Государственный научноисследовательский центр профилактической медицины основы доказательной
 Скачать 1.39 Mb.
|
|
ГЛАВА 5. Оценка различных методов лечения и профилактики с позиции доказательной медицины клинические испытания должны включаться пациенты соответствующего про- филя согласно критериям включения/исключения. Стандартизация результа- тов исследования достигается путем тщательной разработки и строгого соб- людения протокола испытания. Об эффективности проведенного испытания судят по возможности получить ответы на актуальные вопросы клинической практики на основании результатов исследования, дать конкретные практи- ческие рекомендации для врачей, улучшить показатели фармакоэкономики и рационального использования экономических ресурсов здравоохранения. 5.1.1. Планирование клинического исследования Структура научных исследований состоит из нескольких стандартных эле- ментов, каждый из которых способствует тому, чтобы испытание дало ответ на поставленный исследователем клинический вопрос. Клинические иссле- дования, посвященные оценке или разработке различных лекарственных препаратов (экспериментальные курсы лечения), как правило, дают ответы на вопросы об эффективности и безопасности этих лекарств. a) Формирование гипотезы Любое исследование начинается с выдвижения гипотезы. Гипотеза – это сформулированное предположение о наличии или отсутствии взаимосвязи между какими-то событиями. Гипотезы позволяют проверить теории, на кото- рых они основаны, определяют целесообразность проведения новых иссле- дований, способствуют развитию различных научных областей. В статистике применяют понятие нулевой гипотезы – предположения, что полученные в ис- следовании различия случайны (обычно нулевая гипотеза формулируется как «обратное» тому, что требуется доказать. А хорошо знакомое всем р – это ве- роятность того, что сформулированная нулевая гипотеза верна, справедлива. Таким образом при р<0,05 эта вероятность менее 5%, что считается статис- тически значимым доказательством правильности утверждения, обратного нулевой гипотезе. б) Основные задачи экспериментального курса лечения Обычно в экспериментальном курсе лечения исследуется лекарственная форма (какую форму следует использовать – таблетки, капсулы, суспензию и т. д.); способ применения (перорально, ректально, трансдермально и т. д.); режим приема дозы; сроки лечения. Особенно важным представляется изу- чение типа дозирования – фиксированный, титрованный. При фиксирован- ном типе дозирования в клинических испытаниях рандомизация (случайное распределение в группы) пациентов проводится в группы с разными дозиров- ками препарата. В исследованиях с титрованным способом дозирования всем рандомизированным пациентам доза титруется либо до максимально перено- симой либо до оптимальной для достижения эффекта. в) Цели и задачи исследования Основными целями клинических исследований, посвященных оценке тера- пии, являются определение терапевтического воздействия изучаемого пре- парата (или способа лечения) на конкретную группу пациентов по сравнению 84 ОСНОВЫ ДОКАЗАТЕЛЬНОЙ МЕДИЦИНЫ с контрольной группой, получение информации о побочных эффектах, реше- ние вопросов об изменении качества жизни, зависимость этих показателей от стоимости проводимого лечения. Таким образом, главными составляющи- ми цели научного исследования являются 1. терапевтические эффекты данного вида терапии по сравнению с контрольным; 2. побочные эффекты изучаемого лечения; 3. критерии качества жизни пациентов и стоимость лечения. Задачи исследования должны быть предельно конкретными, четкими. Все цели и задачи планируемого исследования должны определяться обязатель- но до его начала. Не следует в рамках одного клинического испытания ста- вить слишком много вопросов – это может явиться причиной недостовернос- ти полученных ответов на большинство из них. г) Планирование эффективных и этичных технологий контроля При проведении клинических исследований необходимо исключить воз- можные исходные различия включаемых пациентов, известный эффект плацебо, влияния внешних, несвязанных с лечением, условий и факторов. Поэтому с целью оценки воздействия изучаемого лечения при проведении контролируемых клинических исследований используют четыре типа техно- логий контроля: 1. контроль исходного состояния; 2. плацебо-контроль; 3. активный контроль; 4. контроль по архивным данным (не относится к условиям проведения исследования). Контроль