клинбиохметод. Лекции по клинической биохимии караганда 2003 удк 616 577 (075. 8) Рецензенты
 Скачать 0.78 Mb.
|
4.4 Биохимические аспекты атеросклероза (этиология, патогенез, диагностика, профилактика, лечение)Атеросклероз – патологическое изменение внутренней (ин-тимы) и частично средней (медии) оболочек артерий. Слово образовано от греч. «атере» – кашица, основной компонент которой – эфиры холестерина (ЭХС), включенные в уплотненную склерозированную бляшку. Клиническими проявлениями атеросклероза являются различные широко распространенные сосудистые заболевания разных органов: сердца, аорты, головного мозга, почек, нижних конечностей. Атеросклеротическая бляшка затрудняет кро-воток и вызывает ишемию и гипоксию органа, а при полной закупорке сосуда бляшкой или индуцированным ею тромбом возникают инфаркт миокарда, инсульт, гангрена конечностей. Патологические процессы в сосудистой стенке развиваются у человека по мере старения: возникает гетерогенность эндотелия и других клеток внутренней оболочки, в результате накопления «пенистых» клеток под эндотелием на внутренней поверхности сосудов появляются липидные пятна и полоски, а затем на их месте – атеросклеротические бляшки. В состав бляшек входят, кроме ЭХС, ТАГ, гликозаминогликаны, коллаген, эластин, кальций, макрофаги, мГМК, погибшие клетки. В атеросклеротических бляшках с большой частотой обнаруживается ДНК герпесвирусов (цитомегаловируса и простого герпеса), а также хламидии. Роль этих микроорганизмов остается пока невыясненной. При разрыве фиброзной капсулы под действием механических и токсических факторов обнажается холестериновая кашица и такая «злокачественная» бляшка становится центром агрегации тромбоцитов, отложения сгустков фибрина и тромбообразования. Атеросклероз – полифакториалыюе заболевание сосудов. Поэтому по мере накопления экспериментальных данных возникли разные гипотезы об его этиологии и патогенезе: холестериновая или инфильтрационная, тромбогенная, клональная («миома сосуда»), аутоиммунная и перекисная. Все гипотезы связаны с транспортом ЛП и холестерина (ХС) в сосудистую стенку. Повышенный уровень ХС является бесспорным патогенетическим фактором развития атеросклероза, а его этиологическая роль четко проявляется у молодых пациентов с наследственным характером патологии: мутационным изменением первичной структуры апо В-100 (белка ЛНП) или ЛНП-рецептора. В обоих случаях нарушается комплементарность между ЛНП и ЛНП-рецептором гепатоцитов и других органов, а также рецепторный эндоцитоз ЛНП клетками и повышается содержание в крови ЛНП и ХС. Для пожилых и в меньшей мере для молодых существенную роль играют и другие факторы риска: химическая и физико-химическая модификация ЛНП (гликозилирование, особенно при сахарном диабете, перекисное окисление ХС и полиненасыщенных жирных кислот в ЛНП, десиалирование, частичный протеолиз, агрегация), факторы повреждения эндотелия (инфекции, воспаление, гипертония, токсические факторы, например никотин, высокие концентрации ЛНП и ЛОНП), повышенная свертываемость крови, гемодинамические факторы (бляшки возникают в местах изгибов, ветвления, стенозов сосудов) и изменение содержания гормонов учитывающая перечисленные этиологические и патогенетические факторы. У здорового человека ЛНП крови транспортируют в эндотелий и другие клетки сосуда ХС, необходимый им для формирования мембран. При гиперхолестеринемии, обусловленной повышенным уровнем ЛНП, или при модификации ЛНП главный поток ХС во внутреннюю стенку сосудов осуществляют моноциты. Последние фагоцитируют ЛНП, модифицированные ЛНП (мЛНП), аутоиммунные