Патология учебник! (1). Курс лекций Минск бгму 2013
 Скачать 1.24 Mb.
|
|
Синдром Клайнфельтера. Популяционная частота — 2–2,5 : 1000 мальчиков. Цитогенетические варианты синдрома могут быть различны: 47,XXY; 48,XXXY; 49,XXXXY и др. Чаще встречается вариант 47,XXY. Отмечены как полные, так и мозаичные формы. Клинические проявления. Больные высокого роста с непропорцио- нально длинными конечностями, выраженной гинекомастией и оволосени- ем по женскому типу. В детстве отличаются хрупким телосложением, а после 40 лет страдают ожирением. Важными диагностическими признаками являются гипогонадизм, гипогенитализм, бесплодие (в результате наруше- ния сперматогенеза, снижения продукции тестостерона и увеличения про- дукции женских половых гормонов). Коэффициент интеллекта ниже 80 (чем больше в кариотипе добавочных хромосом, тем более выражено от- клонение от нормы). Синдром полисомии Y-хромосомы (синдром «супермужчины»). Популяционная частота — 1 : 1000 мальчиков. Цитогенетически отмечены полные и мозаичные формы. Клинические проявления. Большинство индивидов по физическому и умственному развитию не отличается от здоровых мужчин. Обычно они имеют рост немного выше среднего. Заметных отклонений ни в половом развитии, ни в гормональном статусе, ни в плодовитости у большинства ХУУ-индивидов нет. В 30–40 % случаев отмечаются определенные симпто- мы — грубые черты лица, выступающие надбровные дуги и переносица, увеличенная нижняя челюсть, высокое небо, аномальный рост зубов, боль- шие ушные раковины, деформация коленных и локтевых суставов. Интел- лект или негрубо снижен, или в норме. Характерны эмоционально-волевые нарушения: склонность к агрессивным и даже криминальным поступкам. Продолжительность жизни не отличается от среднепопуляционной. Клинико-цитогенетическая характеристика синдромов, связанных с числовыми аномалиями аутосом Синдром Дауна (трисомия по хромосоме 21) — наиболее часто встречающийся хромосомный синдром. Впервые описан в 1866 г. англий- ским врачом Дауном. Популяционная частота — 1 : 600–700 новорожден- ных детей. Цитогенетические варианты разнообразны: 47,ХХ(ХУ),+21 (простая трисомия 21) — 96 %; 46,ХУ,14-,t(21/14) — транслокации(3 %); 46,ХХ/47ХХ,+21— мозаицизм (1 %). Частота рождения детей с данным синдромом зависит от возраста матери и резко увеличивается после 35 лет. Клинические проявления. Дети с синдромом Дауна рождаются в срок, но с умеренно выраженной пренатальной гипоплазией (на 8–10 % ниже 94 средних величин). Минимальными диагностическими признаками являют- ся: умственная отсталость, мышечная гипотония, плоское лицо, монголо- идный разрез глазных щелей, эпикант, крупный (обычно высунутый) язык, брахицефалия, деформированные ушные раковины, «обезьянья» складка на ладони, отведенный («хватательный») большой палец на стопе и др. Клинические проявления трисомной и транслакационной форм болезни Дауна совершенно идентичны. При мозаичной форме наблюдается боль- шой клинический полиморфизм. Дети с синдромом Дауна трисомной фор- мы чаще рождаются у женщин старше 35 лет. Транслокационные формы, наоборот, чаще встречаются у молодых родителей. Мозаичные формы от- мечаются с одинаковой частотой во всех возрастных группах. Синдром Патау (трисомия по хромосоме 13). Впервые описан в 1960 г. американским генетиком К. Патау. Популяционная частота — 1 : 5000–7000 новорожденных. Цитогенетические варианты могут быть различны: полная трисомия 13 (нерасхождение хромосом в мейозе, в 80 % случаев у матери), транслокационный вариант, мозаичные формы, допол- нительная кольцевая хромосома 13, изохромосомы. Клинические проявления. Дети рождаются с истинной пренатальной гипоплазией. Основными признаками являются: низкий скошенный лоб, узкие глазные щели, запавшее переносье, низко расположенные и дефор- мированные ушные раковины. Типичный признак синдрома Патау — рас- щелины верхней губы и нёба (обычно двусторонние). Всегда обнаружива- ются пороки нескольких внутренних органов в разной комбинации: дефекты перегородок сердца, незавершённый поворот кишечника, кисты почек, аномалии внутренних половых органов, дефекты поджелудочной железы. Как правило, наблюдаются двусторонняя полидактилия. ЦНС по- ражается в 100 % случаев. В связи с тяжёлыми врождёнными пороками развития большинство детей с синдромом Патау умирают в первые недели или месяцы жизни (95 % — до 1 года). Однако некоторые больные живут несколько лет. Бо- лее того, в развитых странах отмечается тенденция к увеличению продол- жительности жизни больных с синдромом Патау до 5 лет (около 15 % де- тей) и даже до 10 лет (2–3 % детей). Однако все эти дети имеют тяжелую умственную отсталость — глубокую идиотию. Синдром Эдвардса (трисомия по хромосоме 18). Впервые описан в 1960 г. английским ученым Эдвардсом. Популяционная частота — 1 : 6500 новорожденных. Цитогенетически в большинстве случаев синдром пред- ставлен полной трисомией 18 (гаметическая мутация одного из родителей, чаще по материнской линии). Кроме того, встречаются и мозаичные фор- мы (46,ХХ/47ХХ,+13). Клинических различий между цитогенетическими формами не обнаружено. 