исходного состояния (baseline control) Использование технологии контроля исходного состояния проводят, в той или иной форме, во всех клинических исследованиях. Оценка исход- ных данных у каждого испытуемого должна проводиться до использования экспериментального лечения, причем оцениваться должны все параметры, так или иначе подверженные изменению на фоне проводимого лечения. Определение исходных данных чрезвычайно важно при проведении любого клинического испытания, так как при оценке эффективности и безопасности сравнение полученных результатов будет проводиться именно с долечебны- ми параметрами. Контроль исходного состояния может определяться: либо с учетом безлекарственного периода, предшествующего активному лечению (так называемый период "отмывки" – wash-out period). Период от- мывки по продолжительности должен быть не менее 4-5 периодов полу- выведения того препарата, которым проводилось лечение до включения пациента в исследование. либо, что предпочтительней, с учетом периода лечения плацебо (перед рандомизацией и началом активной терапии все пациенты получают неак- тивный, замаскированный препарат – плацебо (пустышку)). 85 ГЛАВА 5. Оценка различных методов лечения и профилактики с позиции доказательной медицины Плацебо-контроль (placebo control) Наличие эффекта плацебо известно давно. При проведении клинических испытаний следует помнить, что хотя плацебо-контролируемые исследования позволяют довольно точно продемонстрировать эффективность проводимой терапии, технология плацебо-контроля является этичной только в случаях, когда испытуемый не получает существенного вреда, обходясь без лекарств. Плацебо – или пустышка – представляет собой неактивное средство (не содержащее действующего вещества), неотличимое от активного препарата ни по каким признакам (форма, запах, цвет, вкус и т. д.). В качестве напол- нителей в плацебо используют нейтральные компоненты, не оказывающие влияния на оцениваемые в исследовании параметры. Технология плацебо-контроля также называется «негативным контролем», т. е. сравнение с неактивным лечением. Технология активного контроля (active control) При использовании технологии активного – или позитивного (по срав- нению с плацебо-контролем – негативным) контроля исследуемое лечение сравнивают с другим активным видом лечения, эффективность которого до- казана относительно выбранных показаний. Активный контроль более значим для маркетинговых целей. Технология активного контроля используется в тех случаях, когда применение плацебо неэтично (например, в онкологии), при изучении лекарственного препарата в тех ситуациях, когда эффектив- ность эквивалентных средств уже доказана и идет поиск других достоинств новых препаратов, например низкой токсичности (один из маркетинговых ходов), в случаях, когда сравнение эквивалентности необходимо по причинам ценообразова- тельного характера. Как и в случае негативного (плацебо) контроля препарат активного контро- ля ни по каким признакам не отличается от изучаемого лекарства. Для этого применяется технология «двойной маскировки». В результате того, что изу- чаемый и препарат контроля могут отличаться по форме, цвету и другим па- раметрам создаются два вида плацебо – одно повторяет по всем признакам препарат активного контроля (препарат А), а другой – исследуемый препарат (препарат Б). Каждый пациент получает две таблетки: препарат А и плацебо Б либо плацебо А и препарат Б. Технология контроля по архивной статистике (historical control) При использовании технологии контроля по архивной статистике или исто- рического контроля полученные в экспериментальном исследовании резуль- таты сравнивают с уже имеющимися статистическими данными исходов изу- чаемого заболевания, с ранее изученными способами лечения. Эта техноло- гия контроля обычно используется в тех случаях, когда эффективного метода лечения данного заболевания еще не существует, а изучаемый в эксперимен- тальном исследовании способ терапии сравнивается с прежними методами лечения (например, в трансплантологии, в онкологии). 