I. общая нозология Определение понятия болезнь
 Скачать 1.81 Mb.
|
|
11. Лейкопении. Виды, этиология и патогенез Лейкопения — уменьшение общего количества лейкоцитов ниже 4 Х109/л. Наиболее часто развитие лейкопении связано с уменьшением абсолютного числа нейтрофилов (нейтропения). Лимфоцитопения может иметь место при лимфогранулематозе, пневмонии, сепсисе, коллагенозах и некоторых других заболеваниях, но редко является причиной лейкопении. Моноцитопения, эозинопения хотя и имеют существенное диагностическое значение, не отражаются на общем количестве лейкоцитов. В основе патогенеза лейкопении (ней-тропении) лежат три основных механизма: 1) угнетение лейкопоэтической функции костного мозга с нарушением продукции лейкоцитов, их созревания и выхода в периферическую кровь; 2) повышенное разрушение клеток в сосудистом русле; 3) перераспределение лейкоцитов в сосудистом русле, задержка их в органах депо. Нейтропении, обусловленные уменьшением продукции •нейтрофилов в костном мозге. Развитие их связано прежде всего с нарушением пролиферации, дифференцировки и созревания стволовых гемопоэтических клеток (при миелотоксическом и иммунном воздействии различных токсических веществ и лекарственных препаратов, в .случаях выпадения стимулирующей дифференцировку стволовых клеток, функции Т-лимфоцитов, а также при «внутреннем» дефекте клеток-предшественников гранулоцитопоэза — потери способности их к дифференцировке в клетки нейтрофильного ряда при сохраняющейся способности к нормальной дифференцировке в эозинофильные, базофильные и моноцитарные клетки. К снижению костномозговой продукции нейтрофилов приводят также уменьшение плацдарма гранулоцитопоэза из-за вытеснения гемопоэтических клеток опухолевыми клетками при лейкозах и карцинозах (метастазах рака в костный мозг), дефицит различных веществ, необходимых для пролиферации, дифференцировки и созревания кроветворных клеток (бейки, аминокислоты, витамины В12, фолиевая кислота и др.), патология клеток, образующих так называемые гемопоэтические факторы роста и цитокины (ГМ-КСФ, Г-КСФ, ИЛ-3, М-КСФ и др.)15 и ряд других причин. Нейтроне ни и, обусловл етн -ные интенсивным разрушением нейтрофилов. Разрушение нейтрофилов может происходить под влиянием антител типа лейкоагглютининов, которые образуются при переливании крови (особенно лейкоцитарной массы) под влиянием некоторых лекарственных препаратов, являющихся аллергенами-гаптенами (сульфаниламиды, амидопирин и др.), при заболеваниях, сопровождающихся увеличением количества циркулирующих в крови иммунных комплексов (аутоиммунные заболевания, лимфомы, опухоли, лейкозы и др.), при действии токсических факторов инфекционного происхождения (тяжелые инфекционные заболевания, обширные воспалительные процессы). Нейтропения может развиваться вследствие повышенного разрушения нейтро-филов в селезенке при заболеваниях, сопровождающихся • гиперспленизмом (кол-лагенозы, цирроз печени, гемолитическая анемия и др.). Нейтропения, связанная с перераспределением нейтрофи-лов внутри сосудистого русла. Наблюдается при шоке, неврозах, острой малярии и некоторых других состояниях в результате скопления клеток в расширенных капиллярах органов-депо (легкие, печень, кишечник). Перераспределительная нейтропения имеет временный характер и, как правило, сменяется лейкоцитозом. Агранулоцитоз — клинико-гематологи-ческий синдром, характеризующийся полным или почти полным исчезновением ней-трофильных гранулоцитов в крови. Условно за агранулоцитоз принимают уровень гранулоцитов менее 750 в 1 мкл или общее количество лейкоцитов ниже 1000 в 1 мкл. Наиболее часто развитие агранулоцитоза связано с приемом медикаментов (цитоста-тические препараты, амидопирин, аминазин, антитиреоидные средства, сульфаниламиды, некоторые антибиотики и др.). Во многих случаях этиологические факторы, приводящие к возникновению тяжелой гранулоци-топении, остаются неустановленными («ге-нуинные» или идиопатические агранулоци-тозы). По механизму развития медикаментозные агранулоцитозы подразделяют на миело-токсический и иммунный.