УЧЕБНИК Инфекционные и паразитарные болезни. Том 1. Возианова Ж.И. (в word). УЧЕБНИК Инфекционные и паразитарные болезни. Том 1. Возианова Ж.. Инфекционные и паразитарные болезни в трех томах Том первый
 Скачать 6.07 Mb.
|
|
Примерная формулировка диагноза. 1. Острый вирусный гепатит D (анти-HDV IgM + ), желтушная форма, затяжное среднетяжелое течение. Носительство HBsAg. 2. Микст-гепатит (ВГВ + ВГО; HBsAg+ , анти-HDV IgM-f). Следует, однако, помнить, что далеко не всегда, особенно если нет возможности использовать все необходимые маркеры, можно решить вопрос о том, имеет ли место носительство HBsAg или острый ВГВ. Поэтому чаще в тех случаях, когда у больного на фоне острого ВГ обнаруживают HBsAg и анти-HDV IgM, ставят диагноз: Гепатит-микст (вирусный гепатит В + вирусный гепатит D). Конечно, очень ценно, если удается установить, протекает ВГО в этом случае по типу коинфекции или суперинфекции, поскольку это позволяет уточнить давность процесса, прогнозировать течение и исход заболевания, но удается это пока редко. Профилактика. Общая профилактика аналогична таковой при ВГВ. Так как широкое применение иммуноглобулинов увеличивает риск возникновения ВГО, следует ограничить показания к их применению (далеко не во всех странах тестирование на HDV обязательно). В настоящее время изучают перед широким внедрением в практику рекомбинантную вакцину против ВГО. Поскольку для возникновения ВГО необходим HBsAg, специфическая профилактика ВГВ является одновременно и защитой от ВГО. вирусный гепатит с ВирусныйгепатитС(англ.—hepatitisС). Этиология. Возбудитель ВГС — HCV, он относится к роду Flavi-viridae, куда также входит возбудитель желтой лихорадки. Это представитель «новых» вирусов, так как лишь в 1989 г. Choo и соавторы описали его, выделив из группы ни А, ни В гепатитов с парентеральным механизмом передачи (геном HCV был первоначально выделен из плазмы искусственно инфицированных шимпанзе, больных хроническим гепатитом) . HCV содержит однонитевую линейную РНК, имеет липидную оболочку, размеры его 30—50 нм. Геном HCV состоит из 10 ООО нуклеоти-дов. Еще не все протеины изучены, не известна и их роль в патогенезе. Наиболее изучены нуклеокапсидный протеин (С) и вирусные оболоче-чные гликопротеины (Ej, Е2). HCV обладает наибольшей вариабельностью среди всех вирусов — возбудителей ВГ. Мутации происходят под действием самых различных факторов -— медикаментов, других вирусов, бактерий и т.д. Такая способность HCV обеспечивает его наибольшую защищенность в организме инфицированного человека, прежде всего от антител, которые не в состоянии распознать мутантные вирусы. Результатом этого является неспособность HCV-инфекции к самолимитированию. Вирус обладает способностью поражать не только гепатоциты, но и клетки крови (нейтрофилы, моноциты, В-лимфоциты), мнение о возможном воздействии на Т-лимфоциты неоднозначно. В настоящее время выделено и изучается не менее 6 генотипов и множество субтипов вирусов, которые различаются по степени вирулентности, эффективности взаимодействия с лекарственными препаратами и другим факторам. И среди этих субтипов существуют различные варианты, значительно различающиеся между собой. Как выяснилось, в различных регионах земного шара геномы вируса имеют свои различия, что сказывается на результатах серологических исследований. Более того, имеются данные, что различные субтипы вирусов не дают перекрестного иммунитета. Антигенные варианты (квазивиды) различаются и по степени чувствительности к интерферону. Эпидемиология. При ВГС соотношение клинически выраженных (желтушных) форм и безжелтушных составляет 1:4. Поэтому больные с безжелтушной и субклинической формами, а также вирусоноси-тели являются основной группой риска передачи инфекции, особенно если они становятся донорами. Так, по данным Мс Farlane (1993), в Северной Англии обследование доноров выявило носительство HCV у 0,18 % из них, тогда как в Саудовской Аравии — у 19,2 %. В других регионах инфицированность доноров составляет 2—5 %. Но эти данные еще нуждаются в уточнении, тем более, что еще не во всех странах ВГС подлежат обязательной регистрации. Применительно к ВГС термин «носительство» звучит еще не достаточно четко и