Інфекційні захворювання у дітей в амбулаторній практиці лікаря. Інфекційні захворювання у дітей в амбулаторній практиці лікаря
 Скачать 6.04 Mb.
|
|
124 Інфекційні захворювання у дітей в амбулаторній практиці лікаря 125 Современные аспекты применения ом-85 Была проведена оценка 7 клинических исследований у детей, страдаю- щих частыми респираторными инфекциями (1993–2011) [69]. Было показа- но, что применение ОМ-85 достоверно снижало число пропущенных дней школьных занятий, длительность эпизодов заболеваний и число курсов антибиотикотерапии. Данная работа подчеркивает, что ОМ-85 наиболее показан пациентам, страдающим частыми респираторными инфекциями. Также авторы обратили внимание на то, что респираторные инфекции часто обостряют сопутствующую астму и визинг у детей, астма и визинг часто является критериями исключения в клинических исследованиях у детей. Это не может удовлетворять клиницистов, так как в реальной практике они стал- киваются именно с такими состояниями. Razi C и соавт. (2010) показали спо- собность ОМ-85 предотвращать развитие визинга, вызываемого респиратор- ными инфекциями. Вторичная профилактика визинга у таких детей достигла эффективности 37,9% (р<0,01) [66]. Способность предотвратить развитие острых респираторных инфекций у детей была проанализирована в нескольких систематических обзорах. В 2004 Steurer-Stey и соавт. (2004) при оценке 13 клинических исследова- ний (2721 пациент) обнаружили недостаточно доказательств способности ОМ-85 предотвращать эпизоды острых респираторных инфекций [70]. Позднее Schaad U. (2010) провел систематический обзор эффективности ОМ-85 по предотвращению эпизодов респираторных инфекций у детей. В 8 оцененных клинических исследованиях было показано снижение частоты повторных респираторных инфекций на 26,6%. Была отмечена большая гете- рогенность полученных результатов вследствие различий дизайнов клиниче- ских исследований [71]. В систематическом обзоре [72], который включал 35 исследований (4060 детей моложе 18 лет), было показано снижение частоты повторных респира- торных инфекций на 40% при применении иммуномодулятора. Одним из важных выводов этой работы стало то, что иммуномодулирующие препараты должны применяться у детей с доказанной высокой чувствительностью к повторным острым респираторным инфекциям. ОМ-85 применялся в 9 исследованиях (852 участника) и характеризовался достоверным эффектом (Z=5,19: р<0,001) [73; 74; 75]. В 2018 году были опубликованы результаты систематического обзора и мета-анализа применения ОМ-85 при хронических инфекциях дыхатель- ных путей [76]. В исследование было включено 53 рандомизированных клинических исследования (РКИ), охватывающих 4851 детей. Выбор иссле- дований базировался на следующих критериях: 1) дизайн – РКИ; 2) участ- ники – дети с частыми инфекциями дыхательных путей (ЧИДП); 3) воздей- ствия и сравнения: эффективность и безопасность рутинной терапии ЧИДП (противоинфекционная и противовирусная терапия) с/без плацебо были сравнены с рутинной терапией дополненной ОМ-85; 4) пациенты получили как минимум один курс ОМ-85 (3 месяца); 5) конечные точки: первичной конечной точкой было число пациентов с инфекциями дыха- тельных путей; вторичные – длительность курса антибиотиков, заболева- ний, лихорадки, кашля и хрипов, уровень сывороточных ИгG, ИгА, ИгМ и субпопуляций Т-лимфоцитов (CD3+ CD4+ CD8+) Исследования исключа- лись из анализа, если повторяли уже существующие, ОМ-85 применялся вместе с другими препаратами (интерфероны и т. д.), если ОМ-85 сравни- вался с группами контроля, в которых применялось не общепринятое лечение (трансфер фактор или другие иммуномодуляторы), а так же, если в исследовании не приводились первичные результаты. Назначение ОМ-85 положительно коррелировало со снижением частоты инфекций дыхательных путей (MD = –2,33, 95% CI (–2,75, –1,90), р <0,00001) в сравнении с контрольной группой (рис. 2). и астме [54; 53]. При использовании малых доз ОМ-85 получены противоречи- вые данные касательно воспалительноклеточной инфильтрации, сыворочного ИгE и т. д. [55]. Такие противоречия были частично разрешены тем, что ОМ-85 может снижать уровень