- В основе мие-лотоксического агранулоцитоза лежит угнетающее действие медикаментозных препаратов на пролиферативную активность гра-нулоцитарных элементов, вследствие чего развивается гиперплазия гранулоцитопоэза; возможность возникновения тяжелой гра-нулоцитопении при этом определяется суммарной дозой принятого препарата. Миело-токсический агранулоцитоз обычно сочетается с анемией и тромбоцитопенией. Ведущее значение в патогенезе иммунных (гаптеновых) агранулоцитозов имеет появление в организме антител (агглютинины, лизины и т. д.), действие которых направлено против собственных лейкоцитов. Считается, что медикаментозные препараты выступают в роли гаптенов, образующих комплексные соединения с белками плазмы и мембран лейкоцитов. Вырабатываемые на образовавшийся «чужеродный» комплекс (антиген) антитела, фиксируясь на поверхности лейкоцитов, вызывают их разрушение. Классическим клиническим проявлением агранулоцитоза независимо от причин и механизмов его развития является язвенно-некротическая ангина, развивающаяся вследствие подавления защитных реакций организма (снижения ре-зистентности к бактериальной флоре). 12. Механизмы нарушения кроветворения при гемобластозах Патогенез лейкозов,' Согласно му-тационно-клоновой теории происхождения лейкозов, лейкозогенный фактор (ионизирующая радиация, химическое вещество, вирус и др.) вызывает мутацию (повреждение ДНК, нарушение генетического кода) одной из клеток-предшественников гемопоэза II— III классов. В результате нарушается информация деления и дифференцировки клеток, наблюдается выход их из-под контроля регулирующих систем организма. Это приводит к безудержному размножению определенной разновидности клеток. Таким образом, составляющие субстрат опухоли лейкоз-ные клетки представляют собой монокло-нальноепотомство первоначально мутировавшей клетки и сохраняют все присущие ей признаки. В процессе развития лейкоза (опухолевая прогрессия) происходят качественные изменения составляющих субстрат опухоли клеток, обусловленные нестабильностью их генетического аппарата. Деятельность последнего, в свою очередь, подвергается изменениям под влиянием нарушающегося состава хромосом (изменения структуры, появление анэуплоидии) и эпигеномных, т. е. не связанных с изменением структуры генов, нарушений — переходом части ранее неактивных в клетке генов в активное состояние (феномен дерепрессирования генов). Эти изменения опухолевых клеток ведут к появлению новых клонов. В результате развивается поликлоновость, опухоль становится злокачественной. Отдельные клоны опухолевых клеток выходят из-под контроля регулирующих систем организма, становятся устойчивыми к проводящейся цитостатичес-кой терапии, метастазируют в органы и ткани, не участвующие в гемопоэзе (А. И. Воробьев). Анемический синдром. Связан ( угнетением эритроидного ростка костногс мозга. Геморрагический синдром (кровотечения из десен, носа, кишечника; возможны кровоизлияния в жизненно важные органы). Обусловлен снижением продукции тромбоцитов. Инфекционный синдром. Причиной его является функциональная неполноценность лейкемических лейкоцитов(снижение способности к фагоцитозу, нарушение ферментного гомеостаза, угнетение синтеза антител в лимфоцитах и т. д.). Метастатический синдром. Проявляется нарушением функции различных органов и систем вследствие появления в них лейкемических инфильтратов. Интоксикационный синдром. Связан с наводнением организма нуклео-протеидами — токсическими продуктами, образующимися при распаде (гибели) лейкемических клеток. Используемые в терапии лейкозов цито-статические лекарственные препараты могут вызвать целый комплекс побочных эффектов со стороны нормальных органов и систем организма, объединенных термином «цитостатическая болезнь». Особенно высокую чувствительность к токсическому действию противолейкозных препаратов проявляют нормальные быстро обновляющиеся клеточные системы: костный мозг, лимфо-идные органы, эпителий желудочно-кишечного тракта, кожа, волосяные фолликулы, активно пролиферирующие ткани репродуктивных органов. В связи с .этим под влиянием применяемой терапии клинические и морфологические проявления того или иного вида лейкоза могут существенно изменяться. Причинами смерти при лейкозах являются резкое малокровие и тяжелая общая интоксикация, поражение жизненно важных органов (лейкозная инфильтрация, обширные кровоизлияния). Непосредственной причиной смерти больных могут стать инфекционные осложнения (пневмонии, сепсис, перитонит). 13. Этиология и патогенез заболеваний, связанных с патологией тромбоцитарно-сосудистого гемостаза Тромбоцитарно-сосудистый гемостаз. Основная роль в осуществлении первичного гемостаза принадлежит тромбоцитам.