Государственный научноисследовательский центр профилактической медицины основы доказательной
 Скачать 1.39 Mb.
|
|
Отношение шансов – определяется как отношение шансов события в одной группе к шансам события в другой группе, или как отношение шансов того, что событие про- изойдет, к шансам того, что событие не произойдет. В исследованиях случай-контроль отношение шансов используется для оценки относительного результата. Парадоксальный эффект – обострение тех симптомов заболевания, для лечения которых предназначено лекарственное средство. У некоторых больных антиаритмичес- кие средства могут вызывать увеличение частоты нарушений ритма, антигипертензив- ные вещества – гипертензивную реакцию, антиангинальные средства – увеличение час- тоты или выраженности эпизодов ишемии миокарда. Плацебо–эффект – изменение состояния пациента (отмечаемое самим пациентом или лечащим врачом), связанное с фактом лечения, а не с биологическим действием препарата. Плацебо – лекарственная форма, неотличимая от исследуемого препарата по вне- шнему виду, цвету, вкусу и запаху, но не оказывающая специфического действия (на- пример, таблетки глюкозы или инъекции изотонического раствора хлорида натрия), или иное безразличное вмешательство, используемое в медицинских исследованиях для имитации лечения с целью устранения систематической ошибки, связанной с плацебо- эффектом. Популяционный добавочный риск – рассчитывается как произведение добавочно- го риска на распространенность фактора риска в популяции. Этот показатель отражает дополнительную заболеваемость в популяции, связанную с фактором риска. Популяция – это совокупность индивидуумов, из которой отбирается выборка, и на которую могут быть распространены результаты, полученные для этой выборки. Популяция может представлять собой все население (обычно таковы популяции в эпи- демиологических исследованиях причин заболеваний), или же состоять из пациентов, госпитализированных в определенную клинику, или из пациентов с определенным заболеванием (что чаще имеет место в клинических исследованиях). Таким образом, можно говорить об общей популяции или популяции пациентов с конкретным заболе- ванием. Эпидемиологическое определение популяции отличается от биологического 113 СЛОВАРЬ ОСНОВНЫХ ТЕРМИНОВ (экологического). Профилактика вторичная – это вмешательства, направленные на то, чтобы замед- лить или остановить развитие заболевания у больных. Профилактика заболеваний медицинская – система реализуемых через систе- му здравоохранения мер, направленная на предупреждение, снижение риска развития отклонений в состоянии здоровья и заболеваний, предотвращение или замедление их прогрессирования, уменьшение их неблагоприятных последствий. Различают мероп- риятия, проводимые с отдельными индивидуумами (индивидуальная профилактика), с группами лиц со сходными симптомами и факторами риска, или т.н. целевыми груп- пами (групповая профилактика), а также с большими группами населения (популяцией) и всем населением (популяционая или массовая профилактика). Оптимально сочетание этих стратегий. Профилактика первичная – вмешательства, направленные на предупреждение возникновения болезни, обычно за счет устранения ее причин. Профилактика третичная – мероприятия, направленные на предотвращение ухуд- шения течения или осложнений заболевания после того, как болезнь проявилась. Размер выборки – число больных, которое необходимо включить в исследование, для исключения случайности в качестве объяснения полученного результата. Размер выборки зависит от четырех характеристик исследования: величины различия в час- тоте исходов между группами, вероятностей альфа- и бета-ошибок и природы данных. Размер выборки следует учитывать исследователю, планирующему эксперимент, и чи- тателю, решающему, следует ли доверять опубликованным результатам. Рандомизация – процедура, обеспечивающая случайное распределение больных в экспериментальную и контрольную группы. Случайным распределением достигается отсутствие различий между двумя группами и, таким образом, снижается вероятность систематической ошибки в клинических исследованиях вследствие различий групп по каким-либо признакам. Распределение – процесс проникновения лекарства из кровотока в ткани. От него во многом зависит скорость наступления, сила и продолжительность действия. Распространенность – это частота некоторого состояния в группе. Рассчитывается как отношение числа лиц, у которых на момент обследования наблюдается изучаемое состояние (болезнь или исход), к числу всех лиц в группе (популяции, обследованным работникам предприятия). Селективность – способность