Лекции. Лекции по факультетской терапии. Часть 1. Лекции по факультетской терапии часть i москва Медицина 2006 2 Редакторы издания
 Скачать 1.23 Mb.
|
|
Клиническая картина заболевания складывается из нескольких синдромов: 1. Бронхитический — ХОБ. 2. Эмфизема легких. 3. Легочная (дыхательная) недостаточность. 45 4. Легочная гипертензияя. 5. Легочное сердце и легочно-сердечная недостаточность. Одним из основных симптомов хронического бронхита можно считать наличие продуктивного кашля. Это позволило комитету экспертов ВОЗ сформулировать эпидемиологическое определение, согласно которому под хроническим бронхитом подразумевают заболевание, проявляющееся кашлем с отхождением мокроты в течение трех месяцев в году на протяжении двух и более лет подряд. Хронический обструктивный бронхит характеризуется появлением в начальных стадиях заболевания «кашля курильщика» — по утрам со слизистой мокротой, который они не воспринимают как болезнь. Во время обострения воспалительного процесса симптомы — кашель, мокрота, одышка — нарастают. Кашель беспокоит больше по утрам, мокрота в небольшом количестве, слизистая. Одышка при физической нагрузке, носит экспираторный характер. При активизации инфекции могут появляться симптомы интоксикации (субфебрилитет, слабость, потливость), гнойные элементы в мокроте — в таких случаях говорят о гнойно-обструктивном бронхите. При объективном исследовании значительных отклонений, как правило, не выявляется. При аускультации могут выслушиваться сухие разнотембровые хрипы, при большом количестве мокроты — влажные, которые исчезают после откашливания. При адекватном лечении все симптомы, как правило, постепенно купируются. По мере прогрессирования заболевания периоды обострений учащаются, клиническая картина их становится более выраженной и стойкой. Кашель становится постоянным, мокрота отделяется с большим трудом после длительного, натужного откашливания. Все большую выраженность приобретают с признаки бронхиальной обструкции— удлинение выдоха, «свистящее» дыхание, дыхание сквозь сомкнутые губы, набухание шейных вен на выдохе, сухие свистящие хрипы при аускультации (нередко они выслушиваются в горизонтальном положении или при форсированном выдохе). Нарастают симптомы эмфиземы и дыхательной недостаточности. Рентгенологически на ранних этапах болезни изменений может не выявляться, в дальнейшем могут определяться признаки распространенного пневмосклероза, которые выражаются в усилении и деформации легочного рисунка по мелкосетчатому, мелкопетлистому типу. Самый распространенный симптом поражения бронхов — появление кольцевидных теней осевых сечений бронхов или «трубчатых» структур (при расположении бронха параллельно плоскости пленки); контуры их четкие, ровные. Утолщение стенок бронхов обычно наблюдается в прикорневой зоне, средней трети легочных полей с обеих сторон. Появляются и постепенно усиливаются признаки эмфиземы, о чем будет сказано ниже. При исследовании ФВД в периоды обострения обнаруживаются признаки бронхиальной обструкции (сначала обратимой) — уменьшение ОФВ; и индекса Тиффно, которые после лечения нормализуются; с развитием стойкой обструкции нормализации их не происходит. Эмфизема легких формируется постепенно, достаточно медленно. Начальный признак— появление коробочного оттенка перкуторного звука, чаще сначала над нижними отделами легких. Постепенно клинические симптомы нарастают — увеличивается переднезадний размер грудной клетки (она становится бочкообразной), расширяются межреберные промежутки, коробочный звук выявляется над всеми легкими, происходит опущение нижних краев легких и печени, снижение подвижности легких, уменьшение абсолютной сердечной тупости, аускультативно — ослабление дыхания и, как проявление бронхиальной обструкции, сухие свистящие хрипы, лучше выявляемые при форсированном выдохе. Рентгенологически наблюдается повышение прозрачности легочной ткани, буллы, низкое стояние куполов диафрагмы и ограничение ее подвижности, горизонтальный ход ребер и увеличение межреберных промежутков, «капельное сердце», увеличение ретростернального пространства. Легочная (дыхательная) недостаточность обусловлена необратимой обструкцией и эмфиземой легких. Так же, как и другие симптомы, нарастает постепенно, медленно. Признаки: 1. Одышка, по выраженности которой судят о степени ЛН. 2. Диффузный «теплый» цианоз; при развитии эритроцитоза — багрово-синюшный цвет кожи, покраснение глаз. 3. Изменение пальцев и ногтей — «барабанные палочки», «часовые стекла». Для диагностики и оценки тяжести ЛН используется исследование ФВД, определение газового состава крови. Легочная гипертензия проявляется акцентом II тона над легочной артерией, может быть систолический шум на ЛА. Диагностика — рентген, ЭхоКГ. Легочное сердце характеризуется симптомами гипертрофии правого желудочка — как клиническими, так и инструментальными (ЭКГ, рентген, ЭхоКГ). При декомпенсации — развитии 46 правожелудочковой сердечной недостаточности — отеки на ногах, увеличение печени, набухание шейных