I. общая часть (бактериология, микология, вирусология, микробная экология, санитарная микробиология)
 Скачать 5.14 Mb.
|
40. Особенности противовирусной химиотерапии.1) противовирусные соединения должны обладать избирательностью высокой степени, что обусловлено био свойствами вирусов. Вирусы размножаются только внутри клетки и часто эксплуатируют для синтеза вирусных частиц ферменты, макромолекулы и органеллы клетки- хозяина. В связи с этим безопасные и эффективные противовирусные соединения должны с высокой степенью надежности различать клеточные и вирусспецифические функции. Ингибиторы вирусной репликации, не обладающие такой селективностью, скорее всего, будут слишком токсичны для клинического применения. 2) учитывая природу вирусной репликации, оценка чувствительности к противовирусным препаратам in vitro, должна выполняться в сложной культуральной системе. Результаты таких исследований варьируют в широких пределах и зависят от типа клеток используемой тканевой культуры и от условия проведения эксперимента. 3) информация о фармакокинетике противовирусных препаратов, в частности в различных клинических условиях, ограничена, в особенности если сравнить ее с имеющимися данными о фармакокинетике антибактериальных АБ. Методы определения концентраций противовирусных препаратов, в частности их активных форм внутри клеток, не имеют еще широкого распространения. Имеется лишь несколько положений, в соответствии с которыми следует подбирать дозы препаратов для достижения максимальной противовирусной активности при минимальной токсичности. В связи с этим клиническое использование противовирусных веществ должно сочетаться с постоянной готовностью к возникновению побочных эффектов или токсических осложнений. 4) Наличие или отсутствие предшествующего иммунитета и способность обеспечить гуморальный и/или клеточный ИО являются особенно важными детерминантами исхода вирусной инфекции. Например, глубокая иммуносупрессия может привести к развитию инфекции, при которой имеет место длительная вирусная репликация. Подавление вирусной репликации в этом случае с помощью противовирусного препарата может быть особенно эффективной. С другой стороны, если защитные механизмы макроорганизма глубоко угнетены, как, например, после пересадки КМ, противовирусная терапия может быть сравнительно неэффективна. При использовании или изучении эффективности противовирусных препаратов необходимо учитывать состояние защитных механизмов макроорганизма и их взаимодействие с противовирусными соединениями. 5) Использ. противовирусных соединений требует точного и своевременного диагноза. При некоторых вирусных инфекциях, таких как опоясывающий герпес, проявления болезни настолько характерны, что диагноз может быть поставлен только на основании клинических данных. При других вирусных инфекциях, таких как грипп А, для постановки предварительного диагноза с высокой степенью точности может быть использована эпидемиологическая информация (например, сведения о массовых вспышках заболеваний). Однако при большинстве вирусных инфекций, включая энцефалит, вызванный вирусом простого герпеса, цитомегаловирусную инфекцию и острый вирусный гастроэнтерит, диагноз только на основании клинических данных не может быть поставлен с достаточной надежностью. Для этих случаев крайне необходимы быстрые, неинвазивные диагностические методы. Для создания таких тестов прилагаются значительные усилия. 