убедительно, поскольку у лиц с наличием анти-HCV и нормальной активностью цитолитических ферментов, отсутствием клинических проявлений нередко (почти у 1/3 из них) при исследовании биоптатов печени выявляют признаки хронического гепатита. Основной путь передачи вируса парентеральный, главным образом при переливании инфицированной крови и ее компонентов. В 1989 г. было доказано, что большая часть ВГ, возникающих после переливания крови, вызвана HCV. Поэтому основная группа риска — реципиенты крови. Велика инфицированность среди лиц, подвергшихся гемодиализу хотя бы однократно (до 20%), больных гемофилией (более 70%). Больные гемофилией — особая группа риска, так как они регулярно получают факторы свертывания крови, которые изготовлены из сыворотки крови большого числа (2000 и более) доноров. Если среди этих доноров окажется хотя бы один больной ВГС или вирусоноситель, этого может оказаться достаточно, чтобы инфицировать всю партию препаратов. Велика (до 70%) инфицированность HCV среди наркоманов. Маркеры HCV у них при развитии ВГ обнаруживают значительно чаще, чем маркеры других ВГ. HCV часто находят у ВИЧ-инфицированных (у 16% и более умерших от СПИДа). Возможен половой путь передачи инфекции, но он имеет меньшее значение, чем парентеральный. Заболевание протекает в основном в виде спорадических случаев. Отсутствие стойкого иммунитета после перенесенного заболевания, невысокая защитная роль циркулирующих антител, выявленные различия в структуре вируса в разных регионах не исключают возможности повторного заражения. Патогенез — изучается. Предположительно он сходен с таковым при ВГВ, но имеет особенности: прежде всего вирус не способен встраиваться в геном инфицированной клетки. Механизмы повреждения печени при ВГС еще недостаточно известны. Если на начальных этапах изучения этой патологии ведущим признавали непосредственное цитопатогенное действие вируса, то сейчас пришли к выводу, что роль его весьма скромна. Это подтверждается и фактами, свидетельствующими об отсутствии корреляции между выраженностью вирусемии и тяжестью повреждения гепатоцитов у больных ВГС. Предполагают, что важную роль в развитии заболевания и затем хронизации играют аутоантитела к печеночному липопротеиду. Показано, что HCV ингибирует цитотоксический иммунный ответ. Отсутствует корреляция между выраженностью морфологических изменений и инфицированностью HCV гепатоцитов. В экспериментах на шимпанзе показано, что серьезные изменения в печени появляются через 14 нед после заражения и даже позже, не всегда сопровождаясь выраженным цитолитическим процессом. При ВГС отмечаются особые взаимоотношения между вирусом и антителами. Так, циркуляция вируса может сочетаться с наличием ан-ти-HCV и антител к различным пептидам HCV. Как полагают, особенностью ВГС является то, что противовирусные антитела не способны нейтрализовать вирус в отличие от других вирусных инфекций, при которых антитела способствуют элиминации вируса, освобождению организма от инфекции и защите его от повторного заражения. При ВГС эти механизмы не срабатывают. Связывают это с самыми различными причинами: множество существенно различающихся между собой в антигенном отношении субтипов, генетическая нестабильность с повышенной способностью к мутациям, многообразие антител, образующихся к различным фрагментам вируса и отличающихся при острой и хронической инфекции, и т.д. Все это способствует длительной пер-систенции вируса в организме и слабому иммунному ответу. Сроки появления антител варьируют в широких пределах (от 4 до 40 нед и более), таким образом, возможна даже длительная персистенция вируса без наличия антител. Механизмы хронизации, персистенции вируса, роль аутоиммунных реакций в патогенезе уточняются, но имеющиеся данные уже сейчас свидетельствуют о том, что ВГС ассоциирован с иммунокомплексными и гематологическими заболеваниями (нейтропения, криоглобулине-мия, пернициозная анемия, лимфома). При ВГС чаще, чем при ВГ другой этиологии, появляются криогло-булины (почти в 54 % случаев). Криоглобулины, вызывая васкулиты, способствуют усилению поражений печени, почек (гломерулонефрит), способствуют хронизации и малигнизации. Современный уровень диагностических