вен. Условно выделяют два клинико-патогенетических типа ХОБЛ. Бронхитический тип ХОБЛ наблюдается при дебюте заболевания хроническим обструктивным бронхитом и развитии центриацинарной эмфиземы. Постоянная гиперсекреция вызывает сопротивление на вдохе и на выдохе, что способствует существенному нарушению вентиляции. Это в свою очередь приводит к значительному уменьшению кислорода в альвеолах, последующему нарушению вентиляционно-перфузионных соотношений и шунтированию крови. Этим и обусловлен характерный для данных больных синий оттенок диффузного цианоза. Такие пациенты тучные, в клинической картине преобладает кашель с выделением мокроты. Пневмосклероз и облитерация просвета кровеносных сосудов ведут к быстрому развитию легочного сердца и его декомпенсации. Этому способствует стойкая легочная гипертензия, значительная гипоксемия, эритроцитоз и постоянная интоксикация, связанная с выраженным воспалительным процессом в бронхах. Больные с этим типом ХОБЛ называются «синюшными отечниками». Эмфизематозный тип ХОБЛ связывают с панацинарной (первичной) эмфиземой. Таких больных образно называют «розовыми пыхтелыциками», поскольку для преодоления экспираторного коллапса бронхов выдох производится через сложенные в трубочку губы и сопровождается своеобразным пыхтением. В клинической картине превалирует одышка в покое вследствие уменьшения диффузионной поверхности легких. Характерно похудание больных, кашель у них чаще сухой или с небольшим количеством густой и вязкой мокроты. Цвет лица розовый, т.к. максимально возможное увеличение вентиляции поддерживает достаточную оксигенацию крови. При этом предел вентиляции достигается в состоянии покоя, и больные очень плохо переносят физическую нагрузку. Легочная гипертензия умеренно выражена, т.к. редукция артериального русла, вызванная редукцией межальвеолярных перегородок, не достигает значительных величин. Легочное сердце длительное время компенсировано. Таким образом, этот тип ХОБЛ характеризуется преимущественным развитием легочной недостаточности. Выделение двух форм имеет некоторое прогностическое значение — при эмфизематозном типе позже наступает декомпенсация легочного сердца по сравнению с бронхитическим. В то же время такое подразделение довольно условно, так как в клинике чаще встречаются больные со смешанным типом заболевания. Диагностика хронической обструктивной болезни легких включает обязательные диагностические методы, к которым относят определение функции внешнего дыхания (ФВД), анализ крови, исследование мокроты, рентгенологическое исследование, бронхологическое исследование (фибробронхоскопия) и ЭКГ. При исследовании ФВД обязательным является определение следующих показателей: жизненной емкости легких (ЖЕЛ), ОФВ ь индекса Тиффно (соотношение ОФВ]/ФЖЕЛ). Основным критерием, определяющим бронхиальную обструкцию, является падение показателя ОФВ! до уровня менее 80% от должных величин. Бронхиальная обструкция считается хронической, если она регистрируется при проведении повторных спирометрических исследований как минимум 3 раза в течение 1 года, несмотря на проводимую терапию. Показатель ОФВ), благодаря хорошей воспроизводимости и простоте измерения, в настоящее время является общепринятым для определения степени обструкции при ХОБЛ. В норме в зрелом возрасте отмечается ежегодное падение ОФВ, в пределах 30 мл в год. Для больных ХОБЛ характерно ежегодное уменьшение его величины более чем на 50 мл в год. К признакам бронхиальной обструкции относятся также увеличение остаточного объема легких, уменьшение скоростных показателей выдоха (максимальной и пиковой скорости выдоха). Для выявления гипоксемии и гиперкапнии проводится исследование газов крови. Для измерения насыщения крови кислородом в рутинной практике рекомендуется пульсоксиметрия, которая дает возможность регистрировать уровень оксигенации (сатурации кислорода). При уменьшении этого показателя до 92-94% следует исследовать газы крови. При обострении воспалительного процесса в клиническом анализе крови может отмечаться нейтрофильный лейкоцитоз с палочка ядерным сдвигом и увеличение СОЭ, однако эти изменения практически никогда не принимают выраженного характера, а в большинстве случаев отсутствуют. С развитием гипоксемии формируется полицитемический синдром, для которого характерно изменение гематокрита (более 47% у женщин и более 52% у мужчин), повышение числа эритроцитов, высокий уровень гемоглобина, уменьшение СОЭ и повышенная вязкость крови. Цитологическое исследование мокроты дает информацию о характере воспалительного процесса и его выраженности. Признаки воспаления — повышение вязкости, наличие бронхиального эпителия, нейтрофилы. Бактериологический анализ полезен для идентификации возбудителя, особенно при признаках гнойного процесса в бронхах, и для определения чувствительности флоры к антибиотикам. 