комплексы мЛНП с антителами и переносят ХС в субэндотелиальный участок интимы. ЛНП разрушаются в эндолизосоме, освобождая ХС, который накапливается в цитозоле макрофагов в виде капель ЭХС, придавая клеткам пенистый вид («пенистые» клетки). Этерификацию ХС катализирует ацил-СоА-холестеринацилтрансфераза (АХАТ), активируемая свободным ХС. «Пенистые» клетки, погибая, освобождают ХС в межклеточное пространство для формирования бляшек. Другой источник ХС бляшек – гладкомышечные клетки (ГМК). Активированные макрофаги продуцируют в интиме цитокины (интерлейкин-1 и др.), которые стимулируют миграцию ГМК из медии сосуда в интиму, а также их пролиферацию и трансформацию в ГМК синтезирующего типа («миома сосуда»). Последние продуцируют коллаген и другие структуры соединительной ткани фиброзной бляшки. Модифицированные ГМК (мГМК) также фагоцитируют ЛНП и мЛНП, превращаясь в «пенистые» клетки. В участках повреждения эндотелия ЛНП, особенно окисленные ЛНП, взаимодействуя с рецепторами тромбоцитов, индуцируют их агрегацию с образованием тромба и синтез ими тромбоцитарного фактора роста, который, как и цитокины макрофагов, трансформирует ГМК в интиме. В агрегации тромбоцитов участвует также фактор активации тромбоцитов, синтезируемый в тромбоцитах, эндотелии, макрофагах, и тромбоксан А„ образующийся в тромбоцитах из арахидоно-вой кислоты. Кроме того, поврежденный эндотелий продуцирует меньше оксида азота (N0). В результате уменьшается паракринное действие N0 на тромбоциты и ГМК артерий, что приводит к активации инозитолфосфатной системы регуляции, увеличению содержания кальция в этих клетках и соответственно к агрегации тромбоцитов и сужению сосудов, т.е. к атерогенному эффекту. Около 70 % ХС крови находится в составе ЛНП. Следовательно, гиперхолестеринемия – главный фактор риска развития атеросклероза, как правило, связана с увеличением в крови содержания ЛНП и их предшественников ЛОНП – двух атерогенных ЛП. Поэтому более строгим фактором риска следует считать не гиперхолестеринемию, а дислипопротеинемию – количественное преобладание ЛНП, ЛОНП и качественные изменения в структуре ЛНП (мЛНП). Атерогенность избыточных количеств ЛНП и особенно мЛНП обусловлена их способностью взаимодействовать с рецепторами моноцитов, ГМК, тромбоцитов и вызывать образование «пенистых» клеток и атеросклеротических бляшек. Антагонисты ЛНП–ЛВП, обладая специальным механизмом извлечения ХС из клеток и других ЛП при участии лецитин-холестеринацилтрансферазы (ЛХАТ), осуществляют обратный транспорт «лишнего» ХС из органов и крови в печень, где он в основном превращается в желчные кислоты. Антиатерогенные ЛВП, имеющие примерно в 10 раз меньшую молекулярную массу, чем ЛНП, легко проходят между клетками эндотелия и через стенку сосудов, удаляя из клеток интимы избыточный ХС. Далее через парава-зальные сосуды ЛВП транспортируют ХС в печень. ЛВП крови человека гетерогенны по составу апо А. Большей антиатерогенностью обладают ЛВП с апо A-I, чем ЛВП, содержащие и апо A-I, и апо A-II. Апо A-I является наиболее сильным активатором ЛХАТ по сравнению с другими белками ЛВП. Поэтому ЛВП, имеющие в своем составе только апо A-I, особенно важны для диагностики и ^контроля лечения атеросклероза. Антиатерогенность ЛВП связана также с высоким содержанием в них фосфолипидов (25–40 %) – антиоксидантов. Известен еще один минорный тип суператерогенных ЛП – ЛП(а). Они отличаются от ЛНП наличием дополнительного белка – апо(а), одна молекула которого связана с одной молекулой апо В-100 дисульфидной связью на поверхности ЛП. Концентрация ЛП(а) в крови человека мало меняется в