ключевого активатора эозинофилов ИЛ-5 и уменьшать гиперреактивность бронхов [56]. Основные механизмы иммуннотропного действия ОМ-85 представлены на рисунке 1. Рисунок 1. Иммунный ответ слизистой оболочки ЖКТ и дыхательных путей под действием перорального иммунностимулятора ОМ-85. Эффективность ОМ-85 в лечениии профилактике респираторных инфекций у детей Пероральный прием ОМ-85 снижал число случаев, распространенность и длительность эпизодов инфекций у детей с частыми респираторными инфекциями в анамнезе в плацебо-контролируемых исследованиях [57; 58; 59; 60], и в исследованиях с активным компараторами-пробиотиками [61]. У детей с хроническим тонзиллитом профилактический прием препарата улучшал течение заболевания у большинства пациентов и у части из них предупреждал необходимость хирургического лечения [59]. При хроническом синусите профилактический прием ОМ-85 ускорял выздо- ровление и уменьшал проявления инфекций [62], а при подостром синусите уменьшал воспалительные явления и число обострений [63]. У детей, находящихся в неблагоприятных условиях внешней среды, ОМ-85 уменьшал число случаев и распространенность инфекций дыхательных путей [64]. При этих же заболеваниях ОМ-85 снижал объем медикаментозного лече- ния (в т. ч. антибиотикотерапии), число пропусков занятий в школе. Препарат хорошо переносился (на уровне плацебо), побочные эффекты носили легкий и преходящий характер. Профилактический прием ОМ-85 снижал длительность и число случаев обострений астмы/визинга у детей [65; 49; 66; 67], также снижалось число госпитализаций вследствие ухудшения течения астмы [68]. Снижение числа обострений связывается со снижением частоты респира- торных инфекций [66]. ОМ-85 также снижал применение антибиотиков [65]. Препарат хорошо переносился пациентами и его добавление к кортикосте- роидной терапии не вызывало повышения частоты побочных эффектов [66]. 126 Інфекційні захворювання у дітей в амбулаторній практиці лікаря 127 Современные аспекты применения ом-85 Лечение с включением ОМ-85 было более эффективным, чем в контрольных группах, в отношении длительности курсов антибиотикотерапии, инфекций (рис. 3), лихорадки, кашля и хрипов (рис. 4). Также ОМ-85 повышал уровни ИгА, ИгG, ИгМ и субпопуляцией Т-лимфоцитов (CD3+ CD4+ CD8+). Вместе с положи- тельным терапевтическим эффектом ОМ-85 повышал частоту побочных эффек- тов (RR = 1,39, 95% CI (1.02, 1.88) р = 0,04), тем не менее такие события не влияли на курс лечения. Большинство побочных реакций были представлены кожными высыпаниями и легкими желудочно-кишечными реакциями. Уровень доказа- тельности в отношении побочных реакций очень низкий, вследствие ограни- ченности числа оригинальных исследований. Поэтому, необходимо дальней- шее проведение высококачественных клинических исследований с привлече- нием большого числа пациентов. Рисунок 4. Длительность визинга в группе получавших ОМ-85 и в контрольной группе. Эффективность ОМ-85 в лечении и профилактике респираторных инфекций у взрослых Возможность применения иммуномодуляторов в комплексной терапии ХОЗЛ показана в таких авторитетных руководствах как Швейцарское руководство по ХОЗЛ [77] и GOLD [Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive lung disease (GOLD). 2011 (http://www.goldcorp.org/.]. Оценили 7 клинических исследований эффективности ОМ-85 в предотвраще- нии респираторных инфекций у пожилых пациентов De Benedetto F и соавт. (2013). Назначение ОМ-85 в рандомизированном контролируемом исследовании с включением 290 пожилых пациентов, проживающих в интернатах, ассоциирова- лось с 28% снижением числа пациентов с инфекциями нижних дыхательных путей вследствие снижения случаев острого бронхита на 40% (р<0,01) [78]. Это исследова- ние подтверждает ранее полученные результаты [79]. Профилактическая роль ОМ-85 в снижении числа обострений у пожилых пациентов с хроническим бронхитом и ХОЗЛ была показана в нескольких кли- нических исследованиях. Применение препарата на 55% снижало число дней госпитализации и длительность активного обострения (р=0,037) [80] подобные данные были получены и в другом исследовании [81]. Также были проведены исследования и в