возможностей по распознаванию ВГС еще далек от совершенства, и большое число ложноположительных и ложноотрица-тельных результатов, которые получают при определении маркеров ВГС у больного, требует очень осторожной интерпретации данных о патогенезе, клинических особенностях, исходах ВГС. Клиника. При заражении HCV чаще возникают безжелтушная и стертая формы заболевания. Манифестная форма по клинике сходна с клиникой ВГВ, но заболевание обычно протекает легче, тем не менее, и при ВГС могут возникать фульминантные формы. ОстрыйВГС— вариант течения гепатита, при котором клинические проявления не отражают остроту и характер процессов в печени, часто приводящих к хронизации. Преджелтушный период в большинстве случаев настолько незаметен, что первыми признаками развивающегося заболевания больные считают изменившийся цвет мочи или желтушность склер, кожи. На фоне нарастающей желтухи состояние больных остается в большинстве случаев вполне удовлетворительным. Небольшая общая слабость, снижение работоспособности — основные жалобы больного. При первичном обращении к врачу больного ВГС нередко трудно бывает провести дифференциальный диагноз между острым ВГС и обострением хронического. Пожалуй, только тщательно собранный анамнез в сочетании с такими признаками, как небольшая мягковатая печень, отсутствие увеличения селезенки, отсутствие внепеченочных знаков, незначительная интоксикация, позволят заподозрить острый процесс. Чаще больные приходят к врачу в период обострений. Недоумение врача при таком первичном обращении вызывают несоответствие размеров и плотности печени (значительно увеличена, плотновата) и увеличенной селезенки давности процесса и тяжести состояния больного, незначительная интоксикация в сочетании с яркой желтухой. Не случайно ВГС получил название «ласковый убийца», так как хронизация, цирроз, гепатоцеллюлярная карцинома при ВГС возникают чаще, чем при других ВГ, а фульминантные и тяжелые формы развиваются реже. Чаще, чем при ВГ другой этиологии, обнаруживают и внепеченочные проявления — гломерулонефрит, артралгии, кожные высыпания, анемию, асцит, особенно при затяжном течении. Уменьшение интенсивности желтухи или даже ее полное исчезновение далеко не всегда сопровождается нормализацией активности АлАТ, АсАТ, этот процесс может затягиваться на месяцы и даже годы. Периодическое обострение процесса в печени, сопровождающееся повышением активности этих ферментов, не всегда сопровождается и какими-либо неприятными субъективными ощущениями. Больные, как правило, не замечают процесса перехода острого ВГС в хронический, и часто бывает трудно установить длительность заболевания, особенно если острый ВГС протекал субклинически или в безжелтушной форме. В таких случаях ставить диагноз «хронический гепатит» очень сложно и ответственно, и, пожалуй, лишь пункционная биопсия печени может помочь определить степень активности процесса, провести дифференциальную диагностику между хроническим ВГС (портальный гепатит) и исходом его в цирроз (признаки перипортального гепатита). У 20—60% больных с хроническим ВГС формируется цирроз печени. Особенностью ВГС является очень медленное прогрессирование заболевания: в большинстве случаев хронический гепатит формируется спустя 8—10 лет после острой фазы, а цирроз печени и гепатоцеллюлярная карцинома и того позже — спустя 1,5 и 2—2,5 десятилетия соответственно. Однако на этот процесс могут существенное влияние оказывать доза и тип вируса, попавшего в организм, фоновая патология и т.д. Выявлено неблагоприятное влияние алкоголя на течение и исход ВГС: у алкоголиков ВГС протекает более злокачественно, быстрее формируются ХГ и цирроз. У лиц, не злоупотребляющих алкоголем, хронический ВГС протекает менее бурно, иногда с минимальными симптомами, но, тем не менее, исход в цирроз не исключается и у них. В последние годы клинику ВГС начали изучать как бы заново, поскольку, как выяснилось, больные хроническим алкогольным гепатитом очень часто дают ложноположительные серологические реакции с диагностикумами, применяющимися для распознавания ВГС, что привело к ряду ошибочных выводов. Специфическая диагностика. Специфическую диагностику начали разрабатывать с 1989 г. Уже