86 ОСНОВЫ ДОКАЗАТЕЛЬНОЙ МЕДИЦИНЫ Основные черты контрольного курса лечения: При планировании исследований с контрольными курсами лечения следу- ет соблюдать следующие правила: оба курса лечения – экспериментальный и контрольный – должны быть этически оправданны и безопасны для здоровья испытуемых; оба курса лечения должны быть приемлемы для пациента, исследователя и Этического комитета; эффективность и безопасность обоих курсов лечения должны быть оправданы; польза от применения проводимого лечения предположительно должна быть выше рисков, обусловленных терапией. д) Мощность и объем выборки. Число NNT. Особенностью планирования всех без исключения клинических исследо- ваний является то, что исследователь никогда не имеет в своем распоряже- нии всей популяции или генеральной совокупности. Обычно исследователи имеют дело с выборкой из этой совокупности. Любая выборка описывает ге- неральную совокупность с заведомыми погрешностями и искажениями, при- роду и степень выраженности которых необходимо понимать и учитывать при перенесении результатов исследований на общую популяцию. Поэтому уже на этапе планирования исследования особую важность приобретает решение вопроса об объеме выборки, достаточном для формирования статистически значимого заключения об эффективности проводимого лечения или о разли- чиях в эффектах разных способов терапии. Определение объема выборки (количества участников исследования) является одной из основных задач на этапе планирования клинических ис- следований. Часто на практике эта задача решается не строго, без исполь- зования соответствующих математических формул и правил статистики, а лишь основываясь на прошлом опыте проведения сходны исследований. Следует помнить, что неэтичными считаются как исследования, имеющие чрезмерно большую численность включенных больных, так и исследова- ния со слишком малой выборкой, не позволяющие сформировать статис- тически значимое заключение об эффективности проводимого лечения, выявить различия или их отсутствие в эффекте изучаемой и контрольной терапии. NNT (number needed to treat) – это число больных, которых необходимо лечить определенным методом в течение определенного времени, чтобы достичь определенного эффекта или предотвратить неблагоприятных исход у одного пациента. Таким образом, показатель NNT отображает, какие уси- лия необходимы для достижения конкретного лечебного эффекта. Особенно полезен этот показатель при необходимости оценить разные виды лечения по одинаковому исходу у пациентов с одинаковым заболеванием. С помощью показателя NNT можно расположить виды лечения в порядке их эффектив- ности. Однако NNT не учитывает вероятность побочных эффектов, стоимость лечения, предпочтения и ожидания больного и т. д. Наиболее часто показатель 87 ГЛАВА 5. Оценка различных методов лечения и профилактики с позиции доказательной медицины NNT используется при сравнении какого-либо метода лечения или профилак- тики с другими методами. NNT – это величина, обратная снижению абсолютного риска. NNT вычис- ляется по следующей формуле: 1 NNT = —–––––––————, ЧИЛ – ЧИК где ЧИЛ – это частота исходов в группе лечения, а ЧИК – частота исходов в группе контроля. Низкое значение NNT, приближающееся к 1 свидетельствует о том, что благоприятный исход наблюдается почти у каждого больного, получающего лечение. Обычно NNT выражается определенным числом, однако истинное значение NNT может быть выше или ниже полученного в клинических ис- следованиях, поэтому для NNT необходимо приводить 95% доверительный интервал. е) Критерии отбора больных (включения/исключения) Самым главным правилом на этапе отбора пациентов является формиро- вание метода отбора, определение критериев включения и исключения из ис- следования еще до сбора каких-либо данных. Изменение критериев отбора после завершения набора пациентов или (что еще хуже) на этапе включения больных в исследование существенно искажают результаты и значительно снижают надежность испытания в целом. Желательно, чтобы специалист, проводящий исследование, не знал в какую группу – основную или контрольную – попадет тот или иной паци- ент. Не должно быть различий и в сборе анамнеза у пациентов исследуемых групп. Определение критериев включения и исключения должно быть обос- нованным, так как искусственное, необоснованное решение об исключении каких-либо больных может привести к обнаружению ложных связей или несу- ществующих различий. Одним из основных правил при определении крите- риев включения/исключения при возникающих сомнениях является сужение и ужесточение этих показателей. Четкие и однозначные результаты оценки эффективности и безопасности лечения, полученные в тщательно и правиль- но отобранных группах, представляют бо'льшую ценность, чем неоднозначные сведения, полученных на слишком разнообразных группах больных. Как правило, критерии