оказывать определенный желаемый эффект и не вы- зывать нежелательные эффекты благодаря действию на отдельные типы или подтипы рецепторов. Как правило, селективность имеет относительный характер, утрачиваясь с увеличением дозы. Скрининг – массовое обследование лиц, не считающих себя больными, для выявле- ния скрыто протекающих заболеваний или других состояний (факторов риска будущих заболеваний). Обычно проводится с использованием дешевых, простых неинвазивных диагностических процедур, имеющих высокую чувствительность. Слепой, или маскированный метод – процедура, обеспечивающая отсутствие информации о том, к какой группе – экспериментальной или контрольной – отнесен каждый испытуемый. При простом слепом методе информация отсутствует только у пациента, при двойном слепом – у пациента и исследователя, при тройном слепом – у пациента, исследователя и лиц, проводящих статистическую обработку результатов исследования. Применяется для устранения систематической ошибки в клинических исследованиях. 114 ОСНОВЫ ДОКАЗАТЕЛЬНОЙ МЕДИЦИНЫ Случайная изменчивость или вариабельность – отклонение результата отдельно- го наблюдения (измерения) от его истинного значения, обусловленное исключительно случайностью. Специфичность диагностического теста – вероятность отрицательного результа- та диагностического теста при отсутствии болезни. Точность теста – доля правильных результатов теста (истинно положительных и ис- тинно отрицательных) в общем количестве полученных результатов. Фактор риска – особенность организма или внешнее воздействие (поведенческого, биологического, генетического, экологического, социального и прочего характера), при- водящее к увеличению риска возникновения заболевания, его прогрессированию или иному неблагоприятному исходу. Фармакодинамика – раздел фармакологии, изучающий, каким образом лекарс- твенное средство – в отдельности и в сочетании с другими лекарственными средства- ми – действует на организм человека. Фармакокинетика – раздел фармакологии, изучающий судьбу лекарств в организ- ме: всасывание, распределение, биотрансформацию и выведение. Фармакодинамика препарата оценивается по его эффективности, переносимости, безопасности. Для этого используют особые методы клинического и функционального исследования как при од- нократном введении препарата, так и во время его длительного приема. Методы долж- ны обладать высокими чувствительностью, специфичностью, воспроизводимостью. Частота новых случаев – это отношение числа лиц, у которых в течение определен- ного времени развилось изучаемое состояние, ко всем обследованным в группе, где ис- ходно этого состояния никто не имел. Частота новых случаев болезни в популяции, где это заболевание исходно отсутствовало, называется заболеваемостью. Частота новых случаев исходов при определенном заболевании указывает, соответственно, на инва- лидность или летальность при этом заболевании. Для оценки частоты новых случаев отбирают группу лиц без заболевания (или без изучаемого исхода) и периодически об- следуют ее, подсчитывая число новых случаев, появившихся за определенный период. Число больных, которых необходимо лечить – способ оценки относительной эффективности двух методов лечения. Показывает, какое количество больных необхо- димо подвергнуть лечению исследуемым методом для предотвращения одного случая изучаемого исхода. Например, если для предотвращения одного случая инфаркта мио- карда надо лечить антигипертензивным средством 33 пациентов с артериальной гипер- тензией в течение 5 лет, то число больных, которых необходимо лечить, равно 33 за 5 лет. Этот показатель является величиной, обратной снижению абсолютного риска. Чувствительность диагностического теста – вероятность положительного резуль- тата диагностического теста при наличии болезни. Шансы – отношение вероятности того, что событие произойдет, к вероятности того, что событие не произойдет. Шансы и вероятность содержат одну и ту же информацию, но по-разному выражают ее. Если вероятность того, что событие произойдет, обозна- чить как P, то шансы этого события будут равны P/(1-P). Например, если вероятность выздоровления 0,3, то шансы выздороветь равны 0,3/(1-0,3)=0,43. Шансы удобнее ис- пользовать для некоторых расчетов, чем вероятности. Экспериментальная группа – это группа, подвергающаяся вмешательству (лечению) в ходе исследования. Иначе называется группой лечения или группой вмешательства. 