Вследствие повреждения кровеносных сосудов тромбоциты контактируют с субэндотелием - в основном, с главным стимулятором адгезии - коллагеном - набухают,образуют отростки и приклеиваются. Длительность этой фазы 1-3 секунды. Для этого необходимы ионы Ca и синтезируемый в эндотелии белок - фактор Виллебранда (VIII, ФВ), а в тромбоцитах - взаимодействующий с этим фактором мембранный гликопротеин Ib (ГП-Ib),что при его отсутствии приводит к болезни Бернара-Сулье. Вслед за адгезией происходит быстрая агрегация тромбоцитов на участок повреждения - II фаза (десятки секунд), что приводит к быстрому росту тромба. Первичный стимул к агрегации дают коллаген и в еще большей степени АДФ,катехоламины и серотонин, выделяющиеся из сосудистой стенки, из гемолизирующихся в зоне повреждения тромбоцитов и уже адгезировавшихся тромбоцитов. Из тромбоцитов,подвергшихся адгезии и агрегации, активно секретируются гранулы с веществами, усиливающими процесс агрегации и формирующие ее вторую волну: адреналин, норадреналин, серотонин,антигепариновый фактор 4. Позднее секретируются гранулы,содержащие лизосомальные ферменты. В итоге взаимодействия тромбоцитарных и плазменных факторов в зоне гемостаза образуется тромбин, малые дозы которого резко усиливают и завершают процесс агрегации и одновременно запускают свертывание крови,в следствие чего тромбоцитарный сгусток приобретает большую плотность и подвергается ретракции - III фаза - вязкий метаморфоз. После агрегации тромбоцитов и образования фибрина, под влиянием ретрактозима сокращается особый контрактильный белок тромбоцитов - тромбостенин, что ведет к сближению тромбоцитов, нитей фибрина. Для ретракции требуется тромбин, способствующий вязкому метаморфозу. В регуляции тромбоцитарного гемостаза важную роль играют производные арахидоновой кислоты, освобождаемой из мембранных фосфолипидов тромбоцитов и сосудистой стенки вследствии активации фосфолипаз. Под влиянием циклооксигеназы образуются простагландины,из них в тромбоцитах под влиянием тромбоксан-синтетазы образуется чрезвычайно мощный агрегирующий агент - тромбоксан-А2. Продолжительность жизни тромбоксана, простациклина и других простагландинов несколько минут, но их значение в регуляции и патологии гемостаза весьма велико. Этот механизм является триггерным в развитии ААФТ (адгезивно - агрегационной функции тромбоцитов). Для осуществления ААФТ необходим ряд плазменных кофакторов агрегации - ионы кальция и магния, фибриноген, альбумин и два белковых кофактора, обозначаемых в литературе как агрексоны A и B, фосфолипидный кофактор и др. В то же время парапротеины, криоглобулины и продукты фибринолиза ингибируют агрегацию тромбоцитов. Для осуществления агрегационной функции очень важны мембранные гликопротеины тромбоцитов, взаимодействующие с агрегирующими агентами: 1) гликопротеин 1, состоящий из двух субъединиц - 1a и 1b. Первая являтся рецептором фактора Виллебранда и необходима для адгезии,вторая - для тромбин-агрегации (их уменьшение ведет к болезни Виллебранда,Бернара - Сулье, 2) гликопротеин 2 (также из двух субъединиц) необходим для всех видов агрегации (при его дефиците развивается тромбоцитоастения Гланцмана), 3) гликопротеин 3, один из компонентов которого соединяется с Hb и кальцием и необходим для большинства видов агрегации и ретракции сгустка. Различают три группы патологии тром-боцитарного гемостаза: 1) тромбоцитопении — болезни и синдромы, характеризующиеся уменьшением содержания тромбоцитов в крови; 2) тромбоцитопатии — формы, характеризующиеся качественной неполноценностью или дисфункцией кровяных пластинок; 3) тромбоцитемии или гипертромбоцитозы, для которых характерна наклонность как к тромбозам и нарушениям микроциркуляции, так и к геморрагиям. Тромбоцитопении в большинстве своем — приобретенная патология, имеющая чаще иммунный характер, при этом антитела могут быть направлены только против антигенов тромбоцитов, против тромбоцитов и мега-кариоцитов, против мегакариоцитарного антигена, против антигена, общего для тромбоцитов и эритроцитов, либо эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов. Подавляющее большинство встречающихся в клинической практике тромбоцитопении связано с наличием антител, направленных против антигенов тромбоцитов, срок их жизни сокращается с 7—10 дней до нескольких часов, хотя продукция этих клеток в костном мозге возрастает в несколько раз (тромбоци-топеническая пурпура). К тромбоцитопатиям относят все формы-патологии, при которых постоянно имеют место функциональные, биохимические и структурные нарушения тромбоцитов, а кровоточивость не купируется при повышении их содержания в крови выше 70—100 X 10э/л. Их подразделяют на наследственные и врожденные, а также приобретенные — симптоматические (при гемобластозах, В-дефицит-ных анемиях, уремии, циррозах, опухолях и паразитарных заболеваниях печени, лучевой болезни, эндокринных заболеваний и токсическом действии ряда лекарств — пирими-диновые производные, нестероидные противовоспалительные средства и др.). 