клинбиохметод. Лекции по клинической биохимии караганда 2003 удк 616 577 (075. 8) Рецензенты

• Название: Лекции по клинической биохимии караганда 2003 удк 616 577 (075. 8) Рецензенты
• Дата: 13.10.2021
• Размер: 0.78 Mb.
• Имя файла: клинбиохметод.doc
• Тип: Лекции; #246814
• страница: 17 из 32

3.8 Циклические нуклеотиды

Важнейшим из циклических нуклеотидов является ц–АМФ. В тканях ц–АМФ служит посредником действия различных гормонов и других биологически активных соединений. Образуется ц–АМФ из внутриклеточной АТФ с помощью аденилатциклазы (АЦ). К числу гормонов, изменяющих активность АЦ, принадлежат: адреналин, глюкагон, тестостерон, секретин, окситоцин, рилизинг–факторы гипоталамуса, паратгормон, АКТГ, меланоцитостимулирующий гормон, простагландины и мн. др. При этом различные гормоны оказывают влияние на ферментативную активность АЦ лишь строго определенных “компетентных” клеток (клеток–мишеней), содержащих в плазматической мембране высокоспецифичные белковые рецепторы гормонов. Концентрация ц–АМФ в тканях в среднем составляет 10 ^–9 моль/г, что на 3 – 4 порядка ниже, чем других свободных адениннуклеотидов.

Весьма важным является также другой циклический нуклеотид –

ц–ГМФ, который образуется из ГТФ с помощью фермента гуанилатциклазы. На активность гуанилатциклазы влияют некоторые медиаторы, например, ацетилхолин. Концентрация ц–ГМФ в тканях – 10^–8 – 10^–7 моль/г, т.е. в 100 раз ниже, чем ц–АМФ.

Характерно, что многие эффекты ц–ГМФ противоположны эффектам ц–АМФ. Оба циклических нуклеотида различным образом влияют на ритм сокращений сердечной мышцы, на транспорт веществ через клеточную мембрану, на высвобождение лизосомных ферментов и т.д. В основе подобных противоположно направленных физиологических ответов лежит разная природа эффектов, действие которых модулирует ц–АМФ и ц–ГМФ. Так, катехоламины увеличивают уровень ц–АМФ и снижают почти на 50% концентрацию ц–ГМФ. Напротив, ацетилхолин стимулирует повышение концентрации ц–ГМФ и уменьшает отношение ц–АМФ/ц–ГМФ.

Для определения ц–АМФ иц–ГМФ применяется метод сатурационного анализа, или конкурентного связывания с белками (такими белками являются протеинкиназы или их рецепторные субъединицы).

Клиническое значение определения компонентов циклазной системы

Циклические нуклеотиды и ЦНС. В нервных клетках ц–АМФ является посредником эффектов адреномиметиков, а ц–ГМФ – холиномиметиков. У больных маниакально–депрессивным психозом в период депрессии уровень суточной экскреции ц–АМФ снижен, а при маниакальном состоянии – повышен. Многие психотропные средства изменяют уровень ц–АМФ в клетке. Так, препараты лития способны ингибировать АЦ и с успехом используются в клинике при маниакальных состояниях.

Система ц–АМФ и скелетная мускулатура. Катехоламины оказывают положительное действие на сократительную способность скелетной мускулатуры, что связано с их влиянием как на метаболизм углеводов мышечной ткани, так и на контрактильные структуры (воздействие осуществляется через фосфорилирование белков при участии и ц–АМФ–зависимых протеинкиназ).

При многих заболеваниях мышечной системы нарушается способность АЦ активироваться при воздействии адреналина и фторида натрия. Так, при миопатиях повышение активности АЦ под влиянием адреналина составляет лишь 30% от величин в нормальных мышцах; наполовину снижается способность фермента активироваться под влиянием фторида натрия.

При полимиозите реакция АЦ на адреналин остается в пределах нормы, при денервационной атрофии у взрослых повышается, а при миотонии – снижается.

Инфаркт миокарда и циклические нуклеотиды. Прекращение коронарного кровобращения приводит к немедленному повышению содержания ц–АМФ в сердечной мышце, что связано с усилением активации АЦ катехоламинами.