через 10—12 дней после заражения в сыворотке крови и печени можно обнаружить РНК HCV. Позже (примерно через 1 мес) появляются и антитела к HCV. Первый серологический тест был основан на определении с помощью ИФА циркулирующих антител к рекомбинантному пептиду (С 100-3). Однако, как показали дальнейшие исследования, этот тест дает большое количество ложноположительных результатов, особенно при различных гнойно-воспалительных заболеваниях, гипергаммагло-булинемии, аутоиммунных и алкогольных гепатитах, к тому же антитела появлялись лишь спустя 5—6 мес после заражения, а нередко и значительно позднее. Позже был разработан новый тест — методом рекомбинантного им-муноблота определяли отдельные компоненты и короткие пептиды HCV, но этот метод имел те же недостатки, что и определение ан-ти-HCV с помощью РФА и РИА. Существующие стандартные методы диагностики способны обнаружить антигены HCV и антитела к ним лишь при достаточно высоких концентрациях их в крови. Кроме того, особенности формирования иммунного ответа при HCV-инфекции приводят к тому, что антитела выявляют не у всех больных. В последнее время внимание исследователей привлекает ПЦР, обладающая очень высокой чувствительностью: она позволяет обнаруживать менее 100 вирусных РНК в 1 мл сыворотки крови. Метод особенно ценен в связи с тем, что вирусемия при ВГС обычно малоинтенсивна. Наличие вирусной РНК является доказательством активности процесса. Ее можно обнаружить у больных в самые ранние сроки, еще до повышения активности АлАТ. Однако и этот метод дает иногда ложно-положительные результаты. Кроме того, он доступен лишь крупным вирусологическим лабораториям. Тем не менее, пока это, пожалуй, наиболее признанный тест, используемый для выявления HCV как этиологического фактора ВГ и уточнения степени активности процесса, вызванного этим вирусом. Однако надежные методы, позволяющие проводить четкую дифференциальную диагностику между острым ВГС и обострением хронического ВГС, пока отсутствуют. В настоящее время создаются и изучаются тесты нового поколения, основанные на определении антител к ядру, оболочке и различным фрагментам генома HCV. Таким образом, несмотря на все свои недостатки, пока еще метод ИФА для выявления анти-HCV продолжают применять в клиниках для диагностики ВГС как основной. При хроническом ВГС анти-HCV обнаруживают не только в свободной форме, но и в составе ИК. При использовании этого теста следует помнить о возможности как ложноположительных, так и ложноотрицательных результатов. Поэтому оценивать полученные данные следует очень осторожно, внимательно анализируя все факторы, которые могли бы оказать влияние на результат исследования. Иногда в дифференциальной диагностике с алкогольным гепатитом (а именно он чаще всего дает ложноположи-тельную реакцию) помогает определение соотношения активности АлАТ : АсАТ. При ВГ оно больше единицы, при алкогольных гепатитах активность АсАТ в 2 раза (и более) может превышать активность АлАТ. В тех случаях, когда дифференциальная диагностика затруднительна, существенную помощь оказывает пункционная биопсия печени с последующим гистохимическим исследованием биоптатов. Этот метод иногда оказывается единственным, способным подтвердить наличие хронического гепатита или даже цирроза печени у больных, у которых отсутствуют анти-HCV, а активность цитолитических ферментов незначительно повышена или даже близка к норме. Примерная формулировка диагноза. 1. Острый вирусный гепатит С (анти-HCV-f), безжелтушная форма, легкое течение. 2. Хронический вирусный гепатит С (анти-HCV +), период ремиссии. Всегда следует помнить о возможности ложноположительных результатов, поэтому исследование на наличие анти-HCV необходимо проводить не менее 2—3 раз. Профилактика. Большое значение в проведении общей профилактики имеет выявление больных ВГС, особенно среди доноров, наркоманов, изоляция и лечение их. Необходима тщательная проверка крови доноров с использованием тест-систем для выявления маркеров ВГС, определение у всех доноров активности ферментов цитолиза. Следует ограничить показания к переливанию крови и ее компонентов. Специфическая профилактика не разработана. Изучают возможность создания и использования рекомбинантных вакцин. вирусный гепатит е ВирусныйгепатитЕ(англ.