включения определяют главные характеристики, которые интересуют исследователя и обязательно должны быть представ- лены в испытуемой группе больных. Критерии исключения предотвращают попадание в исследуемую группу тех пациентов, у которых действие изучае- мого вида лечения может привести к проблемам со здоровьем, т. е. больных, имеющих противопоказания к такой терапии. Кроме того, обеспечивается ис- ключение тех факторов, которые могут привести к искажению результатов исследования. По этическим соображениям в клинические испытания не включаются бе- ременные и кормящие женщины, а при исследовании новых лекарственных 88 ОСНОВЫ ДОКАЗАТЕЛЬНОЙ МЕДИЦИНЫ препаратов, на ранних стадиях разработки исключают и женщин детородного возраста. На более поздних стадиях изучения новых лекарственных средств допустимо участие в исследовании женщин детородного возраста, однако они должны дать письменное информированное согласие на применение стандартной формы контрацепции на протяжении определенного периода до, во время и после завершения участия в исследовании. По этическим сообра- жениям участие в клинических исследованиях несовершеннолетних лиц или больных с ограниченными умственными способностями разрешено только с письменного согласия их родителей или официальных опекунов. При правильно спланированном исследовании не должно быть значимых различий между больными основной и контрольной групп по демографичес- ким, антропометрическим показателям, клиническим характеристикам, диа- гностическому обследованию. При несоблюдении этого правила, даже при использовании современных методов статистики, позволяющих откорректи- ровать незначительные различия между группами, неизбежны неисправимые смещения. Обычно критерии включения/исключения определяются, исходя из следу- ющих показателей: возраст пол диагноз длительность заболевания тяжесть заболевания анамнез заболевания предшествующие виды лечения ж) Методики контроля погрешности Грамотно спланированные клинические испытания позволяют исследо- вателю с высокой долей уверенности судить о том, что данное воздействие лекарственного средства не было случайным, а выявленный эффект не явил- ся результатом какого-то иного воздействия. Таким образом, исследователи делают выводы на основе вероятностного принципа, а не на основе 100% доказательств, а статистическая обработка помогает оценить достоверность сделанных выводов. Поэтому никогда нельзя быть абсолютно уверенным в размере эффекта изучаемого лечения (причем, независимо от статисти- ческой мощности и грамотного планирования исследования) – ведь всегда возможна случайная ошибка. Помимо случайной ошибки при проведении клинических испытаний вели- ка вероятность возникновения и накопления систематической ошибки. В от- личие от случайной, систематическая ошибка приводит к появлению однона- правленного систематического отклонения полученного результата от истин- ного значения. Одной из причин возникновения систематической ошибки является раз- личие прогностических факторов в основной и контрольной группах. Как правило, такими факторами являются возраст, пол и др. Методом снижения 89 ГЛАВА 5. Оценка различных методов лечения и профилактики с позиции доказательной медицины вероятности возникновения систематической ошибки в этом случае является рандомизация. Другая причина, ведущая к систематическому ошибочному отклонению результатов клинических испытаний – это эффект плацебо. Больные, уверен- ные в получении эффективного, желаемого вида лечения и ожидающие улуч- шения, часто отмечают улучшению в самочувствии, реже сообщают о побоч- ных эффектах. С другой стороны, при дифференцированном подходе к про- ведению лечебных вмешательств и к оценке изучаемого клинического исхода также может возникать систематическая ошибка. Так, например, если у паци- ентов, получающих активное лечение в основной группе, при нарушении моз- гового кровообращения (на фоне проводимой терапии) диагностировать дан- ный клинический исход, как преходящее нарушение мозгового кровообраще- ния, а у больных контрольной группы – как инсульт, то эффективность терапии будет переоценена. Явная переоценка эффекта лечения возможна и в случае заведомого включения в экспериментальную группу больных, до наступления клинического исхода получавших доказано эффективный препарат, а в кон- трольную группу – пациентов, не получавших такого лечения. Применение слепого метода в отношении больных, врачей и исследователей, оцениваю- щих клинические исходы, позволяет заметно снизить вероятность возникно- вения систематической ошибки такого типа. Систематическая ошибка может появляться и в случаях большого числа выбывших больных. Для сведения к минимуму систематической ошибки такого типа необходимо наблюдать всех пациентов (в том числе и выбывших) до конца исследования. Совместное применение всех перечисленных технологий избежания пог- решностей (рандомизация, слепой метод исследования, наблюдение за ис- ходами у всех рандомизированных пациентов) предотвращает влияние на получаемые результаты клинического исследования наиболее грубых погрешностей. 