Патология учебник! (1). Курс лекций Минск бгму 2013
 Скачать 1.24 Mb.
|
|
патогенетическому принципу выделяют: 1) наследствен- ные болезни обмена веществ (углеводного, липидного, аминокислотного обмена и т. д.); 2) врожденные пороки развития; 3) комбинированные со- стояния. Патогенез генных болезней Основные звенья патогенеза генных болезней можно представить сле- дующим образом: мутантный аллель → патологический первичный про- дукт (качественно или количественно) → цепь последующих биохимиче- ских процессов → клетки → органы → организм. Таким образом, механизм развития генных болезней следует рассмат- ривать на молекулярном, клеточном, органном и организменном уровнях строения организма. На молекулярном уровне первичные эффекты мутантных аллелей могут проявляться в 4 вариантах. Отсутствие синтеза полипептидной цепи (белка).Этот вариант наследственной патологии встречается наиболее часто. В этих условиях нарушается какой-либо процесс из всего комплекса нормального биохими- ческого гомеостаза. Это выражается в накоплении токсичных продуктов- предшественников. Например, при фенилкетонурии из-за отсутствия фе- нилаланингидроксилазы (фермента, превращающего фенилаланин в тиро- зин) в крови накапливаются фенилаланин и продукты его патологического метаболизма — фенилпировиноградная кислота. В результате отсутствия первичного продукта гена могут задержи- ваться различные важные процессы, постоянно осуществляющиеся в орга- низме. Так, мутации генов, детерминирующих синтез ферментов репара- 86 ции ДНК, приводят к невозможности восстановления постоянно возника- ющих нарушений в структуре ДНК, что обуславливает развитие злокаче- ственных новообразований (пигментная ксеродерма). Синтез аномальной по первичной структуре полипептидной цепи (белка) вызывает нарушения той системы (клетки, органы), функции кото- рой обеспечиваются нормальным белком. Эти нарушения первоначально развертываются на молекулярном уровне. Примером такого варианта пато- генеза болезни может быть серповидно-клеточная анемия, при которой синтезируется цепь молекулы глобина с валином, заменившим глютамин. Замена одной аминокислоты оказывается достаточной, чтобы изменить функциональные свойства Hb (пониженная растворимость, повышенная полимеризация). Такой Hb уже не может выполнять кислородакцепторную функцию и кристаллизуется при недостатке кислорода, а эритроциты при- обретают серповидную форму, склеиваются, тромбируют капилляры и т. д. Количественно недостаточный синтез полипептидной цепи (белка). Патогенез таких заболеваний отличается большой вариабельностью, по- скольку наряду с нормальным путем обмена веществ будут протекать и патологические процессы (например, гемофилия А и В — заболевания, со- провождающиеся массивными кровотечениями и кровоизлияниями в ре- зультате недостаточной выработки соответственно VIII и IX факторов свертывания крови). Количественно избыточный синтез полипептидной цепи (белка), воз- никающий в результате мутации и обусловленный усиленной генной ак- тивностью, также может иметь место в патогенезе болезней. Однако, нали- чие такого варианта можно предполагать, но в конкретных формах наследственных болезней он еще не обнаружен. Таким образом, независимо от характера изменений первичного про- дукта гена эффект мутаций может выражаться в разных вариантах нару- шения функций: − потеря функции белка за счет ингибирования процессов тран- скрипции/трансляции либо за счет изменения структуры и функциональ- ных свойств; − появление новой функции, новых цитотоксических свойств белка, приводящих к гибели клеток; − ингибирование функции нормальныхбелков первичным негативным продуктом мутантного аллеля; − нарушение пространственной структуры молекулярного продукта в результате изменения дозы гена (делеции или дупликации). Патогенез генных болезней не заканчивается на молекулярном уровне даже в его первичных звеньях. Для многих болезней основным звеном па- тогенеза является клеточный уровень. 