Патология учебник! (1). Курс лекций Минск бгму 2013
 Скачать 1.24 Mb.
|
|
Моногенные болезни, наследуемые по законам Менделя, в свою оче- редь подразделяются по типу наследования: на аутосомно-доминантные, аутосомно-рецессивные и наследуемые сцеплено с половыми (обычно X) хромосомами. Среди наиболее часто встречающихся аутосомно-доминант- ных болезней и аномалий развития можно назвать полидактилию (чаще гек- содактилия), ахондроплазию, неврофиброматоз, таллассемию, хорею Ген- тингтона, врожденный отосклероз, несовершенный остеогенез и др. К чис- лу аутосомно-рецессивных относятся ретинобластома детей, пигментная ксеродерма, анемия Аддисона–Бирмера, алкаптонурия, фенилкетонурия, семейная гиперхолестеринемия, гепатоцеребральная дистрофия, галакто- земия, микроцефалия, анэнцефалия, одна из форм гидроцефалии и др. Примеры форм патологии, наследуемых сцеплено с Х-хромосомой: − рецессивно наследуемые: гемофилия А и Б, мышечная дистрофия Дюшена, дальтонизм, альбинизм, ферментопатия, связанная с дефицитом глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы, атрофия зрительного нерва; − доминантно наследуемые: гипоплазия эмали зубов, витамин-Д- резистентный рахит. 78 Сцеплено с Y-хромосомой наследуются ихтиоз, повышенное оволосе- ние мочки уха, средних фаланг пальцев руки. В связи со сложной природой наследственной патологии существуют и другие принципы ее классификации: клинический и генетический. Клинический принцип классификации подразумевает деление наслед- ственных форм патологии в зависимости от органа или системы, наиболее вовлеченных в патологический процесс. В соответствии с этим критерием выделяют наследственно обусловленные заболевания нервной системы, болезни опорно-двигательного аппарата, кожи, крови и др. В основу генетической классификации наследственных болезней по- ложен этиологический принцип, а именно тип мутаций и характер взаимо- действия организма со средой. В соответствии с этим критерием всю наследственную патологию можно разделить на 5 групп: − генные болезни, вызываемые генными мутациями; − хромосомные болезни, возникающиев результате хромосомных или геномных мутаций; − болезни с наследственной предрасположенностью (мультифакто- риальные, многофакторные) — развиваются у лиц с соответствующим со- четанием «предрасполагающих» наследственных и «проявляющих» внеш- них факторов; − генетические болезни соматических клеток; − болезни генетической несовместимости матери и плода. Каждая из этих групп в свою очередь подразделяется в соответствии с более детальной генетической характеристикой и типом наследования. 7.3. О БЩАЯ ЭТИОЛОГИЯ НАСЛЕДСТВЕННЫХ ФОРМ ПАТОЛОГИИ . М УТАЦИИ , ИХ ВИДЫ Причинами возникновения наследственных болезней и аномалий раз- вития являются факторы, способные изменить качественную или количе- ственную характеристику генотипа (структуру отдельных генов, хромо- сом, их число), т. е. вызвать мутации. Такого рода факторы называют мутагенами.Они могут быть химической, физической и биологической природы. Отдельные гены, хромосомы и геном в целом постоянно претерпева- ют разнообразные изменения. Несмотря на то, что существуют механизмы репарации (восстановления) ДНК, часть повреждений и ошибок сохраня- ется. Изменения в последовательности и числе нуклеотидов в ДНК назы- вают мутациями. Мутации —стойкое, скачкообразное изменение в наследственном аппарате клетки, не связанное с обычной рекомбинацией генетического материала. 79 С учетом различных критериев предложено несколько классификаций мутаций. Все мутации классифицируют: По причине возникновения различают спонтанные и индуцирован- ные мутации. Спонтанные мутации — это мутации, возникшие самопроизвольно под влиянием естественных мутагенов экзо- или эндогенного происхожде- ния. Причиной таких мутаций могут быть радиоактивные изотопы (К 40 , раодон), эндогенные химические мутагены (перекиси и свободные радика- лы — аутомутагены), образующиеся в организме в процессе обмена ве- ществ. Индуцированные мутации — это мутации, вызванные специальным целенаправленным воздействием на организм факторов различного проис- хождения — физических, химических или биологических мутагенов. К физическим мутагенам относятся ионизирующие