95 Клинические проявления. Характерны множественные врожденные пороки развития лицевой части черепа, сердца, костной системы, мочевой системы (сращение и удвоение почек, кисты почек) и половых органов. Отмечается гипоплазия нижней челюсти и микростомия, узкие и ко- роткие глазные щели, маленькие низко расположенные ушные раковины, выступающий затылок, характерное сгибательное положение пальцев ки- сти, аномально развитая стопа (пятка выступает, свод провисает), первый палец стоп короче второго. Продолжительность жизни больных с синдромом Эдвардса резко снижена. На первом году жизни погибают 90 % больных, к 3-летнему воз- расту — более 95 %. Причиной смерти являются пороки сердечно-сосу- дистой системы, кишечника или почек. Все выжившие больные имеют глубокую степень олигофрении (идиотию). Синдром трисомии хромосомы 8. Впервые описан в 1962 г. Популя- ционная частота — 1 : 5000 новорожденных. Синдром возникает в резуль- тате не расхождения хромосом на ранних стадиях бластулы, кроме редких случаев мутаций de novo в гаметогенезе. Цитогенетически выявляются как полные (47,ХХ(ХУ),+8), так и мозаичные формы (46,ХХ/47ХХ,+8), кото- рые составляют до 90 % всех случаев. Корреляции между тяжестью забо- левания и долей мозаичного клона не обнаружено. Клинические проявления. Дети с трисомией 8 рождаются доношенны- ми. Для болезни наиболее характерны отклонения в строении лица, пороки опорно-двигательного аппарата и мочевой системы. При клиническом об- следовании выявляются выступающий лоб, косоглазие, эпикант, глубоко посаженные глаза, гипертелоризм глаз и сосков, высокое небо (иногда расщелина), толстые губы, вывернутая нижняя губа, большие ушные рако- вины с толстой мочкой, аплазия надколенника, глубокие борозды между межпальцевыми подушечками, четырехпальцевая складка, аномалии ану- са. При УЗИ выявляются нарушения позвоночника, аномалии формы и по- ложения ребер или добавочные ребра. При трисомии 8 прогноз физического, психического развития и жизни неблагоприятный, хотя описаны пациенты в возрасте 17 лет. Со временем у больных проявляются умственная отсталость, гидроцефалия, паховая грыжа, новые контрактуры, новые изменения скелета. Клинико-цитогенетическая характеристика синдромов, связанных со структурными перестройками хромосом Синдром «кошачьего крика». Описан в 1963 г. Дж. Леженом. Популя- ционная частота — 1 : 50 000. Цитогенетические варианты варьируют от ча- стичной до полной делеции короткого плеча хромосомы 5 (46,ХХ(ХУ),5р - ). Кроме простой делеции отмечены кольцевые хромосомы 5 с делецией кри- тического фрагмента, мозаичные формы (46,ХХ(ХУ)/46,ХХ(ХУ),5р - ), а 96 также транслокации между коротким плечом хромосомы 5 (с потерей кри- тического сегмента) и другой аутосомой. Клинические проявления. Микроцефалия, специфический плач ново- рожденных — «кошачий крик», обусловленный изменением гортани — сужением, мягкостью хрящей, отечностью или необычной складчатостью слизистой, уменьшением надгортанника. Часто выявляются микроцефалия, низко расположенные и деформированные ушные раковины, лунообразное лицо, гипертелоризм, эпикант, монголоидный разрез глаз, страбизм, мы- шечная гипотония. Дети отстают в физическом и умственном развитии. ВПР внутренних органов встречаются редко, наиболее часто поражается сердце (дефекты межжелудочковой и межпредсердной перегородок). Все больные имеют тяжелую степень умственной отсталости. Про- должительность жизни у больных с синдромом 5р - зависит от тяжести врожденных пороков внутренних органов (особенно сердца). Большинство больных умирают в первые годы, около 10 % достигают 10-летнего воз- раста. Немногие доживают до 50 лет. Синдром Вольфа–Хиршхорна (синдром 4р-). Описан в 1965 г. Популяционная частота — 1 : 10 0000. Цитогенетически обусловлен ча- стичной делецией короткого плеча 4 хромосомы — 46,ХХ(ХУ),4р - Наследственная форма составляет 10 %, а 90 % случаев представлены му- тациями de novo. Отмечены кольцевые и изохромосомы с потерей фраг- мента 4р16 — критической области, ответственной за формирование ос- новных признаков синдрома. Клинические проявления. Дети с синдромом Вольфа–Хиршхорна обычно рождаются у молодых родителей, доношенные, но со значительно сниженным весом (около 2000 г). Для таких детей характерна резкая задержка физического и психомоторного развития. У них наблюдаются умеренно выраженная микроцефалия, клювовидный нос, выступающее надпереносье, деформированные, низко расположенные ушные раковины, вертикальные складки кожи впереди ушных раковин, гипотония мышц, значительное снижение реакции на внешние раздражения, судорожные припадки. Отмечаются также расщелины верхней губы и нёба, деформа- ции стоп, аномалии глазных яблок, эпикант и маленький рот с опущенны- ми уголками. Из внутренних органов чаще поражаются сердце (пороки развития) и примерно в половине случаев — почки (гипоплазия и кисты). Большинство детей с синдромом 4р- умирает на 1-м году жизни. Максимальный извест- ный возраст пациентов с синдромом Вольфа–Хиршхорна — 25 лет. Для изучения и диагностики наследственной патологии в настоящее время используются: генетико-эпидемиологический подход, методы кли- нической диагностики, методы моделирования наследственных болезней в эксперименте на животных. 97 Генетико-эпидемиологический подход предполагает совместное применение генеалогического, близнецового и популяционно-статистичес- кого методов. Генеалогический — метод родословных; выявляет патологические признаки и прослеживает особенности их передачи в поколениях при со- ставлении родословной. Этот метод позволяет ответить на два вопроса: 1) является ли данная патология наследственной; 2) по какому типу насле- дуется. Близнецовый методдает возможность разграничить роль наслед- ственных факторов и факторов внешней среды. Однояйцевые близнецы генетически абсолютно одинаковы, и различие между ними определяется только факторами окружающей среды. Двуяйцевые близнецы генетически менее сходны, чем братья и сестры, рожденные в разное время, поэтому анализ их заболеваемости отражает влияние сходных условий на различ- ные генотипы. Популяционно-статистический методзаключается в составлении родословных среди большой группы населения, в пределах области или целой страны, в исследовании генетических изолятов. (Изолят — это груп- па людей, от 500 человек до нескольких тысяч, живущая изолированно от всего остального населения страны). Генетически изолят характеризуется тем, что браки заключаются только в его пределах, с высокой частотой эн- догамных браков. Это ведет, в конце концов, к генной изоляции от осталь- ного народа страны. В результате происходит передача аномальных рецес- сивных генов из гетерозиготных в гомозиготные пары, что сопровождается увеличением числа наследственных болезней. Методы клинической диагностики включают в себяспециальные лабораторные методы диагностики: цитогенетические, молекулярно-гене- тические и биохимические. Цель этих методов заключается в том, чтобы обнаружить специфические черты болезни, указывающие на наследствен- ный характер поражения. Цитогенетический метод основан на микроскопическом изучении хромосом с целью выявления структурных нарушений в хромосомном наборе (кариотипирование). В качестве материала используют тканевые культуры с большим числом делящихся клеток (чаще лимфоциты перифе- рической крови). Хромосомы на стадии метафазы изучают при помощи специальных методов окрашивания и составляют идеограммы (системати- зированные кариотипы с расположением хромосом от наибольшей к меньшей), что и позволяет выявлять геномные и хромосомные мутации. Молекулярная диагностика. Это большая и разнообразная группа ме- тодов, предназначенных для выявления вариаций в структуре исследуемо- го участка ДНК. При помощи методов ДНК-диагностики устанавливают 98 последовательность расположения отдельных нуклеотидов, выделяют ге- ны и их фрагменты, устанавливают их наличие в изучаемых клетках. Биохимические методы направлены на выявление биохимического генотипа организма — от первичного продукта гена (полипептидной цепи) до конечных метаболитов в моче или поте. Биологическое моделирование (экспериментальный метод) приме- няют для анализа возможных генетических дефектов человека с использо- ванием в качестве объекта исследования животных (кролики для изучения ахондроплазии, собаки — гемофилии А, В). 