течение жизни индивидуума в отличие от других ЛП. Между отдельными людьми концентрация ЛП(а) может различаться до 1000 раз. Считают, что повышенный уровень ЛП(а) является строгим наследственно детерминированным маркером высокого риска развития атеросклероза. ЛП(а) через специальные домены в составе апо(а) связываются с фибрином, а также с коллагеном, эластином, фибронектином в стенке сосуда и таким путем ХС откладывается в сосуде в норме или при его повреждении. Избыточные количества ЛП(а) и апо(а) блокируют фибрин, конкурируя с плазминогеном [первичные структуры последнего и апо(а) высокогомологичны], что усиливает тромбоз и тормозит фибринолиз. Таким является механизм высокой атерогенности ЛП(а). Известны изоформы апо(а), обусловленные разными аллелями одного гена в 6-й хромосоме. Для больных ишемической болезнью сердца более характерны высокий уровень ЛП(а) в крови и преобладание низкомолекулярных изоформ апо(а). Существуют этнические различия по концентрации ЛП(а) и спектру изоформ апо(а). Взаимодействие ЛП с клетками происходит при участии различных типов рецепторов. В клетки паренхиматозных органов и соединительной ткани ЛНП транспортируются в норме путем рецепторного многостадийного регулируемого эндоцитоза с помощью ЛНП-рецептора (апо В, Е-рецептора). Этот рецептор является трансмембранным доменным гликопротеи-ном, содержащим галактозу и сиаловую кислоту. N-концевой домен связывает лиганд – ЛНП. На поверхности гепатоцитов находится около 50–70 % всех ЛНП-рецепторов организма. При высоком содержании в печени ХС репрессирует синтез ЛНП-рецепторов по принципу отрицательной обратной связи. Напротив, эстрогены, иодтиронины и гипохолестерине-мические препараты – статины активируют их синтез. При разнообразных мутациях (чаще делециях) в гене ЛНП-рецептора, расположенном в коротком плече 19-й хромосомы, возникает наследственная семейная гиперхолестеринемия гомо- или гетерозиготного типа. Особенно ранние и тяжелые, не поддающиеся дието- и фармакотерапии формы коронарного атеросклероза характерны для гомозиготной патологии. Мутации нарушают комплементарность между апо В-100 ЛНП и ЛНП-рецептором или связаны с нарушением синтеза и других этапов функционирования рецептора в процессе эндоцитоза. В итоге у больного наблюдаются резкая гиперхолестеринемия (до 1000 мг/дл у гомозигот и до 500 мг/ дл у гетерозигот), повышение уровня ЛНП, увеличение времени их циркуляции в крови, что способствует образованию атерогенных мЛНП, Другая наследственная форма атеросклероза, клинически сходная с предыдущей, но более мягкая, – семейная гиперхолестеринемия, обусловленная структурным дефектом апо В-100 ЛНП. Она возникает при доминантных мононуклеотидных мутациях в нескольких кодонах гена апо В-100 (2-я хромосома), соответствующих С-концевой половине белка. Такой апо-белок не связывается с ЛНП-рецептором, что увеличивает содержание ЛНП и ХС в крови. К атерогенному эффекту могут приводить также мутации в гене конститутивной эндотелиаль-ной изоформы NO-синтазы (eNOS) с уменьшением продукции N0. Известны и другие формы наследственных (первичных) дислипопротеинемий, связанных с атеросклерозом. При гликозилировании ЛНП-рецептора у больного сахарным диабетом происходит и гликозилирование апо В-100 ЛНП. Нарушается их комплементарное взаимодействие и развиваются вторичная дислипопротеинемия и атеросклероз. В моноцитах (макрофагах) и в эндотелии сосудов основную роль в поглощении ЛНП играют не ЛНП-рецепторы, а особые нерегулируемые скэвинджер-рецепторы, которые особенно активно участвуют в захвате мЛНП с последующим их транспортом в стенку