47 Обязательной считается рентгенография грудной клетки, служащая не только для диагностики ХОБЛ, но и целям дифференциации с другими заболеваниями. По специальным показаниям, в основном в целях дифференциальной диагностики, проводится томография (в том числе и компьютерная). Фибробронхоскопия проводится для оценки состояния слизистой бронхов и дифференциального диагноза с другими заболеваниями легких. Исследование включает осмотр слизистой оболочки бронхов (выявляются признаки воспаления, деформации бронхов), берется бронхиальное содержимое для бактериологического и цитологического исследования (дает более достоверную информацию, чем исследование откашливаемой мокроты), биопсия слизистой оболочки бронхов. Электрокардиография выявляет признаки гипертрофии правого желудочка при формировании легочного сердца. Однако эти симптомы наблюдаются не более чем у 35-50% больных с гипертрофией правых отделов. На ранних стадиях ХОБЛ могут появляться преходящие признаки перегрузки правых отделов сердца, обусловленные транзиторной легочной гипертензией в периоды обострения воспалительного процесса; при клиническом улучшении в период ремиссии они исчезают. Дифференциальная диагностика проводится с острой пневмонией, туберкулезом, раком легких, бронхиальной астмой, бронхоэктатической болезнью. В этих целях необходимо тщательно анализировать клинические, лабораторные, инструментальные данные. Примеры формулировки диагноза 1. ХОБЛ: хронический обструктивный бронхит, обострение. Легкой степени тяжести. Дыхательная недостаточность I. 2. ХОБЛ: хронический обструктивный бронхит, обострение; эмфизема легких. Средней степени тяжести. Дыхательная недостаточность II. 3. ХОБЛ: хронический гнойно-обструктивный бронхит, обострение; эмфизема легких. Тяжелой степени. Дыхательная недостаточность Ш.. Хроническое легочное сердце, декомпенсация. Целью лечения является снижение темпов прогрессирования заболевания, ведущего к нарастанию бронхиальной обструкции и дыхательной недостаточности, уменьшение частоты и продолжительности обострений, повышение толерантности к физической нагрузке и улучшение качества жизни. Основные направления терапии: 1. Прекращение курения. 2. Бронхолитическая терапия. 3. Мокротолитическая терапия. 4. Антибактериальная терапия. 5. Глюкокортикоидная терапия. 6. Коррекция легочной недостаточности. 7. Уменьшение легочной гипертензии. 8. Тренировка дыхательной мускулатуры. 9. Лечение легочно-сердечной недостаточности. 10. Физиотерапия, санаторно-курортное лечение. Бронхолитическая терапия — считается базисной и обязательна при лечении всех больных ХОБЛ. С этой целью применяются: 1. М-холинолитики — ипратропия бромид, ипратропйя иодид, тио-тропия бромид. 2. βi-Агонисты — сальбутамол, фенотерол — короткого действия, пролонгированные — сальметерол, формотерол. 3. Комбинированные препараты (1+2) — беродуал, комбивент. При назначении этих препаратов предпочтение должно отдаваться применению ингаляционных форм бронхолитиков — дозированные аэрозоли, спейсеры, небулайзеры, пудры. Ингаляционный путь введения способствует более быстрому проникновению лекарственного средства в пораженный орган и, таким образом, более эффективному медикаментозному воздействию. Вместе с тем значительно снижается риск развития побочных системных эффектов. 4. Метилксантины— теофиллин, эуфиллин; пролонгированные препараты— теопек, теотард, ретафил. Применяются в таблетках, эуфиллин может применяться в/в для оказания быстрой помощи, в/м. В соответствии с Российским Консенсусом (1995 г.) начинать бронхолитическую терапию следует с М-холинолитиков, при недостаточной эффективности присоединять симпатомиметики, если эффекта нет — переходить на производные теофиллина. В последние годы в клиническую практику внедряется фенспи-рид (эреспал) — новый препарат; считается, что он уменьшает эффекты медиаторов воспаления, отек слизистой, гиперсекрецию, оказывает некоторое бронхолитическое действие. При проведении мокротолитической терапии — предпочтение отдается муколитическим средствам (ацетилцистеин, карбоцистеин, бромгексин); нельзя применять протеолитические ферменты 48 (трипсин, хсмотрипсин и др.); возможно назначение секретомоторных препаратов — растительного происхождения (термопсис, мукалтин и др.), а также эфирных масел. Антибактериальная терапия показана не всем; общими показаниями к назначению антибиотиков считается наличие симптомов интоксикации, увеличение количества мокроты с появлением в ней гнойных элементов. В настоящее время рекомендуется использовать препараты трех групп: (3- лактамные (полусинтетическис пени-циллины, среди которых предпочтение отдается амоксициллину, амоксициллин/клавуланату, и цефалоспорины— цефаклор, цсфу-роксим), макролиды (азитромицин, кларитромицин), фторхинолоны (ципрофлоксацин, левофлоксацин, моксифлоксацин). Антибиотики не рекомендуется назначать с профилактическими целями. Рекомендуется проводить вакцинацию противогриппозной вакциной. Она позволяет уменьшить число обострений и их тяжесть, тем самым улучшить показатели бронхиальной проходимости. Рекомендуется ежегодная профилактическая вакцинация больных с легкой и средней степенями тяжести при частоте инфекционных