7.7. МЕТОДЫ ПРОФИЛАКТИКИ НАСЛЕДСТВЕННОЙ ПАТОЛОГИИ И ПРИНЦИПЫ ЕЕ ТЕРАПИИ Различают следующие виды профилактики наследственной патоло- гии: первичную, вторичную и третичную. Первичная профилактика включает действия, которые направлены на предупреждение рождения больного ребенка. Это реализуется через: − планирование деторождения путем выбора оптимального репро- дуктивного возраста. Для женщин такой возраст составляет 21–35 лет (бо- лее ранние и поздние беременности увеличивают вероятность рождения ребенка с врожденной патологией и хромосомными болезнями); − отказ от деторождения в случаях высокого риска наследственной и врожденной патологии (в том числе при браках с кровными родственни- ками и гетерозиготными носителями патологического гена); − жесткий контроль содержания мутагенов и тератогенов в окру- жающей среде (около 20 % всех наследственных болезней в каждом поко- лении обусловлены новыми мутациями). Вторичная профилактика осуществляется путем прерывания бере- менности в случае высокой вероятности заболевания плода или пренаталь- но диагностированной болезни. Прерывание производится только с согла- сия женщины и в установленные сроки. Прерывание беременности — решение явно не самое лучшее, но, к сожалению, в настоящее время оно является единственным практически пригодным при большинстве тяже- лых и смертельных генетических дефектах. Вторичная профилактика осуществляется путем: 1) медико-генети- ческого консультирования; 2) проведения скрининга беременных с помо- щью биохимических методов (например, определение концентрации аль- фафетопротеина в крови беременной женщины); 3) УЗИ-диагностики; 4) применения некоторых инвазивных методов обследования (например, биопсии ворсин хориона (до 13 недель), амниоцентеза (16–19 недель) — исследование околоплодных вод, содержащих слущенные клетки плода). 99 Третичная профилактика наследственной патологии предполагает коррекцию проявления патологических генотипов путем назначения ран- него лечения при обнаружении патологии. В результате можно добиться полной нормализации или снижения выраженности патологического про- цесса. Третичная профилактика осуществляется путем скрининга ново- рожденных для выявления некоторых наследственных форм патологии (например, фенилкенурии, гипотиреоза, адреногенитального синдрома, му- ковисцидоза и др.), а также раннего назначения корригирующего лечения. Предотвращение развития наследственного заболевания включает в себя комплекс лечебных мероприятий, которые можно осуществлять внут- риутробно или после рождения. В данном случае профилактические меро- приятия тесно связаны с лечением наследственных болезней, и четкой гра- ницы между ними не существует. Лечение наследственной патологии базируется на трех принципах: этиотропном, патогенетическом и симптоматическом. Этиотропная терапия направлена на устранение причины заболева- ния. С этой целью используют методы коррекции генетических дефектов, называемые генной терапией. Целью генной терапии является внесение в клеточный геном пораженных органов нормально экспрессируемого «здо- рового гена», выполняющего функцию мутантного («больного») гена). Патогенетическая терапия направлена на разрыв звеньев патогене- за. Для достижения этой цели применяют: − заместительную терапию — введение в организм дефицитного вещества (не синтезирующегося в связи аномалией гена, который контро- лирует продукцию данного вещества — инсулин при сахарном диабете); − коррекцию метаболизма путем: 1) ограничения попадания в орга- низм веществ, метаболически не усваивающихся, например, фенилаланина, или лактозы; 2) выведения из организма метаболитов, накапливающихся в нем в избытке (например, фенилпировиноградной кислоты или холестери- на); 3) регуляция активности ферментов (например, подавление активно- сти креатинфосфокиназы при отдельных видах миодистрофий, активация липопротеинлипазы крови при гиперхолестеринемии); − хирургическую коррекцию дефектов (например, создание шунта между нижней полой и воротной венами у пациентов с «гепатотропными» гликогенозами. Симптоматическая терапия направлена на устранение симптомов, усугубляющих состояние пациента (например, применение веществ, сни- жающих вязкость секретов эндокринных желез при муковисцидозе; хирур- гическое удаление дополнительных пальцев и/или перемычек кожи между ними при поли- и синдактилии; выполнение пластических операций при дефектах лица, пороках сердца и крупных сосудов). |