5.1.2. Рандомизация Наиболее простой и понятной организацией исследования является испытание в двух группах: опытной, получающей изучаемую терапию, и группы контроля, которая принимает плацебо или иное лечение, с кото- рым сравнивается изучаемый метод. Подбор в обе группы также прово- дится одинаково, а разделение на группы проводится случайным спосо- бом – рандомизированно. Таким образом, контрольная и опытная группа параллельно подвергаются одним и тем же воздействиям лишь с тем от- личием, что контрольная группа получает другое лечение. Рандомизация обеспечивает желаемую гомогенность в группах пациентов, независимо от случайных отклонений. Классической процедурой, которая сводит к минимуму различия между исследуемыми группами, является рандомизация. Термин «рандомизация» (от англ. random – сделанный, выбранный наугад, случайный, беспорядочный) при проведении научных исследований означает именно «случайный». 90 ОСНОВЫ ДОКАЗАТЕЛЬНОЙ МЕДИЦИНЫ Метод и результат рандомизации должны быть сокрыты от участников ис- следования, так как еще одной важной задачей рандомизации является «за- слепление» получаемого лечения. Использование рандомизации гарантирует одинаковую вероятность попадания в ту или иную группу лечения для всех пациентов. Техника рандомизации подразумевает одинаковое распределение по ис- следуемым группам переменных, способных оказать влияние на исходы ле- чения. Таким способом достигается идентичность рандомизированных групп по различным признакам (пол, возраст, длительность заболевания, предшес- твующее лечение и т. д.), которые могут повлиять на исход. Способы рандомизации Обычно для рандомизации используют разные средства – от таблицы случайных чисел до специальных программ ЭВМ. Существует несколько ме- тодов проведения рандомизации: метод последовательных номеров, метод адаптивной, блоковой рандомизации и др. Как правило, процесс и результат рандомизации должны быть сокрыты от врачей и пациентов, участвующих в клинических испытаниях. Упрощение рандомизации и использование непригодных методов может явиться причиной формирования различных групп и получения, соответствен- но, неверных результатов. Причиной этого может быть распределение в груп- пы по первой группе имени, дате и сезону рождения (люди, родившиеся в раз- ные сезоны, могут отличаться друг от друга по ряду показателей), дню недели поступления в клинику (состояние пациентов и структура заболеваемости от- личается в разные дни недели). Поэтому выбор метода и проведение рандо- мизации – достаточно сложная и ответственная процедура, которую предпоч- тительно выполнять со специалистом по биомедицинской статистике. Наиболее надежные и достаточно обоснованные доказательства, под- тверждающие эффективность и безопасность изучаемого лечения, дают за- слепленные исследования. 5.1.3. Заслепление метода лечения и оценки результатов лечения Метод «ослепления» (маскирования, сокрытия) используют для того, что- бы ни пациент, ни врач, проводящий исследование, не знали какое лече- ние получает больной. Если информация о получаемой терапии неизвестно только пациентам, то такой метод маскирования считается простым (single- blind). Однако более эффективным и надежным признан способ двойного ослепления (двойной слепой метод –double-blind), при котором сведений о принадлежности к той или иной группе нет ни у испытуемого, ни у иссле- дователя. В исследованиях, где требуется субъективная оценка результа- тов или есть вероятность, что исследователь по видимым признакам мо- жет сделать выводы о типе лечения, оценка этих параметров должна быть предоставлена другому эксперту. Таким образом, все участвующие в ис- следовании не должны оценивать критерии, к которым не имеют прямого отношения. Это технология «ослепления» третьих лиц (third-party blinding). |