рецидивов более 2 раз в год. Глюкокортикоидная терапия показана при неэффективности бронхолитических средств. Глюкокортикоиды лишь у 10-30% больных. Возможно использование ингаляционных (различные препараты бекламетазона и флутиказона) и системных (преднизолон, дексаметазон и др.) форм препаратов. В последние годы созданы комбинированные ингаляционные препараты, состоящие из глюкокортикоидов и β - адреномиметиков длительного действия (Серетид, Симбикорт), хорошо зарекомендовавшие себя в лечении ХОБЛ. Для коррекции дыхательной недостаточности показана — длительная (более 15 часов в сутки), малопоточная оксигенотерапия. Профилактика заключается в отказе от курения. При работе в неблагоприятных условиях — использование различных средств защиты (респираторы). Бронхиальная астма Бронхиальная астма — это хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, в котором играют роль многие клетки и клеточные элементы. Хроническое воспаление вызывает повышение реактивности дыхательных путей, приводящее к повторяющимся эпизодам удушья, одышки, чувства стеснения в груди и кашля, свистящих хрипов в легких, особенно ночью или ранним утром. Эти эпизоды обычно связаны с распространенной, но изменяющейся по своей выраженности бронхиальной обструкцией, которая часто является обратимой либо спонтанно, либо под влиянием лечения. В последние десятилетия наблюдается неуклонный рост заболеваемости бронхиальной астмой во всем мире. Эпидемиологические исследования, проведенные в 90-е годы прошлого столетия, демонстрируют широкий диапазон распространенности бронхиальной астмы среди детей 6-15 лет в различных странах: от 6,6% в Дании до 34,0% в Новой Зеландии и 42,2% в Австрии. Ежегодно от астмы умирают 180 тысяч человек. По данным программы «ISAAC» распространенность астмы в России составляет 5,6-7,3%. В связи с этим мировое медицинское сообщество предприняло значительные усилия по разработке эффективных методов диагностики, лечения и профилактики этого заболевания. В результате международной группой экспертов в 1992 году был создан документ GIN A (Global Initiative for Astma — Бронхиальная астма. Глобальная стратегия), переработанный в 2002 году. Во взрослой популяции соотношение мужчины/женщины, страдающие бронхиальной астмой, составляет 1:1,5 и даже 1:3 по данным американских авторов, при этом отмечается увеличение числа случаев тяжелой астмы среди женщин. Этиологические факторы бронхиальной астмы (их еще называют факторами риска разделяются на внутренние и внешние. Внутренние факторы — это врожденные характеристики организма, которые обусловливают предрасположенность человека к развитию заболевания. К ним относятся генетическая предрасположенность к развитию БА либо к атопии, гиперреактивность дыхательных путей, пол и раса. Наиболее важным внутренним фактором, является атопия. Атопия — это важнейший фенотип бронхиальной астмы, который определяется как предрасположенность к IgE-опосредованному ответу на воздействие распространенных аллергенов окружающей среды. В популяционных эпидемиологических исследованиях было показано, что в 50% случаев астма имеет отношение к атопии. Большинство детей, у которых гиперчувствительность к аэроаллергенам проявилась в первые 3 года жизни, в дальнейшем болеют бронхиальной астмой, в то время как у детей, у которых гиперчувствительность проявилась после 8-10 летнего возраста, риск развития бронхиальной астмы ненамного выше, чем у несенсибилизированных детей. Однако, несмотря на то, что популяционные исследования предполагают связь между распространенностью атопии и бронхиальной астмы, атопию следует рассматривать только как один из факторов, пусть даже очень важный (но не обязательный) для развития заболевания. 49 Существуют веские доказательства того, что бронхиальная астма является наследственным заболеванием. Так имеются данные, что риск развития аллергического заболевания у ребенка, один из родителей которого страдает этим заболеванием, составляет 50% и возрастает до 65%, если оба родителя болеют аллергическими болезнями. Однако, несмотря на интенсивные усилия и возможности молекулярной биологии и генетики, конкретные гены, вовлеченные в наследственность, не идентифицированы. В то же время показано, что антигены HIA-B13, HLA-B21, HLA-B35 и HLA-DR5 встречаются у больных бронхиальной астмой с повышенной частотой и обнаружена связь антигенов HLA- B35 и HLA-B40 с тяжестью заболевания. Гиперреактивность дыхательных путей — это состояние, при котором имеет место увеличенная реакция бронхов (бронхоспазм) в ответ на воздействие специфических (аллергенов) и неспецифических стимулов (биологически активных веществ — гистамина, аце-тилхолина, метахолина, карбохолина; физической нагрузке, аэрополлютантов), которое является фактором риска для бронхиальной астмы. Это состояние имеет наследственный компонент и тесно связано с уровнем IgE в сыворотке и воспалением дыхательных путей. Тенденция к выработке повышенного количества общего IgE наследуется совместно с гиперреактивностью