичностью: ROC-анализ Как правило, повышение чувствительности отдельного диагностического теста приводит к снижению его специфичности и наоборот. Например, при использовании измерений АД для выявлении артериальной гипертензии (или, скажем, при измерении уровня сахара крови для выявления наличия гиперглике- мии) исследователь может выбрать более высокие пороговые уровни этих пока- зателей (соответственно АД и глюкозы), соответствующие наличию патологии. При этом чувствительность выявления патологии, естественно, снизит- ся (т. к. станет больше «пропусков цели»), зато увеличится специфичность (меньше будет «ложных тревог»). А если вместо повышения, наоборот, занизить упомянутые пороговые уровни обоих упомянутых показателей, на основании измерения которых выявляются соответствующие патологии, то это приведет к повышению чувствительности выявления с одновремен- ным уменьшением специфичности тестов. С целью получения объективной оценки диагностической значимости отде- льного теста, а также при сравнительной оценке нескольких тестов (в т.ч. и раз- нородных), проводимых для диагностики некоторой патологии, можно использо- вать так называемый ROC-анализ (Receiver Operating Characteristic Analysis) – c построением соответствующей характеристической кривой. Характеристическая кривая (ROC-кривая) – это кривая зависимости чувстви- тельности теста (в процентах) от вероятности ложно-положительных результа- тов этого теста (также в процентах), т. е. фактически от величины (100 – специ- фичность). При этом информативность диагностического теста можно оценить по тому, насколько «высоко» в указанных координатах лежит его характеристи- ческая кривая. Однако, компромиссное сочетание чувствительности и специфичности диа- гностического метода – это не всегда лучший выбор. Целесообразность использования высокочувствительных и высокоспеци- фичных тестов Во-первых, высокочувствительные (и при этом даже не очень специфичные) диагностические тесты могут быть целесообразны на этапе предварительной диагностики. Высокая чувствительность полезна для сужения рамок диагнос- тического поиска, когда возможных вариантов много, а диагностические тесты требуются для исключения некоторых из них (т. е. чтобы сделать вывод, что эти заболевания у данного обследованного лица маловероятны). А высокая специфичность нужна для подтверждения предварительного диа- гноза, предложенного на основании других данных, поскольку специфичный тест не должен дать положительный результат в отсутствие заболевания (т. е. редко бывает ложно-положительным). Во-вторых, из определения чувствительности и специфичности пря- мо следует, что высокочувствительный тест особенно информативен в тех случаях, когда он дает отрицательный результат. А высокоспецифичный тест наиболее эффективен в диагностическом смысле именно тогда, когда 64 ОСНОВЫ ДОКАЗАТЕЛЬНОЙ МЕДИЦИНЫ он показывает положительный результат (т. е. наличие заболевания) для кон- кретного обследованного. Поэтому с врачебной точки зрения чувствительный тест (т. е. тот, который при наличии болезни, как правило, дает положительный результат) целесообразно применять тогда, когда он используется для выявления опасной, но излечимой болезни (например, туберкулеза). А специфичные тесты особенно необходимы, если ложно-положительный результат может нанести пациенту вред – физичес- кий, эмоциональный, финансовый и т. п. В-третьих, в конкретных условиях выбор метода диагностики может опреде- ляться не только научными, но и политическими или финансово-экономическими факторами. Например, если имеется возможность углубленного обследования большого числа лиц с предполагаемым диагнозом некоторой патологии (в частности, всех лиц из некоторой группы риска или значительной доли всех лиц, проходящих скрининг-диагностику), то исследователи могут выбрать пороговые уровни по- казателей, соответствующие более высокой чувствительности теста. Ведь отно- сительно частые при этом «ложные тревоги» будут впоследствии отсеяны с по- мощью углубленной диагностики, но зато не будет пропущено случаев скрытой патологии. Если же у исследователя, например, нет возможности массированно приме- нять дорогие уточняющие диагностические тесты (из-за ограниченности мест в стационарах и т. п.), то это может вызвать такое изменение пороговых крите- риев, которое, наоборот, несколько снижает чувствительность метода, но зато повышает его специфичность, тем самым уменьшая число «ложных тревог». Возможные ошибки при исследовании характеристик диагностического теста Источником очевидных ошибок в оценке чувствительности и специфичности теста может оказаться просто неверно выбранный референтный метод. В ре- зультате будет иметь место систематическая ошибка установления «истинного» наличия и отсутствия выявляемой патологии. На оценку чувствительности