87 Клеточный уровень патогенеза генных болезней означает, что в определенных типах клеток разворачиваются основные патологические процессы, характерные для конкретной нозологической формы. Точкой приложения являются отдельные структуры клетки, различные при разных болезнях (лизосомы, пероксисомы, мембраны). Клеточный уровень пато- генеза генных болезней может проявляться не только в конкретных орга- неллах, но и в виде нарушения скоординированности функций интерфаз- ного периода клетки и размножения. Так, мутации, затрагивающие области онкогенов, ведут к снятию контроля размножения клеток (репрессия анти- онкогенов) и соответственно к злокачественному росту (наследственные раки толстого кишечника, ретинобластома). Органный уровень патогенеза наследственных болезней является производным от молекулярного и клеточного. При различных болезнях мишенью патологического процесса служат разные органы иногда в ре- зультате первичных процессов, иногда — вторичных. Так, отложение меди в печени и в экстрапирамидной системе мозга при болезни Вильсона явля- ется первичным процессом, а гемосидероз паренхиматозных органов при талассемии развивается вторично вследствие усиленного распада эритро- цитов. Таким образом, в целостном организме взаимосвязь патогенетических процессов проявляется сочетанно на молекулярном, клеточном и органном уровнях. В то же время, хотя патогенез любой наследственной болезни у раз- ных индивидов исходен по первичным механизмам и этапам, однако фор- мируется строго индивидуально. Среди наследственно детерминированной патологии обмена веществ наиболее часто встречается фенилкетонурия, рецессивно-наследуемое за- болевание,обусловленное нарушением аминокислотного обмена. Патологические проявления этой болезни связаны с дефицитом пече- ночного фермента — фенилаланингидроксилазы, катализирующего про- цесс превращения фенилаланина в тирозин. В результате недостаточности фермента окисление фенилаланина идет по пути образования фенилпиро- виноградной кислоты и фенилмолочной кислоты — развивается фенилке- тонурия. Однако этот путь обладает малой пропускной способностью, и поэтому фенилаланин накапливается в большом количестве в крови (фенил- аланинемия), тканях и цереброспинальной жидкости, что в первые месяцы жизни ведет к тяжелому поражению ЦНС и неизлечимому слабоумию. Из-за недостаточного синтеза тирозина снижается образование ме- ланина, что обусловливает посветление кожи и волос. Дети с фенилкетонурией рождаются здоровыми, но в первые месяцы после рождения в связи с поступлением фенилаланина с молоком матери развиваются клинические проявления: повышенная возбудимость, гипер- 88 рефлексия, повышенный тонус мышц, тремор, характерный мышиный за- пах. Позже развиваются умственная отсталость, микроцефалия. Ранняя диагностика и профилактическое лечение (искусственная дие- та, исключающая из рациона питания продукты, содержащие фенилала- нин), позволяют избежать развития болезни, наиболее тяжелого ее прояв- ления — умственной неполноценности. Алкаптонурия представляет собой рецессивно-наследуемое заболе- вание, обусловленное наследственным дефектом (отсутствием)фермента оксидазы гомогентизиновой кислоты. В результате нарушается обмен ти- розина на этапе превращения гомогентизиновой кислоты в малеилацето- уксусную. Гомогентизиновая кислота не окисляется в малеилацетоуксус- ную кислоту и в большом количестве накапливается в крови и моче. Моча при стоянии на воздухе, а также при добавлении к ней щелочи становится черной. Это объясняется окислением гомогентизиновой кислоты кислоро- дом воздуха и образованием в ней алкаптона («захватывающий щелочь»). Гомогентизиновая кислота из крови может проникать в хрящевую ткань, сухожилия, связки, внутренний слой стенки аорты, вызывая появле- ние темных пятен в области ушей, носа, щек, на склерах, а также вызывать развитие тяжелых изменений в суставах. Галактоземия — рецессивно-наследуемое заболевание, обусловлен- ное нарушением обмена галактозы, входящей в состав лактозы молока, вследствие снижения активности фермента галактозо-1-фосфатуридил- трансферазы. Обмен галактозы задерживается на уровне токсического глюкозо-1- фосфата, который, как и галактоза, накапливается в биологических жидко- стях организма (крови), селезенке, печени, хрусталике. Высокие концен- трации этого вещества повреждают различные ткани, вызывая цирроз печени, катаракту, повреждения нейронов головного мозга, почек (харак- терна галактозурия). У детей отмечаются задержка развития, исхудание, умственная отсталость. Исключение галактозы из пищи сохраняет ребенку жизнь. Гепатоцеребральная дистрофия (болезнь Вильсона–Коновалова) — рецессивно-наследуемое заболевание, в основе развития которого лежит дефицит церулоплазмина —белка, обеспечивающего транспорт меди в ор- ганизме. Ионы меди входят в состав многих ферментов