сосуда. Уровень ХС в крови зависит от огромного количества наследственных и ненаследственных факторов, связанных с его поступлением в организм с пищей, синтезом и регуляцией, с транспортом, расходованием на синтез желчных кислот и других соединений и с выведением. Около 80 % ХС синтезируется в печени. При увеличении количества ХС в пище (более 300–500 мг/сут) у здорового человека уменьшается его синтез в печени, так как ХС и оксидериваты ХС ингибируют активность и синтез регуляторного фермента ГМГ-СоА-редуктазы. И наоборот, у вегетарианцев синтез эндогенного ХС происходит очень интенсивно. При патологических процессах нарушается динамическое равновесие между указанными факторами, что может привести к гиперхолестеринемии и возникновению «порочного круга» в циркуляции ХС и ЛП. Экзогенный и эндогенный ХС поступает соответственно из кишечника и печени в кровь в составе ЛОНП, которые превращаются в ЛНП. Часть ЛНП при их избытке поглощается клетками печени при участии ЛНП-рецепторов. В обогащенных ХС гепатоцитах угнетается синтез ЛНП-рецепторов, поэтому уменьшается транспорт ЛНП и ХС в печень, но увеличиваются их уровень в крови и продолжительность циркуляции. Торможение потока ХС из крови в печень усиливает синтез эндогенного ХС и выброс в кровь новых порций ЛОНП, превращающихся опять в ЛНП. Такой «порочный круг» возникает при мутационной модификации или гликозилировании белков ЛНП либо ЛНП-рецептора. При высокой концентрации ЛНП в крови и их модификации усиливается транспорт ЛНП и ХС в стенку сосуда при участии в основном моноцитов-макрофагов и их скэвинджер-рецепторов. Подобный «порочный круг» нельзя прервать ограничением в пище ХС или глюкозы. В случае гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии снижение уровня ХС в крови может быть достигнуто использованием статинов, ингибирующих ГМГ-СоА-редуктазу и индуцирующих экспрессию единственного нормального аллеля гена ЛНП-рецептора в гепатоцитах. При гомозиготной семейной гиперхолестеринемии эффективны только экстракорпоральная терапия (удаление из крови ЛНП), частичная трансплантация печени и генная терапия. Такие гормоны, как иодтиронины и эстрогены, уменьшают в крови содержание ХС и ЛНП Иодтиронины индуцируют на уровне транскрипции образование ЛНП-рецепторов и 7а-гидроксилазы печени –регуляторного фермента синтеза желчных кислот из ХС. Эстрогены ингибируют образование последнего фермента, но активируют синтез ЛНП-рецепторов и ГМГ-СоА-редуктазы печени (регуляторный фермент синтеза ХС). Поэтому при гипотиреозе (гипофункция щитовидной железы) развивается гиперхолестеринемия и вторично – атеросклероз. У женщин до климактерического периода уровень общего ХС в крови несколько ниже, содержание ЛВП более высокое, что тормозит развитие атеросклеро-тических поражений сосудов по сравнению с мужчинами. Однако содержание ХС в гепатоцитах и желчи женщин выше. Поэтому у них чаще образуются в желчных путях холестериновые камни (желчнокаменная болезнь). После менопаузы при отсутствии заместительной терапии эстрогенами указанные различия между мужчинами и женщинами нивелируются. Лабораторная диагностика атеросклероза основана на анализе в крови липидов, ЛП и оценке других факторов риска. При наличии у близких родственников клинических проявлений наследственного атеросклероза в молодом и среднем возрасте целесообразна ранняя оценка факторов риска у детей с целью коррекции образа жизни и возможного раннего лечения. При этом следует ориентироваться на следующие маркеры риска развития атеросклероза: высокий уровень в крови ХС, ЛНП, мЛНП, ЛП(а), апо В. Маркеры резистентности к