менее возрастной группе пациентов, страдающих ХОЗЛ средней степени тяжести и хроническом бронхитом [82]. У таких пациентов ОМ-85 достоверно уменьшал число обострений (р=0,014). Эффект был более выраженным среди пациентов с двумя и более обострениями и среди курильщиков (р=0,001). Более позднее и обширное клиническое исследование также показало сниже- ние частоты повторных обострений (23% в сравнении с 33% в группе плацебо, р<0,05) и уменьшение частоты назначения антибиотиков (37% против 63%, р<0,05) [83]. Рисунок 2. Частота респираторных инфекций в группе получавших ОМ-85 и в кон- трольной группе. Рисунок 3. Длительность инфекций в группе получавших ОМ-85 и в контрольной группе. 128 Інфекційні захворювання у дітей в амбулаторній практиці лікаря 129 Современные аспекты применения ом-85 Подобные исследования были проведены и в других странах с различным уровнем экономического развития. При оценке фармакоэкономических показателей при лечении хронического бронхита и риносинусита у населения Китая была разработана модель решения по эффективности затрат. Такая модель сравнивала ОМ-85 с наилучшей тради- ционной терапией. Учитывалась как клиническая эффективность, так и побоч- ные эффекты. Рассчитывалось дополнительное отношение эффективности затрат. Показано, что ОМ-85 в сравнении с только стандартной терапией обеспе- чивает лучшую клиническую эффективность и меньшие общие затраты [88]. Подобные результаты были получены при проведении многоцентрового кли- нического исследования экономической эффективности профилактической терапии с включением ОМ-85 у больных аллергическим ринитом, астмой и ХОЗЛ в Аргентине. Было показано уменьшение числа случаев повторных инфекций и обострений с 85% до 45,5% (р<0,05), число госпитализаций уменьшилось с 10 до 2%. Общие затраты на пациента в месяц с аллергическим ринитом, вызван- ным реинфекциями или обострением составила 448,40 и 269,9 аргентинских песо в группе ОМ-85 в сравнении с 660,40 и 574,40 песо (без препарата). Эти данные отчетливо показали экономическую обоснованность профилактическо- го применения ОМ-85 [89]. Таким образом, бактериальный лизат ОМ-85 имеет достаточно изученное иммуномодулирующее действие, направленное на различные звенья врожден- ного и приобретенного иммунитета, активируя защиту как против бактериаль- ных так и вирусных агентов, мишенью которого являются процессы презента- ции антигенов в иммунной ткани, ассоциированной со слизистыми оболочками (желудочно-кишечного и респираторного тракта). Дальнейшие эффекты препа- рата реализуются на системном уровне и в слизистых оболочках различных дыхательных путей. Можно заключить, что применение ОМ-85 в лечении и профилактике респи- раторных инфекций реализуется путем иммунологических механизмов в основе которых лежит способность препарата влиять на продукцию цитокинов, усили- вать продукцию интерферона (в том числе вирусиндуцированную продукцию ИНФ-γ и ИНФ-ß), а также продукцию различных Иг, среди которых обращает на себя внимание повышение уровня секреторного ИгA. Ом-85 позволяет модулировать иммунный ответ так например раскрыт меха- низм действия ОМ-85 как модулятора мукозального иммунного ответа за счет ограничения избыточной воспалительной реакции с одновременным потенци- рованием врожденного иммунитета [90], что позволяет обеспечивать контроль над начальной фазой развития инфекции. Терапевтические эффекты ОМ-85 доказаны как при острых респираторных заболеваниях, так и при обострении хронических заболеваний дыхательной системы (аллергический ринит, астма, ХОЗЛ и т. д.) на разных стадиях инфекци- онного процесса. Клинически и фармакоэкономически обоснованным является использование ОМ-85, Бронхо-мунал® в профилактике повторных острых респираторных инфекций и предотвращении инфекционных обострений хронических заболе- ваний дыхательной системы. Фармакоэффективность применения ОМ-85 для профилактики респиратор- ных инфекций доказана для стран с различным уровнем экономического разви- тия. Информация для специалистов сферы охраны здоровья 4–48-БРМ-ОТС-0519 Бронхо-Мунал® капсули тверді №10 та 30, Р.