митохондрий, участвующих в реакциях окисления. При недостатке церулоплазмина нарушается метаболизм и выведение меди, повышается ее концентрация в крови и происходит накопление меди в тканях, особенно в печени и мозге с последующей их дегенерацией. Заболевание чаще проявляется в школьном возрасте. Первыми симп- томами могут быть нарушение функций печени, ЦНС, иногда почек, сни- жение количества эритроцитов, тромбоцитов и лейкоцитов в крови. Пора- 89 жение печени сопровождается желтухой, рвотой, диспепсией, постепенно развивается цирроз. Токсическое поражение ЦНС проявляется снижением интеллекта, изменением поведения (эйфория, плаксивость). Появляются дрожание рук, нарастает тонус мускулатуры, возникают выраженная ри- гидность, амимия: движения становятся замедленными. Ригидность осложняется контрактурами. Появляются насильственные движения: ги- перкинезы типа атетоза, насильственный плач, смех. Типично появление по периферии роговицы зеленовато-желтого или зеленовато-коричневого пигмента (кольцо Кайзера–Флейшера), обусловленного избыточным накоплением меди. 7.6. Х РОМОСОМНЫЕ БОЛЕЗНИ . Э ТИОЛОГИЯ , КЛАССИФИКАЦИЯ , ПАТОГЕНЕЗ , КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ Хромосомные болезни — это большая группа врожденных наслед- ственных болезней, занимающих одно из ведущих мест в структуре наслед- ственной патологии человека. Как правило, при хромосомных болезнях нарушаются сбалансированность набора генов и строгая детерминирован- ность нормального развития организма. Это приводит к внутриутробной ги- бели эмбрионов и плодов, появлению врожденных пороков развития и дру- гих элементов клинической картины хромосомных болезней. Этиологическими факторами хромосомной патологии являются все виды хромосомных мутаций и некоторые геномные мутации. Хромосомные мутации — это структурные изменения отдельных хромосом. В хромосомную мутацию вовлекается большое число (от десят- ков до нескольких сотен) генов, что приводит к изменению нормального диплоидного набора. Различают две большие группы хромосомных мутаций: внутрихромо- сомные и межхромосомные. Отдельно выделяют изохромосомы и ring- хромосомы (рис. 4). Рис. 4. Виды хромосомных мутаций ХРОМОСОМНЫЕ МУТАЦИИ Внутрихромосомные Изохромосомы Делеции Дупликации Инверсии Межхромосомные (транслокации) Нереципрокные Реципрокные «Центрическое слияние» Ring-хромосомы 90 Внутрихромосомные мутации — это аберрации в пределах одной хромосомы. К ним относятся: − делеция — утрата одного из участков хромосомы, внутреннего или терминального; − инверсия — встраивание на прежнее место участка хромосомы по- сле поворота его на 180°; − дупликация — удвоение какого-либо участка хромосомы; Межхромосомные мутации (мутации перестройки, или транслока- ции) представляют собой обмен фрагментами между негомологичными хромосомами. К ним относятся: − реципрокная транслокация (две хромосомы обмениваются своими фрагментами); − нереципрокная транслокация (фрагмент одной хромосомы транс- портируется на другую); − «центрическое слияние» — робертсоновская транслокация (соеди- нение двух акроцентрических хромосом в районе их центромер с потерей коротких плеч). Изохромосомы представляют собой аберрантные моноцентрические хромосомы с двумя генетически идентичными плечами. Они образуются в результате поперечного разрыва хроматид через центромеры. Ring-хромосомы — это хромосомы, образованные в результате раз- рывов коротких и длинных хромосомных плеч, утраты терминальных участков с последующим замыканием их в кольцо. Что касается геномных мутаций, то у человека обнаружено только два их типа: полиплоидии и анеуплоидии (рис. 5). Рис. 5. Виды геномных мутаций Полиплоидия— увеличение числа наборов хромосом, кратное гапло- идному (3n, 4n, 5n и т. д.) Причиной этих нарушений являются двойное оплодотворение и отсутствие первого мейотического деления. Тетраплои- дии (92, ХХХХ) приводят к развитию хромосомной болезни. Триплоидии (69, ХХХ — девочка или 69, ХУУ — мальчик) приводят к прерыванию бе- ременности (репродуктивная потеря) и являются летальными состояниями. Анеуплоидия — изменение (уменьшение (моносомия) или увеличение (трисомия, полисомия)) числа хромосом в диплоидном наборе (2n + 1, 2n – 1 ГЕНОМНЫЕ МУТАЦИИ ПОЛИПЛОИДИИ (3n, 4n …) АНЕУПЛОИДИИ (2n ± 1) Полисомии Моносомия Тетраплоидия Триплоидия Трисомии 91 и т. д.). Причина этих нарушений связана с нерасхождением хромосом при делении или их «анафазное отставание». Из всех вариантов анеуплоидий встречаются только трисомии по аутосомам (синдром Дауна, синдром Па- тау, Синдром Эдвардса и др.), полисомии по половым хромосомам (три-, тетра, и пентасомии), а из моносомий встречается только моносомия Х (синдром Шерешевского–Тернера). Классификация хромосомной патологии. В основе классификации хромосомной патологии лежат три основных принципа, которые позволя- ют точно охарактеризовать форму хромосомной патологии у обследуемого индивида, а также ее варианты. 