излучения (α, β и γ-лучи, рентгеновское излучение, нейтроны) и УФ-излучение. Особенность ионизирующего излучения состоит в том, что оно может индуцировать му- тации в низких дозах, не вызывающих лучевого поражения. К химическим мутагенам относят спирты, кислоты, тяжелые металлы соли, и другие соединения. Химические мутагены содержатся в воздухе (мышьяк, фтор, сероводород, свинец и др.), почве (пестициды и др. хими- каты), пищевых продуктах, в воде. Установлено, что многие лекарствен- ные препараты обладают выраженной мутагенной активностью (табл. 4). Очень сильным мутагеном является конденсат сигаретного дыма, который содержит бензпирен. Конденсат дыма и поверхностная корочка, образую- щиеся при обжаривании рыбы и говядины, содержат пиролизаты триптофа- на, которые являются химическими мутагенами. Особенность химических мутагенов состоит в том, что их действие зависит от дозы и стадии клеточ- ного цикла. Чем выше доза мутагена, тем сильнее мутагенный эффект. Распространенность некоторых химических мутагенов в среде обита- ния человека представлена в табл. 3. Таблица 3 Распространенность мутагенов в среде обитания человека Загрязнители Основные источники загрязнения Число лиц, подвергшихся воздействию на рабочем месте, млн/чел. Выявляемые повреждения генома Асбестовые волокна Асбест-добывающее, асбесто- текстильное и асбесто- цементное производство 27,5 ХрА, МЯ, ГМ Каменноугольная пыль Добыча и транспортировка каменного угля 0,4 ХрА, СХО, ГМ 80 Окончание табл. 3 Загрязнители Основные источники загрязнения Число лиц, подвергшихся воздействию на рабочем месте, млн/чел. Выявляемые повреждения генома Древесная пыль Деревообрабатывающая про- мышленность, включая ме- бельное производство 0,6 МЯ, ГМ Частицы, входя- щие в состав ди- зельных выхло- пов Транспорт, различного рода производства с использовани- ем дизельных двигателей 1,35 ХрА, МЯ, СХО Акриламид Химическое производство 0,011 ХрА, СХО Мышьяк Стекловаренное, деревообра- батывающее и химическое производство, загрязнение вод 0,055 ХрА, ГМ Бензол Нефтеперегонное производ- ство 0,238 ХрА, МЯ Бензидин Химическое и лакокрасочное производство, а также приме- нение красок, содержащих бензидин 0,079 СХО, ГМ 1,3-бутадиен Производство полимеров и полимерных изделий 0,010 ХрА, МЯ, СХО Этилен-оксид Химическое и лабораторное производство 0,27 ХрА, МЯ, СХО, ГМ Формальдегид Производство резины и дре- весностружечных плит, тек- стильное, кожевенное и др. 1,5 ХрА, СХО, ГМ Пропилен-оксид Хим. производство и произ- водство крахмала 0,421 ХрА, СХО Стирен Полимерное и химическое производство 1.0 ХрА, МЯ, СХО Толуол Производство бензина 1,2 ХрА, СХО Винилхлорид Производство пластмасс Более 1,0 ХрА, МЯ, СХО, ГМ Итого: 36,0 Таблица 4 Фармакологические соединения с установленной или предполагаемой генотоксической и мутагенной активностью Группа препаратов Название Противопаразитарные, антимикробные и антивирусные средства Антишистоматозные средства Гикантон, амосканат, лукантон, туберцидин и др. Антимикробные средства Диоксидин Антивирусные средства β-пропиолактон, ацикловир, ганцикловир Антималярийные препараты Пиритамин 81 Окончание табл. 4 Группа препаратов Название Антитуберкулезные препараты Изониазид, пиразинамид Антибиотики Рифампцин, тетрациклин, хлорамфеникол Антипротозойные препараты Метронидазол Гормональные препараты Диэтилстильбэстрол, дексаметзон, местранол, норэтистерон, флуоксиместерон Психотропные средства Антидепресанты Фенелзин, ниаламид, мебаназин, изокарбоксазид, дезипрамин, имипрамин, кломипрамин, бефол Психостимуляторы Амфетамин, фенфторамин, кофеин Анальгезирующие и жаропо- нижающие средства Парацетамол, фенацетин, морфин Иммуносупрессоры Циклофосфамид, хлорамбуцил, азатиоприн Противоопухолевые Практически все известные лекарства Лекарства других групп Пирменол, дифенилгидантоин, альфаазарон, ан- тралин, клофазимин, фенолфталеин и др. К биологическим мутагенам относятсябактериальные токсины, вирусы кори, краснухи, гриппа, герпеса; антигены некоторых микроорганизмов. По виду клеток, в которых произошла мутация, выделяют гаметиче- ские, соматические и мозаичные мутации. Гаметические мутации возникают в половых клетках организма. Их последствия