П. UA/14314/01/01 Лікарські засоби мають протипоказання та можуть викликати побічні реакції. Для більш детальної інфор- мації дивіться інструкцію для медичного застосування лікарського засобу. Перед застосуванням лікарсь- кого засобу необхідно проконсультуватись з лікарем та обов’язково ознайомитися з інструкцією для медичного застосування. Ви можете повідомити про побічні реакції та/або відсутність ефективності Важные результаты были получены для терапии пациентов с ХОЗЛ и респира- торными инфекциями на фоне ВИЧ инфекции [84]. В исследовании 65 пациен- тов было установлено снижение числа циклов антибиотиков и госпитализации после приема ОМ-85. Данное исследование было продолжено до 4 лет с включе- нием 104 ВИЧ инфицированных пациентов с повторяющими сезонными респи- раторными бактерийными инфекциями, получавшими ОМ-85. Показано умень- шение приема антибиотиков и образования потенциально устойчивых линий микроорганизмов. Эффективность составила 91 евро за период наблюдения на 1 пациента. Особенно эффективен был прием ОМ-85 у курильщиков и пациен- тов с ХОЗЛ [42]. В клинической практике достаточно часто приходится сталкиваться с пациен- тами, страдающими такими хроническими заболеваниями дыхательных путей как аллергический ринит, бронхиальная астма и ХОЗЛ. Такие пациенты чувстви- тельны к респираторным инфекциям, которые обостряют основное заболева- ние. Было проведено открытое проспективное последовательное исследование 84 пациентов (16–65 лет), которые имели более 3 эпизодов респираторных инфекций за год до включения в исследование. Пациентам проводилось стан- дартное лечение по основному заболеванию (ринит, астма, ХОЗЛ) с включением ОМ-85 в течении 3 месяцев с последующим 6 месячным наблюдением. Прием препарата приводил к уменьшению числа повторных инфекций на 45% (р<0.05) и числа обострений основных заболеваний на 36% [85]. Фармакоэкономические аспекты применения ОМ-85 Достаточно важным вопросом является экономическая составляющая эффек- тивности ОМ-85 в профилактике повторных респираторных инфекций и обо- стренных хронических заболеваний дыхательной системы. Было проведено несколько фармакоэкономических исследований параллель- но с клиническими. Collet J. P. и соавт. (2001) провели плацебо-контролируемое рандомизирован- ное исследование, в котором эффективность определялась разницей числа тяжелых обострений и числом госпитализаций между группой плацебо и груп- пой ОМ-85 у пациентов с ХОЗЛ. Медиана затрат на предотвращение госпитали- зации составила 45 канадских долларов (CDN) (95% DU; 210 CDN). Однако затра- ты на госпитализацию при применении ОМ-85 были достоверно ниже (р=0,02). Кроме того, уменьшились непрямые затраты (рассчитывались только для обо- стрений, лечившихся дома) на 36%, но эти изменения не были достоверными. Полученные данные показали, что ОМ-85 может стать ключевым элементом в улучшении контроля ХОЗЛ и, что не менее важно, имеет положительный фар- макоэкономический профиль [86]. Профилактика повторяющихся ринофарингитов у детей имеет важное меди- цинское и социально-экономическое значение. По заказу Французской системы социального страхования было проведено исследование макроэкономической эффективности профилактики повторяю- щихся ринофарингитов у детей с помощью ОМ-85. Среднее значение прямых затрат на лечение острого ринофарингита составило 49,39 евро. Профилактическое применение ОМ-85 предотвращало 1,2 повторных заболева- ний в течение 6 месяцев, сохраняя 67,83 евро. Анализ чувствительности под- твердил объективность разработанной модели и показал сохранение от 6,28 до 303,64 евро прямых затрат для каждого отдельного индивидуума, проходившего профилактическое лечение. Анализ показал, что профилактический прием ОМ-85 является экономически выгодным, если предотвращается 0,15 случаев инфекций, и, если прямые затраты на помощь при остром ринофарингите пре- вышают 4,78 евро. Таким образом, применение ОМ-85 является экономически обоснованным у детей с риском повторных острых ринофарингитов и назнача- ется дополнительно к рекомендованным средствам [87]. 130 Інфекційні захворювання у дітей в амбулаторній практиці лікаря 131 Современные аспекты применения ом-85 serves as a general priming site for T cells and is maintained by dendritic cells. J Exp Med. 2009 Nov 23;206(12):2593–601. 