115 ОТВЕТЫ НА ТЕСТОВЫЕ ЗАДАЧИ ОТВЕТЫ на тестовые задачи Гл. 1. I – 1, 2, 3, 4 II – 2, III – 1, IV – 1, V – 1 Гл. 2. I – 5, II – 2, III – 2, IV – 1,2, 3, V – 2, 5, VI- 2. Гл. 3. I – 1, II – 1, III – 3, IV – 1 Гл. 4. I. А – 2 (стратифицированная случайная выборка, где классная комната является стратой) Б – 3 (Кластерная выборка, в которой каждая страница содержит кластер имен) В – 4 (Систематическая выборка, в которой цифры, использующиеся для отбора выбраны случайно) Г – 1 II. А -1 Б – 2 Гл. 5 I – 1; II – 1, 3, 5; III – 3; IV – 2, 3, 4; V – 1; VI – 2; VII – 1,3; VIII – 1; XI – 2; X – 1,4. 116 ОСНОВЫ ДОКАЗАТЕЛЬНОЙ МЕДИЦИНЫ ПРИЛОЖЕНИЯ. Примеры рандомизированных клинических исследований ПРИЛОЖЕНИЕ 1. Улучшенная переносимость дигидропиридинового блокатора кальциевых каналов лерканидипина: Lercanidipine Challenge Trial Лерканидипина гидрохлорид является эффективным дигидропириди- новым БКК, используемым для лечения АГ, на фоне терапии которым от- мечается низкая частота нежелательных явлений (НЯ), включая низкую частоту периферических отеков и отсутствие значимого влияния на час- тоту сердечных сокращений (ЧСС). Лерканидипин обеспечивает 24-часо- вой гипотензивный эффект при приеме 1 раз в сутки. Данное исследование проводилось с целью определения, будут ли у па- циентов, принимавших БКК амлодипин, фелодипин, нифедипин-GITS и нитрендипин в монотерапии или в комбинации с другими препаратами, в меньшей степени регистрироваться НЯ при переходе на прием лерка- нидипина. Нашей целью было изучить гипотезу о том, что лерканидипин имеет лучший профиль безопасности, по сравнению с другими БКК. Протокол: многоцентровое, открытое исследование с 8 неделями активной терапии. АД лежа и стоя (среднее из трех измерений в одном и том же положении с интервалом в 1 минуту) и наличие НЯ определя- лись исходно, в начале исследования (неделя 0) и на визитах через 2, 4 и 8 недель. Пациенты фиксировали возникновение НЯ путем заполнения опросника, в котором в случайном порядке приводился список НЯ, чаще всего возникающих на фоне терапии антигипертензивными средствами и не акцентирующий внимание на конкретных НЯ. Врач, не знакомый с протоколом исследования и проводимой терапией, оценивал появление НЯ, классифицируемое как слабое, умеренное и тяжелое, в ходе всего исследования. В частности, появление периферических отеков напрямую 117 ПРИЛОЖЕНИЯ оценивалось врачом, не знакомым с протоколом исследования, который должен был подтвердить информацию пациента о появлении/отсутствии отеков. В соответствии с данным консервативным подходом, пациенты, продемонстрировавшие лишь уменьшение степени отеков на фоне те- рапии лерканидипином, не рассматривались как свидетельство общего благоприятного действия препарата в отношении снижения достижения первичной конечной точки. Материал и методы. Висследование были включены в общей сложнос- ти 125 мужчин и женщин с мягкой и умеренной эссенциальной АГ. Мягкая и умеренная АГ определялась как наличие систолического АД (САД) 140- 180 мм рт.ст. и диастолического АД (ДАД) 90-115 мм рт.ст. Пациенты были набраны из 11 центров лечения АГ, в которых имелся длительный опыт ведения амбулаторных пациентов с АГ; данные центры были напря- мую связаны с клиническим координирующим центром данного иссле- дования, расположенным в Департаменте медицины Университетского госпиталя S. Orsola в Болонье (Италия). В исследование включались па- циенты, получавшие терапии дигидропиридиновыми БКК в виде моно- терапии или в комбинации с другими антигипертензивными средствами на протяжении не менее 3 месяцев и если у них было зафиксировано как минимум 1 НЯ из данного списка: отеки голеней, приливы к лицу, голо- вная боль, крапивница или головокружение. Только пациенты, у которых данные НЯ были подтверждены минимум дважды с разницей в 5-7 дней, были включены в исследование. Через 5-7 дней вводного периода, в ходе которого пациенты продол- жали получать прежнюю терапию, пациенты переводились на прием лер- канидипина в дозе 10 мг/сутки на протяжении 2 недель. На визите через 2 недели у пациентов, не ответивших на терапию, доза увеличивалась до 20 мг/сутки (САД >140 мм рт.ст. и/или ДАД > 90 мм рт.