и специфичности оказывает влияние разброс характеристик у лиц, которым проводился тест. Иногда встречается отсутствие информации или неполная информация о ре- зультатах тестирования лиц без патологии, а также неполная информация об от- рицательных результатах тестирования с помощью изучаемого метода. Очевидная ошибка – это случаи, когда результаты самого исследуемого ме- тода диагностики используются при постановке диагноза. Дополнительные факторы, влияющие на информативность диагностики Наряду с чувствительностью и специфичностью диагностического теста, а также его прогностической значимостью, важнейшим фактором является рас- пространенность самого заболевания (т. е. вероятность его выявления болезни до момента получения каких-либо результатов теста). 1 таблетка в день для лечения АГ, ИБС и ХСН • Первый бета-адреноблокатор, доказавший свою эффективность у больных ХСН • Высокая степень безопасности применения у больных с СД, дислипидемиями, нетяжёлыми облитерирующими заболеваниями сосудов • Не требует коррекции дозы у больных с нетяжёлой почечной и печёночной недостаточностью • Улучшает некоторые параметры сексуальной функции у пациентов с АГ 1,2 Конкор® Кор – специальная форма для лечения ХСН На правах рекламы. 1. Вёрткин Ф.Л. «Клиническая эффективность и влияние -адреноблокаторов на копулятивную функцию у больных артериальной гипертензией». Кардиология, 2004. 2. Ko D.T., Heert P.R., Coffey C.S. et al. «-locker therapy and sympoms of depression, fatique, and sexual dysfunction». JAMA 2002, 288: 351–7. ООО «Никомед Дистрибъюшн Сентэ»: 119049, Москва, ул. Шаболовка, 10, корп. 2, т.: (495) 933 5511, ф.: (495) 502 1625, www.isoprolol.ru, www.nycomed.ru. Рег. уд. МЗ РФ П № 012963/01. Информация для специалистов здравоохранения. Имеются противопоказания. Полная информация в инструкци по применению. SR V02740 66 ОСНОВЫ ДОКАЗАТЕЛЬНОЙ МЕДИЦИНЫ Ведь если представить предельную ситуацию, когда в тестируемой популя- ции вообще ни у кого нет рассматриваемого заболевания, то даже высокоспеци- фичный диагностический тест, выдавая положительные результаты, будет фак- тически выдавать только «ложные тревоги». А это значит, что прогностическая ценность положительного результата диагностического теста будет стремиться к нулю одновременно с распространенностью заболевания. В другой предельной ситуации, когда в тестируемой популяции все без исклю- чения лица имеют данное заболевание, даже высокочувствительный диагнос- тический тест, выдавая отрицательные результаты, фактически будет выдавать только «пропуски цели». Иными словами, в такой ситуации, когда распростра- ненность заболевания стремится к 100%, прогностическая ценность отрицатель- ного результата диагностического теста будет стремиться к нулю. Кроме того, применение нескольких диагностических тестов изменяет итого- вую информативность диагностики. При этом, естественно, совместное «парал- лельное» применение нескольких тестов при выявлении заболевания увеличи- вает итоговую чувствительность и снижает специфичность. А если тесты приме- няются последовательно, то в итоге увеличивается специфичность и снижается чувствительность. 3.2. Скрининг Скрининг – массовое обследование лиц, не считающих себя больными, для выявления скрыто протекающих заболеваний или других состояний (факторов риска будущих заболеваний). Основной целью скрининга является не обнаружение заболевания в ранней стадии, как это обычно принято думать, а предотвращение нежелательных исхо- дов болезни (инвалидизация, смерть). Для скринирующих исследований применяют специальные тесты, которые должны отвечать определенным требованиям: простота выполнения, достаточная объективность, воспроизводимость, валидность, низкая стоимость. Тест должен быть неинвазивным и иметь высокую чувствительность. Идеальный скрининговый тест должен проводиться в течение нескольких минут, не требовать особой под- готовки пациента, а также дополнительного визита к врачу. Например, «золотым стандартом» измерения артериального давления является инвазивный (прямой) метод, когда иглу или канюлю, соединенную трубкой с манометром, вводят непос- редственно в артерию. Хотя этот метод и является наиболее точным, однако он не применим при массовых обследованиях населения из-за своей сложности и инва- зивности. Наиболее приемлемым методом измерения артериального давления при скринирующем обследовании является аускультативный метод Н.С.Короткова. Поскольку в скрининге участвуют люди, которые считают себя здоровыми, то все процедуры должны обладать высоким уровнем безопасности, а эффек- тивность всей программы должна быть подтверждена полномасштабными испытаниями. Во время скрининга не ставиться диагноз заболевания, а выявляются люди с повышенной вероятностью определенных состояний. При необходимости эти |