41. Природа прионов и прионовых болезней (куру, болезни Герстманна-Штрейсслера, Крейтцфельдта-Якоба, смертельной семейной бессонницы и др.)D. GAIDUSEK - Нобелевская премия 1976 г. – изучал болезнь Куру в поселениях каннибалов в Новой Гвинее (уставил инфекционную природу заболевания и механизм передачи) S. PRUSINER - Нобелевская премия 1997 г. – установил, что возбудитель – это инфекционные белки, лишенные НК - термин ПРИОН (Prion, PrP) ввел Prusiner в 1982 г. (от англ. proteinacous infection particle) Есть 2 изоформы PrP: 1. нормальный прион PrPc – не вызывает заболевания 2. патологический прион PrPsc Прионы – это нормальные белки организма, которые при конформационных изменениях (происходят в посттрансляционный период, в момент фолдинга белка) превращаются в устойчивые частицы с патогенными свойствами Патологические прионы: неиммуногенны - против них не вырабатываются антитела не индуцируют синтез интерферона не вызывают воспалительную реакцию их накопление приводит к спонгиозному перерождению мозговой ткани и развитию церебрального амилоидоза больше всего поражается белое вещество коры, мозжечка и спинного мозга устойчивы, в отличие от нормальных прионов, к веществам, разрушающим белок ПРОИСХОЖДЕНИЕ ПРИОНОВЫХ БОЛЕЗНЕЙ: НАСЛЕДСТВЕННЫЕ (семейный дефект в гене) – часто проявляется в позднем возрасте СПОРАДИЧЕСКИЕ (сбой генетического контроля у индивидуума, но может быть передан и потомству) – 85% заражений ПРИОБРЕТЕННЫЕ (передача PrPsc) - ятрогенные - от донора тканей, через хирургический и стоматологические инструменты, гормоны от животных - пищевой путь заражения (каннибализм) + некоторые ученые считают, что при употреблении зараженного мяса коров можно заразиться прионами животного Патогенез: Предполагают, что при пищевом способе заражения прионы попадают сначала в кишечник, потом через кровь или лимфу попадает через ГЭБ в ЦНС Или сначала идет репродукция в селезенке и ЛУ Переносчиками считаются макрофаги Попав в нейрон, патологический прион запускает нарушение в синтезе нормальных прионов и они становятся патологическими Несколько путей трансформации:  Основные проявления прионовых болезней • Нарушения двигательной функции и координации - атаксия, обездвиживание, атрофия мышц, параличи • Расстройство психики - снижение когнитивных способностей (слабоумие), потеря памяти, депрессия, сонливость и/или агрессивность • Потеря или извращение чувствительности Возможны комбинации этих проявлений Различия между инфекционными и прионовыми болезнями: • длительный (до 40 лет) инкубационный период • отсутствие воспалительных процессов в тканях • неуклонное усиление тяжести симптомов • отсутствие иммунных реакций на действие прионов: - нет продукции ИФН, клетки нечувствительны к ИФН - толерантность к иммуносупрессорам и иммуностимуляторам - Куру – смерть через 1 год - Болезнь Крейцфельдта-Якоба (БКЯ, CJD): семейная, ятрогенная, спорадическая формы, новый вариант БКЯ – смерть через 9 мес - Синдром Герстманна-Штраусслера (СГШ, SGS) – смерть через 4-5 лет - Синдром Альперса (хроническая прогрессирующая энцефалопатия детей) – сильно поражается не только ЦНС, но и печень СЕМЕЙНАЯ ИЛИ ФАТАЛЬНАЯ СЕМЕЙНАЯ БЕССОННИЦА (англ. Fatal familial insomnia, FFI, рус. – ССБ или ФСБ) – редкое неизлечимое наследственное, нейро-дегенеративное (доминантно наследуемое) прионное заболевание, при котором больной неизбежно умирает от бессонницы. Если один из родителей болен, то вероятность болезни у детей 50%. Болезнь открыта итальянским доктором Игнацио Ройтером в 1979 году. ЛАБОРАТОРНАЯ ДИАГНОСТИКА ПРИОННЫХ БОЛЕЗНЕЙ: • Посмертная: - Генодиагностика мутации в гене Pro - Характерная патоморфология мозга - Цитохимия (амилоид, прионный белок) • Прижизненная диагностика - обнаружение маркерных белков в ликворе – но очень мало лабораторий могут провести такое исследование Группы риска: медицинские ветеринарные работники, хирурги, пациенты после трансплантации, работники мясокомбинатов, пациенты, получавшие препараты из биологического материала животных ПРОФИЛАКТИКА: 1. Запрет каннибализма 2. Тщательная обработка хирургических инструментов 3. Ограничение трансплантации твердой мозговой оболочки, роговицы, а также использования лекарств из мозговых тканей трупов (гормон роста и др.) 4. Прекращение производства гормонов из гипофизов животного происхождения |