Повышение концентрации ц–АМФ и активности АЦ в сердечной мышце при остром инфаркте миокарда наблюдается лишь в начальный период его развития. Ишемия миокарда сопровождается повышением уровня ц–АМФ плазме крови, причем по степени повышения можно в ряде случаев прогнозировать исход заболевания: резкое увеличение содержания ц–АМФ в плазме крови больных инфарктом миокарда является неблагоприятным признаком.

ц–АМФ и гастроэнтерология. В слизистой ЖКТ проявляют активность АЦ и ФДЭ (фосфодиэстераза ц–АМФ). Активации кислотнообразующей функции желудка предшествует нарастание уровня ц–АМФ в ткани слизистой оболочки желудка и в желудочном соке. Активность АЦ существенно изменяется под действием стимуляторов желудочной секреции – гистамина, гастрина, инсулина.

Гистамин как специфический стимулятор АЦ париетальных клеток способствует повышению уровня ц–АМФ в слизистой облочке желудка. В свою очередь, ц–АМФ, активируя ключевые энзимы гликолиза и липолиза, обусловливает мобилизацию клеточных субстратов, окисление которых на митохондриальной мембране составляет основу процесса генерирования Н–ионов. Поэтому нерегулируемое повышение содержания ц–АМФ в слизистой облочке желудка и недостаточность системы АЦ – ц–АМФ является одним из молекулярных механизмов гипер– и гипопродукции НСI.

Бронхиальная астма и система ц–АМФ. Современные представления о патогенезе бронхиальной астмы основываются на положении о “дефектности” –адренорецепторов, биохимическим субстратом которых является аденилатциклазный комплекс. Недостаточность –адренорецепторов проявляется в снижении исходного и симулированного адреналином уровня ц–АМФ в тканях, плазме и моче. Нарушениями в системе ц–АМФ объясняются ведущие симптомы бронхиальной астмы, например, бронхоспазм (низкое содержание ц–АМФ приводит к повышению тонуса гладких мышц бронхов). Функциональная несостоятельность системы ц–АМФ обусловливает повышение проницаемости мембран субклеточных структур и ускоряет “секрецию” лизосомных ферментов в цитоплазму клетки, что вызывает деструктивные изменения в бронхах.

Представления о “дефектности” –адренорецепторов (аденилатциклазного комплекса) позволяют понять и оценить механизм действия некоторых лекарственных препаратов, используемых при лечении бронхиальной астмы. Так, адреналин, изадрин и другие –адреномиметики являются стимуляторами активности АЦ, теофиллин и папаверин – ингибиторами ФДЭ.

Эндокринопатии и циклические нуклеотиды. Содержание ц–АМФ в тканях – мишенях в основном зависит от уровня циркулирующих в крови гормонов. Существует взаимосвязь между содержанием ц–АМФ в тканях и функциональным состоянием щитовидной железы (гипер– и гипотиреоз) и паращитовидных желез (гипо– и гиперпаратиреоидизм).

Изучение циклических нуклеотидов в эндокринологии способствовало обнаружению ряда новых форм эндокринных заболеваний, характеризующихся нечувствительностью тканей к тем или иным гормонам при нормальном их биосинтезе и содержании в крови. В частности, у больных почечным несахарным мочеизнурением наблюдается нечувствительность АЦ дистальных канальцев к АДГ (вазопрессину), а при псевдогиперпаратиреоидизме АЦ проксимальных канальцев нечувствительна к паратгормону.

Острая почечная недостаточность и ц–АМФ. Величина экскреции ц–АМФ является чувствительным показателем острой почечной недостаточности. Уровень ц–АМФ в моче снижается раньше, чем изменяется уровень креатинина. У больных с постравматической острой почечной недостаточностью содержание ц–АМФ в моче может достигать величин 0,25 мкмоль/л (т.е. почти в 10 раз ниже, чем в норме) и держаться на таком уровне в течение первых 3 дней после травмы.

Пролиферативные заболевания кожи и циклические нуклеотиды. В основе патогенеза пролиферативных заболеваний кожи лежит местный дефицит синтеза ц–АМФ. При псориазе в зонах поврежденного эпителия уровень ц–АМФ снижается на 36%, а количество ц–АМФ повышается на 93%. Активность АЦ в препаратах разрушенных клеток из зоны поврежденных ниже, чем из неповрежденных участков кожи. Напротив, активность ФДЭ в пораженных участках кожи примерно в 3 раза выше, чем у здоровых.