—hepatitisЕ). Это заболевание, которое до 1990 г., пока не был выделен возбудитель, фигурировало под названием «ВГ ни А, ни В с фекально-ораль-ным механизмом передачи». Впервые возбудитель был обнаружен в фекалиях больных желтухой лишь в конце 80-х годов, однако существование этого вируса было предсказано гораздо раньше и даже доказано в опытах по самозаражению (М.С.Балаян, 1983). Уже после того, как вирус был выделен и изучен, удалось доказать, что именно он был причиной крупной водной эпидемии ВГ в Индии (1955 г.) и многих вспышек в странах Азии и Африки. Этиология. Возбудитель — HEV, это РНК-содержащий вирус, напоминающий вирус животных. Его место в классификации еще четко не определено. Полагали, что это Picomavirus, однако в последнее время получены данные, что по своим свойствам он ближе к Calicivirus, но, тем не менее, имеет и существенные отличия. Обнаруживает свойства, общие с альфавирусами. Размеры вирусной частицы — 32—34 нм, она имеет сферическую форму, шипы и вдавления на своей поверхности. Не имеет липидной мембраны. Наряду с полноценными (инфекционными) вирусными частицами имеются дефектные, с неполным вирусным геномом. Полный вирусный геном содержит 3 отдельных открытых фрагмента. Полагают, что основным иммунодоминантным антигеном HEV является ORF2 (Open reading frame 2), антитела к этому фрагменту способны инактивировать вирус. ORF2 считается наиболее перспективным «материалом» для создания специфической вакцины. В геномах вирусов, выделенных от больных в различных регионах земного шара, выявлены отличия в отдельных фрагментах, в результате чего, вероятно, заболевания, вызываемые ими, имеют некоторые клинические различия. Однако при заражении формируется перекрестный иммунитет за счет общности основных структур. Особенности репликации вируса еще не изучены, но полагают, что имеются сходства с репликацией альфавирусов. HEV не очень устойчив в окружающей среде, он чувствителен к перепаду температур. При температуре —70 °С он разрушается в течение 1 мес, плохо переносит чередование замораживания и оттаивания. Чувствителен к высокой концентрации соли, быстро разрушается в фекалиях под действием ферментов, хорошо сохраняется в пресной воде (этим объясняется то, что основной фактор передачи — вода). Кроме человека, восприимчивы к инфекции, вызываемой HEV, некоторые приматы, поросята (у них возникает желтушная форма гепатита), они и служат экспериментальной моделью для изучения ВГЕ. На клеточных культурах вирус не размножается. Эпидемиология. Заболевание регистрируют в регионах с жарким климатом и низким уровнем санитарной культуры — это, прежде всего, страны Азии, Африки, Южной Америки, где на долю ВГЕ приходится около 50 % всех случаев острых ВГ. В наших климатических условиях ВГЕ регистрировали преимущественно в виде завозных спорадических случаев, однако в последние годы возникали вспышки заболеваний и в некоторых регионах Украины. Источник инфекции — больной человек. В желчи и фекалиях больного вирус начинает обнаруживаться рано, еще в преджелтушный период, когда только начинает повышаться активность аминотрансфераз, однако концентрация его в фекалиях невелика из-за быстрого разрушения кишечными протеазами, поэтому непосредственный контакт с больным существенной эпидемиологической роли не играет. Так как вирусоносительства нет, с момента нормализации активности цитолитических ферментов человек может считаться незаразным. Механизм передачи инфекции — фекально-оральный. Основной фактор передачи — вода, где HEV может сохраняться длительное время. Спорным остается вопрос о возможности вертикальной передачи инфекции. Кратковременная вирусемия, возникающая в начальный период и не всегда распознающаяся клинически, не исключает теоретически возможности трансфузионной передачи. В эндемичных по ВГЕ регионах заболевание регистрируется как в виде эпидемий (преимущественно в сезон дождей), повторяющихся каждые 5 лет, так и в виде спорадических случаев. Водный фактор передачи объясняет взрывной характер эпидемий. Восприимчивость к ВГЕ всеобщая, но чаще болеют люди в возрасте от 15 до 40 лет, то есть те, кто уже успевает в