1. Характеристика хромосомной или геномной мутации (этиологиче- ский принцип): ‒ полиплоидии (тетраплоидии и триплоидии); ‒ анеуплоидии (недостаток (полная или частичная моносомия) или избыток (три- или полисомия) хромосомного материала по аутосомам или половым хромосомам). 2. Определение типа клеток, в которых возникла мутация (в гаметах или зиготе): ‒ гаметические (вызывают полные формы хромосомных болезней); ‒ соматические (развивается организм с клетками разной хромосом- ной конституции — мозаицизм); 3. Выявление поколения, в котором возникла мутация: ‒ спорадические хромосомные болезни (возникают вновь в гаметах здоровых родителей); ‒ наследуемые (семейные) хромосомные болезни. Патогенез хромосомных болезней, несмотря на хорошую изученность клиники и цитогенетики, даже в общих чертах остается открытым. Ключе- вое звено в развитии хромосомной болезни ни при одной форме не выявлено. Основным звеном патогенеза хромосомных заболеваний считается несбалансированность генотипа в результате геномных и хромосомных мутаций, что проявляется внутриутробной гибелью эмбрионов и плодов, развитием специфических синдромов, проявляющихся нарушениями фи- зического и психического здоровья. Изменение числа половых хромосом может возникать в результате нарушения расхождения как в первом, так и во втором делении мейоза. Нарушение расхождения в первом делении приводит к образованию ано- мальных гамет: у женщин — ХХ и 0 (в последнем случае яйцеклетка не содержит половых хромосом); у мужчин — ХУ и 0. При слиянии гамет во время оплодотворения возникают количественные нарушения половых хромосом (табл. 5). 92 Таблица 5 Нарушения половых хромосом, обусловленных изменением их количества Отец Мать У Х ХУ 0 Х ХУ норма ХХ норма ХХУ* Х0** ХХ ХХУ* ХХХ триплоХ ХХХУ* ХХ норма? 0 У0 леталь Х0 леталь ХУ леталь 00 леталь * — синдром Клайнфельтера; ** — синдром Шерешевского–Тернера. Синдром Шерешевского–Тернера (моносомия Х-хромосомы). Это единственная форма моносомии у человека, которая может быть выявлена у живорожденных. Популяционнаячастота — 1 : 3000 новорожденных де- вочек. Кроме простой моносомии по X-хромосоме (45,ХО), составляющей 50 %, встречаются мозаичные формы, делеции длинного и короткого плеча X-хромосомы, изо-Х-хромосомы, а также кольцевые X-хромосомы. Клинические проявления. Ребенок с данным синдромом рождается только в случае утраты отцовской Х-хромосомы, при утрате материн- ской — эмбрион погибает на ранних этапах развития. Синдром проявляет- ся в трех направлениях: 1) гипогонадизм, недоразвитие половых органов и вторичных половых признаков (гипоплазия матки, первичная аменорея, недоразвитие молочных желез, недостаточность эстрогенов и др.); 2) врож- денные пороки развития (сердца и почек); 3) низкий рост (1 м 30 см – 1 м 50 см). Внешний вид больных имеет характерные симптомы: короткая шея с избытком кожи и крыловидными складками, лимфатический отек стоп, го- леней, кистей рук и предплечий. Синдром полисомии Х-хромосомы (синдром «суперженщины»). Популяционная частота — 1:1000 новорожденных девочек. Цитогенетиче- ски выявляются формы 47,ХХХ; 48,ХХХХ и 49,ХХХХХ. Клинические проявления. Женщины с кариотипом 47,ХХХ в полной или мозаичной форме в основном имеют нормальное физическое и психи- ческое развитие, интеллект — в пределах нижней границы нормы. Как правило, не отмечается отклонений в половом развитии, характерна нор- мальная плодовитость (крайне редко отмечаются нарушения репродуктив- ной функции — вторичная аменорея, дисменорея, ранняя менопауза). С увеличением числа X-хромосом нарастает степень отклонений от нормы. У женщин с тетра- и пентасомией X описаны отклонения в умственном развитии, аномалии скелета и половых органов. Они имеют высокий рост, телосложение по мужскому типу, челюстно-лицевые дисплазии (эпикант, гипертелоризм, готическое небо), нарушения менструального цикла, бес- |