атеросклерозу – низкое содержание в крови ЛП(а), апо В-100 (белок ЛНП и ЛОНП) и высокое – апо А-1 и апо А-4 (белки ЛВП). Разрабатываются методы неинвазивной лабораторной диагностики, в которых для анализа ХС используются неповрежденная кожа пациентов, их слюна и слезы. Для прогноза здоровья, диагностики, профилактики и лечения применяются алгоритмы обследования пациентов с учетом факторов риска и выработки рекомендаций по корректировке образа жизни, лечению и периодичности повторного лабораторного контроля. В норме концентрация в плазме общих липидов (включающих в себя нейтральные жиры, холестерин, фосфолипиды и некоторые другие вещества липидной природы) составляет 3,5-8,0 г/л. Увеличение их содержания в плазме (сыворотке) крови наблюдается через 1-4 ч после приема пищи. Основными заболеваниями, обусловливающими возрастание уровня общих липидов, являются: ожирение, атеросклероз, сахарный диабет, злоупотребление алкоголем и др. Содержание общих фосфолипидов в плазме крови в норме составляет 1,98-4,71 ммоль/л. Повышение уровня этой фракции липидов крови наблюдается при механической (обтурационной) желтухе, циррозе печени, тяжелой форме сахарного диабета, поражениях почек, сопровождающихся отеками, кровопотере и др. Снижение концентрации фосфолипидов происходит при атеросклерозе, малокровии, циррозе печени, повышении функции щитовидной железы, некоторых врожденных заболеваниях (танжерская болезнь, абеталипопротеинемия, рассеянный склероз). О содержании ЛПВП в крови можно судить по уровню содержащегося в них холестерина, именуемого альфа-холестеролом (ХС-ЛПВП). В норме концентрация ХС-ЛПВП в плазме крови составляет 0,9-1,9 ммоль/л. Его уровень повышается при занятиях физкультурой на свежем воздухе, под влиянием эстрогенов и некоторых пестицидов, после принятия алкоголя и т.д. Концентрация ХС-ЛПВП и содержание ЛПВП снижаются при выявляемых у пациента факторах риска ускоренного формирования атеросклероза, атеросклерозе, сахарном диабете, остром холецистите, воспалительных заболеваниях легких, нефротическом синдроме, лимфогранулематозе, врожденной гипо--липопротеинемии (танжерской болезни). Отражением процесса прогрессирования атеросклероза может быть возрастание холестеринового коэффициента атерогенности (КА), численное значение которого у практически здоровых людей составляет 2-3. Считается, что если этот показатель составляет менее 3, вероятность развития атеросклероза и ишемической болезни сердца малая; если он колеблется в пределах 3-4 – умеренная; если он более 4 – высокая. При увеличении содержания в крови атерогенных липопротениов становится положительной проба Бурштейна и Самая, численное значение которой в норме составляет 0,35-0,55 ед. Увеличение показателей пробы отмечается при атеросклерозе, ожирении, сахарном диабете, снижении функции щитовидной железы, липоидном нефрозе и др. Увеличение содержания липидов и липопротеинов отмечается при первичных ГЛП – семейной ГТГ (фенотип IV); сложной семейной ГЛП (фенотип ПЬ); простой ГТГ (фенотип IV); семейной дисбеталипопротеинемии (фенотип III); синдроме хиломикронемии (феногип I или V); недостаточности лецитинхолестеринацилтрансферазы (ЛХАТ); вторичных ГЛП – тучности; циррозе печени (алкогольном, билиарном); сахарном диабете; гипофункции щитовидной железы; нефротическом синдроме; панкреатите остром и хроническом; подагре; беременности; гли-когенозе; употреблении пероральных противозачатачных препаратов; под влиянием бетаблокаторов, тиазидов. Снижение концентрации липидов и липопротеинов происходит при гиполипопротеинемии; гипертиреозе; синдроме мальабсорбции. |