ст.). Лечение лерканидипином продолжалось в течение 4 недель. На визите через 4 недели пациенты вновь переводились на терапию ранее назначавшимися БКК (в той же дозе, что и ранее), которые они принимали еще 4 недели. Конечные точки исследования. Первичная конечная точка исследова- ния должна была определить, приводит ли переход на прием леркани- дипина к достоверному снижению частоты указанных НЯ у пациентов, длительно получавших амлодипин, фелодипин, нифедипин-GITS или нит- рендипин в качестве монотерапии или в комбинации с другими антиги- пертензивными средствами. Кроме того, оценивалась частота НЯ, напря- мую не связанных с терапией БКК, таких как импотенция и утомляемость, возникновение которых рассматривалось как подходящий показатель спонтанных флюктуаций для суждения об индивидуальной переносимос- ти препарата. Лечение корректировалось для достижения целевых цифр АД в ходе двух фаз лечения для исключения любых ассоциаций между степенью контроля АД и частотой НЯ. 118 ОСНОВЫ ДОКАЗАТЕЛЬНОЙ МЕДИЦИНЫ Результаты. Средний возраст составил 62,9±11 лет. Не было выяв- лено клинически значимых различий между мужчинами и женщинами по уровню САД, ДАД и ЧСС в положении лежа и стоя. До начала исследования 64 пациента (51,2%) принимали амлодипин, 28 (22,4%) – нифедипин-GITS, 21 (16,8%) – фелодипин и 12 (9,6%) – нит- рендипин; 45,6% (57 из 125 пациентов) находились в режиме монотера- пии. Наиболее частые классы препаратов, применявшиеся в комбина- ции, и которые были продолжены после перехода на лерканидипин, были ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ), диуретики и бета-адреноблокаторы. Почти 70% пациентов, получавших 2 и более препарата, получали ингибиторы АПФ и диуретики, в то время как бе- та-адреноблокаторы принимали примерно 25% пациентов. Отеки нижних конечностей наблюдались наиболее часто – примерно у 90% пациентов. Приливы к лицу и головные боли были отмечены у 40% пациентов, следом по частоте шли крапивница и головокружение, которые были зафиксиро- ваны примерно у четверти больных. Средние значения САД, ДАД и ЧСС лежа и стоя у мужчин и женщин в ходе исследования поддерживались на уровне исходного или ниже данного уровня в течение всего периода исследования. Всем пациентам антагонист кальция был заменен на лер- канидипин в дозе 10 мг/сутки. На 2-й неделе исследования доза леркани- дипина была увеличена до 20 мг/сутки у 6 пациентов, прежде получавших другие БКК (2 – амлодипин, 2 – нифедипин-GITS, 1 – фелодипин, 1 – нит- рендипин). На 4-й неделе средняя доза лерканидипина составляла 10,48 мг. Как показано на рисунке 1, терапия лерканидипином в течение 4 не- дель сопровождалось с достоверным уменьшением частоты указанных НЯ, по сравнению с другими БКК. Рис. 1 Снижение частоты побочных эффектов при переводе пациентов с обычных антагонис- тов кальция на лерканидипин. % Отёк лодыжек Головная боль Приливы Высыпания на коже * p < 0,001 в сравнении с обычными антагонистами кальция 94.8 Лерканидипин * p < 0,01 в сравнении с лерканидипином Обычные антагонисты кальция Обычные антагонисты кальция. Повторная оценка 51.4 90.1 38 18 35 35 17 35 38 18 30 * * * * ** ** ** ** 100 80 60 40 20 0 Больных * * * * 120 ОСНОВЫ ДОКАЗАТЕЛЬНОЙ МЕДИЦИНЫ В целом, частота отеков на лерканидипине снизилась на 46% (p<0,001), приливов к лицу – на 51% (p<0,001), головных болей и крапивницы – на 53% (p<0,001), головокружений – на 26% (p<0,05) в сравнении с другими БКК. При переводе пациентов обратно с лерканидипина на терапию БКК, которые они получали до исследования, частота отеков нижних конечностей, крапивни- цы и головных болей вернулась к исходному или почти исходному уровню. Раздельная оценка результатов на основании исходного лечения БКК показа- ла, что частота указанных зарегистрированных НЯ, четко снижалась на лер- канидипине у пациентов, получавших до исследования терапию амлодипи- ном, нифедипином-GITS и фелодипином, в то время как результаты по нит- рендипину обсуждать невозможно из-за малого числа пациентов. По сравнению с другими БКК, терапия лерканидипином сопровождалась достоверно меньшей частотой возникновения периферических отеков как у более молодых пациентов, так и у лиц старше 60 лет (p<0,001). На начальном визите частота приливов к лицу была выше у женщин в сравнении с мужчина- ми (55% vs. 25% соответственно). Лечение лерканидипином сопровождалось достоверно меньшей частотой возникновения приливов к лицу, чем на тера- пии другими БКК – на 40% у мужчин (p<0,05) и на 45% у женщин (p<0,001). Обсуждение. Результаты данного открытого исследования четко пока- зали, что лечение лерканидипином сопровождается меньшей частотой ука- занных НЯ, по сравнению с другими длительно действующими дигидропири- диновыми БКК, при сопоставимом снижении АД и отсутствии достоверного влияния на ЧСС. В частности, при сравнении с частотой НЯ на других БКК исходно, кумулятивная и раздельная частота головокружений, перифери- ческих отеков, приливов к лицу, крапивницы и головных болей была досто- верно ниже на терапии лерканидипином (на 26-53%). Это подтверждает воз- можность того, что лерканидипин может обладать достоверно улучшенным профилем переносимости у пациентов, которым требуется терапия БКК, при сопоставимом с ними антигипертензивном эффекте. |