дыхательных путей. Внешними факторами, которые непосредственно влияют на возникновение болезни у предрасположенных к этому людей, являются: домашние аллергены (к ним относятся домашняя пыль, аллергены животных, аллергены тараканов, грибы), внешние аллергены (пыльца, грибы, профессиональные сенсибилизаторы, курение пассивное и активное). Свою роль играют поллютанты — содержащиеся во вдыхаемом воздухе вещества, обладающие повреждающим действием на эпителий бронхиального дерева. К ним относят воздушные поллютанты: внешние поллютанты и поллютанты помещений, такие, как озон, окислы азота, кислые аэрозоли. Провоцирующими моментами являются респираторные и паразитарные инфекции, число членов семьи, пища и лекарства, ожирение. Внешние факторы модифицируют вероятность того, что астма разовьется у предрасположенных к этому людей. Факторами, ответственными за обострение и/или персистирова-ние ее симптомов (триггерами) являются домашние и внешние аллергены, поллютанты помещений и внешние воздушные поллютанты, респираторные инфекции, физическая нагрузка и гипервентиляция, изменение погодных условий, двуокись серы, пища, пищевые добавки, лекарства, чрезмерные эмоциональные нагрузки, курение (активное и пассивное), ирританты, такие как домашние аэрозоли, запахи краски, лекарства (аспирин и другие нестероидные противовоспалительные средства). Триггеры вызывают обострение БА путем стимуляции воспаления и/или провоцирования острого бронхоспазма. У каждого индивидуума в каждое конкретное время триггерами могут быть разные факторы. Современная концепция патогенеза БА постулирует, что в его основе, вне зависимости от степени тяжести заболевания, лежит хронический воспалительный процесс в бронхиальной стенке, приводящий к бронхоспазму, отеку слизистой, гиперсекреции слизи и бронхообструкции в ответ на воздействие различных триггеров. Воспаление дыхательных путей при бронхиальной астме является чрезвычайно сложным явлением по происхождению, регуляторным процессам и исходам. Механизм воспаления представляет собой каскад процессов с участием большого разнообразия клеток (активированных эозинофилов, тучных клеток, макрофагов, лимфоцитов и нейтрофилов, а также дендритных клеток и тромбоцитов), факторов и медиаторов, взаимодействие которых и формирует характерный для бронхиальной астмы воспалительный процесс и вызванное им ремоделирование бронхов. В большинстве случаев, особенно у детей и молодых людей, развитие БА связано с lgE- опосредованными (атопическими) механизмами. Атопия определяется как способность организма к выработке повышенного количества IgE в ответ на воздействие аллергенов окружающей среды. Вследствие этого тучные клетки сенсибилизируются, и при их достаточной активации начинается воспалительный ответ. Ключевыми эффекторными клетками воспалительной реакции являются также эозинофилы. Помимо тучных клеток и эозино-филов в воспалении также участвуют макрофаги, лимфоциты, а при тяжелых формах — и нейтрофилы. Все они вырабатывают широкий спектр преформированных или вновь генерированных медиаторов воспаления, которые действуют в дыхательных путях прямо и косвенно через нейрогенные механизмы. Так, из тучных клеток высвобождаются гистамин, серотонин, гистамин, простагландины и лейкотриены, они являются важным источником нейтральных протеаз, прежде всего триптазы, обладающей широким спектром действия на субстраты протеинов. Эозинофилы обладают широким спектром биологической активности, включая способность высвобождать токсические грануло-протеины, активные радикалы кислорода, эйкозаниды (сульфидо- пептидные лейкотриены), тромбоцит-активирующий фактор, многочисленные факторы роста. Активация эозинофилов с последующей продукцией и высвобождением медиаторов может быть вызвана как иммунными, так и неиммунными механизмами. В результате вызывается сокращение гладкой мускулатуры бронхов человека, увеличивается проницаемость капилляров и развивается гиперреактивность 50 дыхательных путей. При этом выявляется прямая связь между активацией эозинофилов, тяжестью течения Б А и гиперреактивностью дыхательных путей. Тканевые макрофаги играют важную роль, как вспомогательные клетки, при хроническом воспалении. Они способны синтезировать медиаторы (активатор плазминогена, металлопротеиназы) которые повреждают экстрацеллюлярный матрикс. Макрофаги секретируют факторы роста, такие как фактор роста тромбоцитов, основной фактор роста фибробластов, что имеет значение для процессов ремоделирования дыхательных путей. Нейтрофилы мигрируют в дыхательные пути в процессе поздней фазы воспаления и обнаруживаются в больших количествах у пациентов, перенесших тяжелое обострение бронхиальной астмы, или при аутопсии. Их роль в патогенезе бронхиальной астмы рассматривается в связи с тяжелой или фатальной астмой. Они высвобождают широкий спектр ферментов, включая протеазы (например, эластазу), разновидности активного кислорода, цитокины и хемокины, такие как ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНОα. Количество нейтрофилов в дыхательных путях больных с хроническими и тяжелыми формами бронхиальной астмы возрастает во время обострений респираторной вирусной инфекции или после воздействия аэроподлютан-тов, но их роль в патофизиологических изменениях при тяжелой форме астмы требует уточнения. Т-лимфоциты, которые высвобождают многофункциональные цитокины, считаются основными клетками, управляющими воспалительной реакцией. Т-хелперы 2 типа обеспечивают выработку В-лимфоцитами IgE, а цитокины, секретируемые ими, способствуют миграции и накоплению эозинофилов в очаге воспаления, т.