12. Schade J, Schmiedl A, Stephan M, Pabst R, von Hörsten S. Transferred T cells preferentially adhere in the BALT of CD26-deficient recipient lungs during asthma. Immunobiology. 2010 Apr;215(4):321–31. 13. Miller K, Wang M, Gralow J, Dickler M, Cobleigh M, Perez EA, Shenkier T, Cella D, Davidson NE. Paclitaxel plus bevacizumab versus paclitaxel alone for metastatic breast cancer. N Engl J Med. 2007 Dec 27;357(26):2666–76. 14. van der Brugge-Gamelkoorn G, van de Ende M, Sminia T. Non-lymphoid cells of bronchus-associated lymphoid tissue of the rat in situ and in suspension. With special reference to interdigitating and follicular dendritic cells. Uptake of antigens and inert particles by bronchus associated lymphoid tissue (BALT) epithelium in the rat. Cell Biol Int Rep. 1985 Jun;9(6):524. 15. van der Brugge-Gamelkoorn GJ, van de Ende MB, Sminia T. Tango M, Suzuki E, Gejyo F, Ushiki T. The presence of specialized epithelial cells on the bronchus-associated lymphoid tissue (BALT) in the mouse. Arch Histol Cytol. 2000 Mar;63(1):81–9. 16. Chen K, Song Y, Zhang YY STAR family proteins and QKI: structure and function Sheng Li Ke Xue Jin Zhan. 2003 Oct;34(4):347–9. 17. Gould SJ, Isaacson PG. Bronchus-associated lymphoid tissue (BALT) in human fetal and infant lung. J Pathol. 1993 Feb;169(2):229–34. 18. Charavaryamath C, Janardhan KS, Townsend HG, Willson P, Singh B. Multiple exposures to swine barn air induce lung inflammation and airway hyper-responsiveness. Respir Res. 2005 Jun 2;6:50. 19. Elliot JG, Jensen CM, Mutavdzic S, Lamb JP, Carroll NG, James AL. Aggregations of lymphoid cells in the airways of nonsmokers, smokers, and subjects with asthma. Am J Respir Crit Care Med. 2004 Mar 15;169(6). 20. Mebius RE.Organogenesis of lymphoid tissues. Nat Rev Immunol. 2003 Apr;3(4):292– 303. 21. Hamada H, Hiroi T, Nishiyama Y, Takahashi H, Masunaga Y, Hachimura S, Kaminogawa S, Takahashi-Iwanaga H, Iwanaga T, Kiyono H, Yamamoto H, Ishikawa H. Identification of multiple isolated lymphoid follicles on the antimesenteric wall of the mouse small intestine J Immunol. 2002 Jan 1;168(1):57–64. 22. Iwasaki A, Kelsall BL. Unique functions of CD11b+, CD8 alpha+, and double-negative Peyer’s patch dendritic cells. J Immunol. 2001 Apr 15;166(8):4884–90. 23. Wu HY, Nikolova EB, Beagley KW, Russell MW. Induction of antibody-secreting cells and T-helper and memory cells in murine nasal lymphoid tissue. Immunology. 1996 Aug;88(4):493–500. 24. Johansen FE, Brandtzaeg P. Transcriptional regulation of the mucosal IgA system. Trends Immunol. 2004 Mar;25(3):150–7. 25. Brandtzaeg P, Prydz HDirect evidence for an integrated function of J chain and secretory component in epithelial transport of immunoglobulins. Nature. 1984 Sep 6–11;311(5981):71–3. 26. Kummer JA, Kamp AM, Tadema TM, Vos W, Meijer CJ, Hack CE. Localization and identification of granzymes A and B-expressing cells in normal human lymphoid tissue and peripheral blood. Clin Exp Immunol. 1995 Apr;100(1):164–72. 27. Kanamori Y, Ishimaru K, Nanno M, Maki K, Ikuta K, Nariuchi H, Ishikawa H. Identification of novel lymphoid tissues in murine intestinal mucosa where clusters of c-kit+ IL-7R+ Thy1+ lympho-hemopoietic progenitors develop. J Exp Med. 1996 Oct 1;184(4):1449–59. 28. Curtiss R3rd. Bacterial infectious disease control by vaccine development. J Clin Invest. 2002 Oct;110(8):1061–6. 29. Kunisawa J, Okudaira A, Tsutusmi Y, Takahashi I, Nakanishi T, Kiyono H, Mayumi T. Characterization of mucoadhesive microspheres for the induction of mucosal and systemic immune responses. Vaccine. 2000 Oct 15;19 (4–5):589–94. 30. Parola C, Salogni L, Vaira X, Scutera S, Somma P, Salvi V, Musso T, Tabbia G, Bardessono M, Pasquali C, Mantovani A, Sozzani S, Bosisio D. Selective activation of human лікарського засобу представника заявника за телефоном, електронною адресою або за допомогою сайту: +380 (44) 389 39 30, drugs_safety.ukraine@novartis.com, www.sandoz.ua. ТОВ «Сандоз Україна» м. Київ, пр. С. Бандери, 28-А (літ. Г). |