14. Этиология и патогенез заболеваний, связанных с патологией коагуляционного гемостаза Наследственные формы патологии коагу-ляционного гемостаза могут быть обусловлены парезом синтеза или молекулярными аномалиями любого из плазменных факторов свертывания- крови или участвующих в начальном этапе свертывания компонентов калликреин-кининовой системы — прекалликреина (дефект фактора Флетчера), крупномолекулярного кининогена (дефект фактора Фитцжеральда). Однако не при всех формах коагуло-патии отмечается кровоточивость, хотя и имеется выраженное удлинение времени свертывания крови и парциального тромбо-пластинового времени (дефицит фактора XII — дефект Хагемана, дефекты факторов Флетчера, Фитцжеральда и др.). Спонтанная кровоточивость отсутствует или слабо выражена при дефиците фактора . XI (гемофилия С) и а(гипо-)-фибриногенемиях. Наиболее выражен геморрагический синдром (гематомного типа) при гемофилиях А и В (дефицит факторов VIII и IX), а также при большом дефиците факторов VII, V, X, II и XIII (кровоточивость смешанного типа). Среди наследственных коагулопатий, характеризующихся склонностью к кровоточивости, почти 90 % приходится на различные формы дефицита фактора VIII — на классическую гемофилию (70—75 %), болезнь Виллебранда (11—19 %). Около 8—9 % приходится на дефицит фактора IX (гемофилия В). Гемофилия — наследственное заболевание, обусловленное дефицитом либо фактора VIII (гемофилия А), либо фактора IX (гемофилия В — болезнь Кристмаса) и связанное с мутацией расположенного на Х-хромосоме гена, ответственного за биосинтез антигемофильного фактора. Заболевание наследуется по сцепленному с полом рецессивному типу. Патогенез гемофилии включает нарушения в первой фазе свертывания крови, так как дефицит факторов VIII и IX приводит к нарушению механизмов образования активной протромбина-зы, что проявляется удлинением времени свертывания крови. Клиника гемофилии характеризуется кровоточивостью, возникающей после травм (кровоизлияния в мягкие ткани и суставы); наружные кровотечения возникают после операций, экстракции зубов, травм кожи и слизистых оболочек. Приобретенные коагулопатий в боль-шинстве своем отличаются сложностью патогенеза и комплексностью нарушений в свертывающей системе крови. Однако в повседневной клинической практике преобладают лишь несколько вариантов коагулопатий, значение которых облегчает ориентацию в рассматриваемой группе геморрагических синдромов. Сюда относятся следующие пато-генетичеки обусловленные варианты нарушений кбагуляции крови: 1. Формы, обусловленные нарушением синтеза в печени К-витаминзависимых факторов свертывания VII, X, II и IX (геморрагическая болезнь новорожденных, К-гиповитаминоз при энтероколитах, желтухе с нарушением поступления желчи ник, болезни печени и др.). 2. Синдром диссеминированного вну-трисоеудистого свертывания крови (ДВС-синдром) острого, затяжного и рецидивирующего течения. 3. Формы, обусловленные иммунными нарушениями — выработкой в организме больного специфических иммунных ингибиторов отдельных факторов свертывания (чаще факторов VIII, V и фактора Виллебранда) или иммуноглобулиной и парапротеинов, оказывающих неспецифическое ингибирующее влияние на разные этапы процесса свертывания крови (волчаночные антикоагулянты, ревматоидный антитромбин V, белковые комплексы при парапротеинемиях). 4. Нарушения, связанные с адсорбцией или выбросом с мочой отдельных факторов свертывания — чаще факторов VII и IX (при системном амилоидозе и нефро-тическом синдроме). Важно отметить, что при приобретенных коагулопатиях, сопровождающих многие формы патологии, возможен лишь один вариант геморрагического синдрома, причем на долю первых двух приходится более 95 % всех приобретенных нарушений свертываемости крови. 