е. в бронхах. Кроме названных клеток ряд цитокинов и факторов роста, имеющих отношение к хронизации воспаления в дыхательных путях, продуцируются нормальными резидентными клетками бронхиального дерева (фибробластами, миофибробластами, эпителиальными клетками и клетками гладкой мускулатуры). Наряду с клеточными факторами важную роль играют гуморальные медиаторы воспаления. Такие медиаторы, как гистамин, простагландины, лейкотриены и кинины вызывают сокращение гладкой мускулатуры бронхов, повышают проницаемость микрососудов, увеличивают секрецию слизи в бронхах и привлекают в бронхи другие воспалительные клетки. Липидные медиаторы, к которым относятся цистениловые лейкотриены, лейкотриеньС4, D4, Е4, являются мощными бронхокон-стрикторами и могут играть важную роль в патогенезе астмы. Простагландины обладают сильным эффектом на функцию дыхательных путей и отмечено повышение их уровня в бронхах больных бронхиальной астмой, угнетение их синтеза ингибиторами, такими как аспирин и другие нестероидные противовоспалительные средства способствует обострению бронхиальной астмы у некоторых больных. Пациенты с «аспириновой» бронхиальной астмой более характерны для определенных этнических групп, проживающих в Восточной Европе и Японии. Считается, что это связано с повышенной экспрессией синтезы лейкотриена С4, возможно, вследствие генетического полиморфизма и увеличением образования цис-тениловых лейкотриенов. Установлено, что простагдандин D2, обладающий бронхоконстрикторным эффектом, преимущественно продуцируется тучными клетками. Было показано, что он активирует новый хемоаттрактантный рецептор, который экспрессируется Th2 клетками, эозинофилами и базофилами и осуществляет хемотаксис этих клеток, что может объяснить связь между активацией тучных клеток и развитием аллергического воспаления. Фактор активации тромбоцитов считается провоспалительным медиатором, который способствует привлечению эозинофилов в бронхи, вызывает и активирует гиперреактивность бронхов. В то время как воспалительные медиаторы играют важную роль в формировании острого и подострого воспалительного ответа, в поддержании хронического воспаления доминирующую роль играют цитокины. К числу особенно значимых при бронхиальной астме цитокинов относятся лимфокины, продуцируемые Т-лимфоцитами: ИЛ-3, который необходим для выживания тучных клеток в тканях, ИЛ-4, который стимулирует продукцию IgE В-лимфоцитами, ИЛ-13, действующий подобно ИЛ-4, который очень важен для дифференци-ровки и выживания эозинофилов, а также привлечения их в очаг воспаления. ИЛ-2 играет ведущую роль в инициации развития атопии, ИЛ-13 важен для поддержания хронического воспалительного процесса. Другой цитокин Т-лимфоцитов ИЛ-9 может играть важную роль в повышении чувствительности к цитокинам ИЛ-4 и ИЛ-5. В привлечении воспалительных клеток в очаг воспаления основную роль играют хемокины. У больных бронхиальной астмой обнаружено свыше 50 хемокинов, которые оказывают своё действие через более чем 20 поверхностных рецепторов. Как и при других воспалительных заболеваниях, при бронхиальной астме имеет место повышенная продукция активных форм кислорода (оксидативный стресс) клетками воспаления (макрофагами, эозинофилами, нейтрофилами). Оксидативный стресс способствует активации воспаления, 51 увеличению тяжести течения бронхиальной астмы, снижению ответа на лечение глюкокортикоидами, особенно при обострении заболевания. Сильными медиаторами являются эндотелины, оказывающие вазоконстрикторное и бронхоконстрикторное действие. Эндотелины стимулируют пролиферацию гладкомышсчных клеток дыхательных путей и могут играть, поэтому, определенную роль в хроническом воспалении при бронхиальной астме. Оксид азота продуцируется в дыхательных путях NO-синтазами многих клеток, хотя клеточный источник N0 в легких не известен. Установлено, что уровень N0 в выдыхаемом воздухе больных бронхиальной астмой выше, чем в выдыхаемом воздухе у здоровых лиц, что, по-видимому, отражает патогенетическую роль этого газа при бронхиальной астме. Таким образом, в формировании хронического воспалительного процесса в дыхательных путях у больных бронхиальной астмой, участвуют различные клетки, выделяющие большое количество биологически активных веществ, вызывающих развитие и персистенцию воспаления Все эти мощные медиаторы сокращают гладкую мускулатуру дыхательных путей, увеличивают микроваскулярное пропотевание, активируют различные нейроны и стимулируют