эндемичных по ВГЕ регионах переболеть ВГА. В некоторых географических зонах чаще болеют мужчины, чем женщины (3:1). Формирование перекрестного иммунитета к различным штаммам вируса у человека, перенесшего острый ВГЕ, защищает его от повторного заражения в течение ближайших нескольких лет. Отсутствие длительного носительства, персистенции вируса создает, тем не менее, впоследствии возможность повторного заражения. В последние годы вероятность персистенции обсуждается. Патогенез. Полагают, что патогенез ВГЕ сходен с таковым при ВГА. Гистологические находки также соответствуют в основном классическому острому ВГА. Однако холестазы и железистую трансформацию печеночных клеток выявляют чаще (у 30—50 % больных), холестатические изменения сохраняются в течение всей острой фазы. Дегенеративные изменения в гепатоцатах и фокальные некрозы встречаются реже. Но в отдельных случаях обнаруживают субмассивный или даже массивный некроз. Особенно тяжело ВГЕ протекает у беременных (преимущественно в III триместре), часто у них развивается ДВС-синдром, а летальность достигает 40—60 %. Причина этого пока неизвестна. При инфицировании заболевание возникает не всегда. Полагают, что различные болезни (особенно кишечные инфекции) способствуют активации вируса. Вирусемия, возникающая при ВГЕ, не всегда проявляется клинически, нередко она проходит бессимптомно. Репликация вируса, проникшего в клетку, происходит в цитоплазме, следствием этого является гибель клетки (то есть вирус оказывает непосредственное цитопатогенное действие). Но повреждающее влияние на гепатоцит оказывают также Т-лимфоциты, циркулирующие ИК. Действием последних объясняют возможность возникновения гломерулонефрита при остром ВГЕ, но не исключают и возможности непосредственного действия HEV на почки. Антитела появляются поздно, обычно после второго подъема активности аминотрансфераз (5—6-я неделя болезни), когда уже идут активные репаративные процессы в печени. Вопросы формирования иммунитета, особенностей патогенеза и другие проблемы, касающиеся ВГЕ, только начинают, по существу, изучать. Клиника ВГЕ очень сходна с клиникой ВГА, но имеется ряд существенных отличий:
Как и ВГА, ВГЕ не дает хронизации, реконвалесценция лишь у отдельных больных может затягиваться до б мес. Соотношение желтушных и безжелтушных форм во время эпидемических вспышек 1:5. Как уже упоминалось, течение ВГЕ в различных регионах имеет свои клинические особенности. Так, например, сибирский вариант ВГЕ, в отличие от вышеописанного среднеазиатского, характеризуется тем, что: — протекает легче, чем ВГА; даже у беременных редко приобретает тяжелое течение;
ВГЕ протекает преимущественно легко, но возможно тяжелое и даже фульминантное течение, особенно при наличии хронической патологии печени. В большинстве случаев желтуха кратковременна, длительность желтушного периода не превышает 1—2 нед, но бывают и холестатические варианты течения. У беременных женщин, находящихся в III триместре беременности, летальность достигает 30 %. Смерть может наступить на фоне ДВС-синдрома с энцефалопатией и ОПН. Специфическая диагностика. Вирусные частицы можно обнаружить в фекалиях и в желчи больных в разгар болезни с помощью электронной микроскопии. Метод сложен, к тому же низкая концентрация вируса в кале затрудняет его выявление. При ВГЕ вирус может обнаруживаться в крови, поэтому метод диагностики ВГЕ путем выявления вирусной РНК имеет особое значение. Наиболее надежна ПЦР. Кроме того, существуют тест-системы, позволяющие выявлять ORF3 HEV. Однако разная чувствительность применяющихся тест-систем затрудняет интерпретацию и сопоставление данных. В полученном при пункционной биопсии печени материале можно обнаружить антиген HEV в цитоплазме гепатоцитов в течение всего периода болезни. В биоптатах выявляют инфильтрацию портальной зоны полиморфноядерными лейкоцитами, баллонную дистрофию гепатоцитов, канальцевый холестаз, псевдожелезистые образования. Антитела против HEV появляются в острую фазу болезни уже на фоне желтухи, для их обнаружения чаще используют РФА. Анти-HEV IgM обнаруживают примерно у 70 % больных в сроки до 4 нед от начала желтухи, в период реконвалесценции выявляют только анти-HEV |