15. ДВС-синдром. Этиология и патогенез Тромбо-геморрагический синдром (ДВС) - неспецифический общепатологический процесс первоначальной гиперкоагуляции, связанный с поступлением в кровоток активаторов свертывания крови и агрегации тромбоцитов. Образуется тромбин и множество микросгустков и агрегатов клеток, блокирующих микроциркуляцию в органах. Наиболее частые причины: 1) тяжелая патология, 2) гипоксия тканей и клеток крови с активацией тканевого трмбопластина при гибели тканей, 3) травматизации, 4) иммунные повреждения тканей, 5) действии бактериальных токсинов, 6) при шоке, 7) ожеге, 8) распаде злокачественных опухолей, 9) массивном распаде эритроцитов и лейкоцитов, 10) тяжелой акушерской патологии. Внутрисосудистое свертывание часто сочетается с активацией фибринолитической системы, расщеплением фибрина и фибриногена, высвобождением продуктов деградации фибрина (ПДФ) .. Этот процесс сопровождается сильной вазомоторной реакцией и не заканчивается до тех пор, пока коагуляционный механизм и вазомоторный аппарат не нормализуются и последние продукты деградации фибрина/фибриногена не будут удалены из крови. Патогенез I фазы связан с резким повышением тромбопластической активности в сочетании с повреждением сосудистой стенки. Это приводит к диссеминированному тромбозу мелких и мельчайших сосудов, потреблению факторов свертывания крови - коагулопатия и тромбоцитопения потребления, потреблению естественного антикоагулянта крови - антитромбина III .. Происходит истощение свертывающей, калликреин-кининовой и др. систем, гипоксия, ацидоз, дистрофия и глубокая дисфункция органов, интоксикация организма продуктами белкового распада и др. метаболитами тканей. Активируются антикоагулянты и антиагреганты, активируется фибринолиз и происходит репаративное расплавление сгустков, направленное на восстановление проходимости сосудистых каналов. Однако активация фибринолиза принимает, как правило, генерализованный характер и лизируются не только микротромбы, но и повреждаются циркулирующие факторы свертывания крови, что еще больше усугубляет коагулопатию и развивается повторное кровотечение, остановить которое чрезвычайно сложно. Помимо прямого воздействия на свертывание крови, ПДФ блокируют сократительную способность гладких мышц. Т.о. выделяют 2 фазы: гипер - и гипокоагуляции и соответственно фазам строится лабораторная диагностика: В I фазу выявляется ускорение свертывания крови, повышение тромбопластической активности, а во II фазу - резкое снижение факторов II и III фазы вплоть до афибриногенемии (коагулопатия потребления). Патогенетическая терапия - введение свежей плазмы, крови под защитой гепарина, подавление фибринолиза эпсилонаминокапроновой кислотой. В клинической практике далеко не всегда можно разграничить фазы синдрома ДВС, и поэтому целесообразно различать клинические формы ДВС: острую, подострую и хроническую. К острой и подострой формам можно отнести: ? геморрагические проявления - петехиальные кровоизлияния в месте иньекций, в склеру глаз, слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта, профузные кровотечения из матки; ? тромботические проявления - некроз кожи в области кончика носа и мочки уха, внезапная ишемия конечностей, постинфарктные пневмонии, тромбозы магистральных сосудов; ? нарушения функции почек (олигоурия и анурия); ? нарушение функции ЦНС (эйфория, отсутствие критической оценки окружающего, дезориентация и оглушенность вплоть до комы); ? нарушения внешнего дыхания (одышка, акроцианоз, снижение артериализации крови и артериовенозной разницы по кислороду); ? внутрисосудистый гемолиз. При острой форме синдрома ДВС на первое место выходят явления гипотонии, выраженной кровоточивости, шока, а при хронической - нарушения функции отдельных органов. В клинике возможна экспресс диагностика нарушения коагуляции: 1. Время свертывания по Ли-Уайту - 1 мл венозной крови помещают в пробирку и каждые 30" пробирку наклоняют в одну и ту же сторону. На секундомере отмечают время образования полноценного сгустка:в норме у доноров 6.30"-10 мин; у рожениц 5-6 мин. 2. Метод определения фибриногена в крови по Мочабели: в пробирку помещают несколько мл венозной крови и: а) уровень фибриногена в пределах нормы, если свернувшаяся кровь (уровень эритроцитов и плазмы) при наклоне пробирки не меняет форму; б) уровень фибриногена упал - при наклоне пробирки плазма сохраняет горизонтальное положение, эритроциты не изменились; в) фибриногена нет, поверхности эритроцитов и плазмы при наклоне пробирки сохраняют горизонтальное положение. Открыт ДВС в 1957 г.Марией Семеновной Мочабели. |