клетки, вырабатывающие слизь. В целом надо сказать, что освобождение медиаторов и регулирование воспалительного процесса при астме является сложным, избыточным и самовоспроизводящимся процессом. Воспаление в бронхиальном дереве ведет к двум основным проявлениям нарушенной функции легких — гиперреактивности дыхательных путей и острой бронхиальной обструкции, максимально выраженной в мелких бронхах диаметром от 2 до 5 мм. Гиперреактивность дыхательных путей — это повышение бронхоконстрикторного ответа на широкий спектр экзогенных и эндогенных стимулов, при котором бронхи сокращаются слишком легко и слишком мощно в ответ на многие провоцирующие факторы, являющиеся обычными для повседневной жизни. Бронхиальная обструкция может быть обусловлена четырьмя механизмами. Острая бронхоконстрикция (бронхоспазм). Механизм острой бронхоконстрикции различается в зависимости от раздражителей. Аллергениндуцированная острая бронхоконстрикция возникает из-за опосредованного IgE высвобождения медиаторов из тучных клеток, включая гистамин, простагландины и лейкотриены, которые вызывают спазм гладкой мускулатуры бронхов. 'Эта реакция, иногда рассматриваемая как ранняя астматическая реакция, составляет основу бронхоконстрикции при контакте с аэроаллергенами. Бронхиальная астма, вызванная приемом нестероидных противовоспалительных препаратов, также связывается с высвобождением медиаторов (особенно лейкотриенов), хотя точный механизм этого до сих пор не объяснен. Острая бронхоконстрикция может также возникать из-за того, что дыхательные пути демонстрируют гиперреактивность на широкий спектр стимулирующих факторов. Многие из них могут вызывать острый бронхоспазм, например вдыхание аллергенов, физическая нагрузка, холодный воздух, пары, химикаты, сильные эмоциональные нагрузки, такие как плач или смех. Действие этих факторов объясняется комбинацией прямого бронхоконстрикторного воздействия высвобождения медиаторов из воспалительных клеток, а также возбуждения локальных и центральных рефлексов. Снижение (3-адренергического тонуса вследствие ошибочного использования (3-блокаторов также может порождать острую тяжелую бронхоконстрикцию в результате не встречающего сопротивления действия освободившихся бронхоконстрикторных медиаторов (особенно ацетилхолина). Отек стенки бронхов также участвует в формировании бронхиальной обструкции. Этот компонент является сходным с сужением просвета дыхательных путей, которое обычно возникает в течение 6-24 ч после поступления аллергена в дыхательные пути и рассматривается как поздняя астматическая реакция. Увеличение микроваскулярной проницаемости и пропотевания жидкости приводит к утолщению слизистой и отеку бронхов вне гладкой мускулатуры. Помимо отека этот механизм вызывает утрату эластической тяги бронхов. Хроническая обтурация слизью в результате ее гиперсекреция характерна для пациентов с бронхиальной астмой. В биоптатах бронхов больных постоянно обнаруживают гиперплазию бокаловидных клеток и клеток подслизистых желез. Распространенная обструкция дыхательных путей слизистыми пробками встречается практически во всех случаях летальных исходов. У больных не просто увеличивается объем секреции в бронхах; вырабатываемый секрет отличается также по вязкости, эластичности и реологическим свойствам. В анализе мокроты больных эти изменения проявляются в виде слизистых сгустков (спирали Куршмана). Усиленная слизистая секреция, экссудат белков сыворотки и детрит совместно формируют плотные пробки, которые при тяжелой астме закупоривают периферические дыхательные пути. Их удаление представляет сложную лечебную задачу. 52 Ремоделирование стенки бронхов проявляется гипертрофией гладкой мускулатуры, образованием новых сосудов, усиленным образованием бокаловидных эпителиальных клеток и отложением интерстициального коллагена под эпителием (утолщение базальной мембраны -— признак, очень характерный для астмы). При этом реснитчатый эпителий слущивается до слоя базальных клеток. Эти изменения особенно характерны для тяжелого хронического течения заболевания. Центральными механизмами в процессе ремоделирования дыхательных путей являются повреждение эпителия, замедленное его восстановление, повышенная выработка профиброзных факторов роста, пролиферация и дифференциация фибробластов в миофибробласты. Все структурные изменения, происходящие в дыхательных путях, приводят к увеличению толщины бронхиальной стенки. Утолщение стенки бронхов развивается как в хрящевых (крупных) бронхах, так и в мембранозных (мелких) бронхах. Вместе с другими изменениями эластичных свойств дыхательных путей и утраты взаимозависимости между дыхательными путями и окружающей паренхимой утолщение стенки дыхательных путей может объяснить возникновение персистирующего и не полностью обратимого сужения дыхательных путей. Утрата гибкости гладкой мускулатуры также способствует развитию необратимой бронхиальной обструкции. Нельзя не сказать о развитии эмфиземы легких, которая вносит значительный вклад в формирование этого