сказываются на судьбе потомства и служат причиной наслед- ственных заболеваний. Сам организм-носитель мутации не болеет. Соматические мутации возникают в соматических клетках, носят случайный характер, могут возникать на любой стадии развития, начиная с зиготы. При соматических мутациях болезнь развивается у носителей му- таций, потомство от такого рода мутаций не страдает. Мозаичные мутации — это мутации, которые возникают в клетках эм- бриона или плода. В результате возникают клеточные линии с различными генотипами. Часть клеток организма имеет нормальный кариотип, а другая часть — аномальный. Чем раньше в онтогенезе происходит соматическая мутация, тем больше клеток содержит данную мутацию, тем больше вы- ражены ее проявления. По значению различают патогенные, нейтральные и благоприятные мутации. Патогенные мутацииприводят к гибели эмбриона (или плода) или к развитию наследственных и врожденных заболеваний. Они делятся на ле- тальные, полулетальные, нелетальные. Летальность может проявляться на уровне гамет, зигот, эмбрионов, плодов, а также после рождения. Нейтральные мутации обычно не влияют на жизнедеятельность орга- низма (например, мутации, вызывающие появление веснушек на коже, из- менение цвета волос, радужной оболочки глаза). 82 Благоприятные мутации повышают жизнеспособность организма или вида (например, темная окраска кожных покровов у жителей африканского континента). В зависимости от объема поврежденного материала мутации делятся на генные (изменения в отдельных генах), хромосомные (структурные хромосомные аберрации), геномные (изменения числа хромосом). Важным условием для возникновения и реализации действия мутаций является несостоятельность системы репарации ДНК, что может быть де- терминировано генетически или развиваться в процессе жизни под влияни- ем неблагоприятных факторов внешней или внутренней среды организма. 7.4. А НТИМУТАГЕНЕЗ . М ЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ АНТИМУТАГЕНОВ Антимутагенез — это процесс подавления спонтанных и индуциро- ванных мутаций. Вещества, обладающие такими свойствами, называются антимутагенами. Существуют различные принципы классификации антимутагенов: 1) по происхождению: экзогенные и эндогенные, внутриклеточные и вне- клеточные; 2) по механизму действия, 3) по химическому строению и ан- тиканцерогенным свойствам антимутагенов. Кэкзогенным антимутагенам относят: 1) антимутагены, содержащиеся в пищевых продуктах и попадающие в организм человека с пищей: − незаменимые аминокислоты (метионин, гистидин, аргинин, глюта- миновая кислота и др.); − витамины и провитамины (преимущественно А, Е, С, К); − полиненасыщенные жирные кислоты; − микроэлементы (Se), хлорид кобальта; − пищевые волокна. 2) антимутагены, проникающие в организм респираторным путем (фитонциды); 3) антимутагены, поступающие в организм человека перорально в процессе фармакотерапии, либо профилактического применения: − лекарства (стрептомицин, левомицицин и др., применяемые в ма- лых дозах); − специально синтезированные лекарства (бемитил); − биологически активные добавки (индол-3-карбинол и др.); − синтетические антимутагены (ионол, дибунол и др.). К эндогенным антимутагенам относят: − антиоксидантная система; − система репарации поврежденной ДНК; − гормоны щитовидной железы, мелатонин; 83 − S-содержащие соединения (глутатион). − некоторые клеточные метаболиты. Механизмы действия антимутагенов Инактивация мутагенов внешнего происхождения и предохранение ДНК от их повреждающего действия (дисмутагены). В большинстве слу- чаев дисмутагены устойчиво связываются с мутагеном и выводят его из организма (экстракты петрушки, свеклы, редиса, сельдерея, капусты, сли- вы, черники, яблок). Подавление процесса образования истинных мутагенов из предше- ствующих немутагенных веществ (витамин С и Е, дубильные вещества, некоторые фенолы). Подавление активности свободных радикалов, которые могут по- вреждать ДНК (антиоксиданты: супероксиддисмутаза, глютатионперок- сидаза, каталаза, витамин С, А и Е, β-каротин, мелатонин и др.). Повышение активности ферментных систем, обезвреживающих му- тагены, канцерогены и другие генотоксические соединения. Универсаль- ный механизм инактивации