вида обструкции. При развитии необратимой обструкции астма фактически переходит в хроническую обструктивную болезнь легких. Таким образом, одновременно существует как острое, так и хроническое воспаление, которые неравномерно распределены по бронхиальному дереву, включая самые мелкие бронхи (менее 2 мм в диаметре) и паренхиму. При этом наблюдаются гипервоздушность легких, крупные и мелкие бронхи заполнены пробками, состоящими из смеси слизи, сывороточного протеина, воспалительных клеток и детрита. Во всех участках легких возрастает сопротивление дыхательных путей. Суженные периферические бронхи закрывают большую часть легких, приводя к значительному увеличению остаточного объема. Кроме того, гиперинфляции легких способствует желание сделать глубокий вдох как адаптивная компенсаторная реакция, уменьшающая обструкцию дыхательных путей за счет растяжения внутрилегочных дыхательных путей. Эти изменения значительно усиливают работу дыхания: работа по преодолению сопротивления дыхательных путей возрастает вследствие их сужения, а работа по сопротивлению эластичности возрастает из-за увеличения сопротивления легких и грудной клетки вследствие увеличения объема легких. Гиперинфляция перемещает диафрагму и межреберные мышцы в невыгодное для совершения механической работы положение. Увеличение работы мышц и снижение их эффективности приводит к утомлению дыхательной мускулатуры и развитию дыхательной недостаточности. Различная выраженность воспаления объясняет различную степень тяжести заболевания. Необходимо отметить, что даже при отсутствии симптомов и очевидного ограничения воздушного потока бронхиальная астма продолжает существовать в форме легкого воспаления дыхательных путей и их гиперреактивности. Типичной клинической особенностью у подавляющего большинства пациентов является ночное ухудшение состояния. Патогенез ночных приступов связывают с накоплением в эти часы эозинофилов и макрофагов в альвеолярной и перибронхиальной ткани. Много неясного в патогенезе так называемой эндогенной или неаллергической астмы. При ней отсутствуют проявления других атонических заболеваний, а также указания на наследственную предрасположенность к атопии, постановка кожных тестов с аллергенами дает отрицательные результаты. Концентрация общего IgE в сыворотке не превышает нормальных значений, специфические IgE-антитела к наиболее распространенным аллергенам отсутствуют. Эта форма заболевания часто сочетается с полипозным риносинуситом и непереносимостью аспирина. Началу заболевания, чаще встречающегося среди женщин, предшествуют респираторные вирусные инфекции. Больные эндогенной БА обычно старше пациентов, страдающих атопической формой Б А, а клиническое течение заболевания часто намного более тяжелое. До трети всех случаев заболевания могут быть расценены как БА неаллергического характера. Со времени первого описания эндогенной астмы ведется дискуссия о связи этого вида заболевания с атопией. Одни исследователи предполагают, что в ее основе лежат аутоиммунные или аутоаллергические механизмы, триггерами которых являются инфекции. Другие считают, что эти больные сенсибилизированы к невыявленным пока аллергенам. Несмотря на то, что эндогенная астма имеет разный с атопией клинический профиль, четкие иммунопатологические различия до настоящего времени не выявлены. В биоптатах бронхов больных выявляют такой же профиль вырабатываемых Т-лимфоцитами цитокинов и клеток воспаления, как и при атопической астме. Среди небольшой части пациентов с больных эндогенной БА заболевание может носить профессиональный характер, когда сенсибилизация к химическим реактивам вызывается 53 специфическими lgE-антителами к неустановленному аллергену либо вообще не IgE-опосредованными механизмами. Бронхиальная астма вызывает значительные нарушения газообмена только во время тяжелых приступов. Степень артериальной гипоксемии в некоторой степени коррелирует с тяжестью обструкции дыхательных путей, которая неоднородна по всему объему легких. Любое усиление обструкции дыхательных путей или мышечной слабости или любое снижение интенсивности дыхания (как от введения наркотического или седативного препарата) может затем вызывать дальнейшее снижение альвеолярной вентиляции. Дальнейшее повышение артериального pCO2 ингибирует работу мышц и дыхательный цикл, усугубляя дыхательную недостаточность вплоть до летального исхода. Артериальная гиперкапния указывает на тяжелый приступ, который требует интенсивного лечения. Ночное ухудшение состояния является типичной клинической особенностью у подавляющего большинства пациентов. Были получены подтверждения накопления в эти часы эозинофилов и макрофагов в альвеолярной и перибронхиальной ткани. Особый интерес представляют данные последних исследований, выявившие определенную роль адвентициального воспаления в периферических бронхах при развитии чрезмерного сужения просвета дыхательных путей. Взаимозависимость между дыхательными путями и паренхимой может быть исключительно важной в патогенезе ночной астмы. |