ксенобиотиков обеспечивают микросомальные ферменты печени, которые метаболизируют до 75 % всех лекарств. Уменьшение ошибки репарации и репликации ДНК, активация и кор- рекция репарации (репарагены). К репарационным антимутагенам, которые содержатся в некоторых пищевых продуктах (например, в кукурузном, хлопковом, подсолнечном, соевом и других растительных маслах), отно- сятся: − ванилин, цианамальдегид и др. альдегиды, образующиеся при окис- лении насыщенных жирных кислот. Эти вещества, временно угнетая деле- ние клеток, увеличивают время репарации ДНК; − соли кобальта, повышающие эффективность безошибочной репара- ции ДНК (содержатся в достаточном количестве в луке, капусте, томатах, салате, картофеле, черной смородине и грушах). В последние годы установлена полифункциональность у ряда антиму- тагенов (фенольный компонент зеленого чая — эпигаллокатехингалат, изоцианаты из крестоцветных овощей — сульфоран и фенолизоционат и др.). Такие гены выступают в роли перехватчиков свободных радикалов, подавляют синтез метаболической активации ксенобиотиков и стимули- руют их детоксикацию, модулируют репарацию ДНК, влияют на тран- скрипционные факторы и сигнальные пути, вовлеченные в апоптоз и регу- ляцию клеточного цикла, подавляют воспаление и ангиогенез. Таким образом, к основным антимутагенам относятся: 1) соединения, нейтрализующие мутаген до его реакции с молекулой ДНК; 84 2) вещества, снимающие повреждение молекулы ДНК, вызванное му- тагеном, или повышающие ее устойчивость к мутагену; 3) соединения, препятствующие превращению в организме косвенных мутагенов в истинные. 7.5. Г ЕННЫЕ БОЛЕЗНИ . Э ТИОЛОГИЯ , КЛАССИФИКАЦИИ , ПАТОГЕНЕЗ , КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ Генные болезни — разнородная по клиническим проявлениям группа заболеваний, обусловленных мутациями на генном уровне. Основой для объединения их в одну группу являются этиологическая генетическая ха- рактеристика и соответственно закономерности наследования в семьях и популяциях. Причинами генных болезней являютсягенные мутации, которые мо- гут затрагивать структурные, транспортные и эмбриональные белки, а также ферменты. Генные мутации — это молекулярные изменения структуры ДНК. Они обусловлены изменением химического строения гена, а именно спе- цифической последовательности пуриновых и пиримидиновых оснований участка ДНК. По типу молекулярных изменений различают следующие виды генных мутаций (рис. 3). Рис. 3. Основные виды генных мутаций ‒ делеция — утрата сегмента ДНК размером от одного нуклеотида до гена; ‒ дупликация — удвоение или повторное дублирование сегмента ДНК от одного нуклеотида до целых генов; ‒ инверсия — поворот на 180° сегмента ДНК размерами от двух нук- леотидов до фрагмента, включающего несколько генов; ‒ инсерция — вставка фрагментов ДНК размером от одного нуклео- тида до целого гена; ‒ трансверсия — замена пуринового основания на пиримидиновое или, наоборот, в одном из кодонов; ‒ транзиция — замена одного пуринового основания на другое пури- новое или одного пиримидинового на другое пиримидиновое в структуре кодона. ОСНОВНЫЕ ВИДЫ ГЕННЫХ МУТАЦИЙ Делеция сегмента ДНК Дупликация сегмента ДНК Инверсия сегмента ДНК Инсерция сегмента ДНК Трансверсия оснований Транзиция оснований 85 В зависимости от того, сколько генов повреждается в процессе мута- ции, выделяют моногенные и полигенные мутации; Классификация генных болезней. Все генные болезни классифици- руют по трем принципам: генетическому, клиническому и патогенетиче- скому. Согласно генетическому принципу (в зависимости от типа наследо- вания) генные болезни делят: 1) на аутосомно-доминантные; 2) аутосомно- рецессивные; 3) Х-сцепленные доминантные; 4) Х-сцепленные рецессив- ные; 5) У-сцепленные (голандрические); 6) митохондриальные (передает только мать). В основе клинического принципа классификации генных болезней находится степень вовлеченности отдельных органов и систем организма в патологический процесс. К этой группе относят наследственно обуслов- ленные генные болезни кожи; болезни с гематологическими проявлениями; системные скелетные дисплазии; нервно-мышечные заболевания; глазные болезни; болезни соединительной ткани и др. Согласно |