Учебник А.Н. Окороков Диагностика болезней внутренних органов(том 4, кровь). Учебник А.Н. Окороков Диагностика болезней внутренних органов(то. Литература 2001 удк 616. 1. 4 I ббк 54. 1 I
 Скачать 4.05 Mb.
|
|
В „-дефицитная анемия изониазидом, фтивазидом, салюзидом, метазидом и др. Эти препараты образуют с пиридоксином неактивное соединение, которое выводится с мочой. Это приводит к развитию дефицита пиридоксина в организме и, соответственно, к нарушению синтеза порфиринов, так как пиридоксин входит в состав кофермента, участвующего в образовании б-аминолевулиновой кислоты. Клиническая картина пиридоксиндефицитной анемии характеризуется симптоматикой, общей для всех видов анемий: общей слабостью, снижением работоспособности, головокружением, мельканием мушек перед глазами, шумом в ушах, сердцебиением, бледностью кожи, симптомами миокардиодистрофии. Характерно, что при этом нет проявлений дефицита витамина В6 (пиридоксина) - дерматита, глоссита, поражения нервной системы. Периферическая гемограмма характеризуется умеренной гипохром-ной анемией, микроцитозом, анизоцитозом, пойкилоцитозом. В миелограмме отмечается усиление эритропоэза, увеличение количества сидеробластов. Содержание железа в сыворотке крови и общая железосвязываю-щая способность сыворотки значительно увеличены. Снижается образование и выделение с мочой 5-аминолевулиновой кислоты. Дефицит пиридоксина приводит к нарушению обмена триптофана. Для диагностики пиридоксиндефицитной анемии предложена проба с нагрузкой триптофаном — после нагрузки регистрируется выделение значительного количества гипоксантина. При постановке диагноза пиридоксиндефицитной анемии важно учитывать положительный эффект лечения пиридоксином. МЕГАЛОБЛАСТНЫЕ АНЕМИИ Мегалобластные анемии — это группа анемий, обусловленных нарушением синтеза ДНК в эритрокариоцитах вследствие дефицита витамина В12 и/или фолиевой кислоты и характеризующихся мега-лобластным типом кроветворения. В12-дефицитная анемия Основные сведения о метаболизме витамина В]2 Витамин В12 поступает в организм человека с пищей. Он содержится в мясе, печени, почках, яичном желтке, сыре, молоке, черной икре. В пище витамин В12 связан с белком. При кулинарной обработке пищи, а также в желудке под действием соляной кислоты и протеолитических ферментов витамин В12 высвобождается из пищи. Далее в желудке витамин В12 (внешний фактор Касла) соединяется с белками «R» (Rapid-binders). Свое название белки «R» получили в связи с более быстрой электрофоретической подвижностью по сравнению с гастромукопротеином. Белки «R» — это группа белков с Диагностика болезней системы крови молекулярной массой около 60 000 дальтон. Они обнаруживаются в желудочном соке, плазме крови, слюне, грудном молоке, фагоцитах и синтезируются слюнными железами, клетками слизистых оболочек, фагоцитами. Имеются данные, что в желудке в небольшой степени происходит соединение витамина В12 с гастромукопротеином. Далее комплекс «витамин В12 + белок «R»» поступает в 12-перст-ную кишку, где под влиянием протеолитических ферментов панкреатического сока белок «R» отщепляется и освободившийся витамин В12 соединяется с гастромукопротеином (внутренний фактор Касла), поступившим сюда из желудка. Гастромукопротеин вырабатывается париетальными клетками в фундальной части и в области тела желудка, имеет молекулярную массу 60 000 дальтон. 1 мг гаст-ромукопротеина может связать 25 мкг витамина В12. Щелочная среда содержимого 12-перстной кишки усиливает связь витамина В12 и гастромукопротеина. Гастромукопротеин защищает витамин В]2 от воздействия протеолитических ферментов. Синтез гастромукопротеина кодируется генами 11-йхромосомы. Далее комплекс «витамин В12+гастромукопротеин» продвигается по тонкому кишечнику и поступает в подвздошную кишку, где в присутствии ионов Са2+ взаимодействует со специфическими рецепторами, после чего расщепляется, и витамин В12 поступает в митохондрии клеток слизистой оболочки. Отсюда витамин В12 проникает в кровь, где соединяется с транспортными белками — транс-кобаламинами. В настоящее время известны три транскобаламина — I, II, Ш. Транскобаламин II вырабатывается гепатоцитами, энте-роцитами, моноцитами, фибробластами, клетками-предшественницами гемопоэза в костном мозге. Небольшая часть витамина В12 соединяется с транскобаламином П. Транскобаламин II доставляет витамин В., к печени и костному мозгу. В этих органах витамин В., высвобождается из комплекса «витамин В12+транскобаламин II» путем лизосомального гидролиза. Транскобаламин I очень сходен с «R» белками желудочного сока и его отождествляют с главным «R» белком плазмы. Транскобаламин I синтезируется лейкоцитами. Он связывает наибольшую часть витамина В12 плазмы крови, далее комплекс «витамин В12 + Транскобаламин I» элиминируется с желчью. С помощью транскобаламина I витамин В12 в костный мозг не доставляется. Предполагается, что Транскобаламин способствует клиренсу нефизиологичных аналогов кобаламина Окончательно функция транскобаламина I не выяснена. Часть витамина В12 связывается со вторым «R» белком плазмы - транскобаламином III, функция которого неизвестна. Таким образом, в конечном итоге витамин поступает в костный мозг и печень. В костном мозге витамин В12 используется для кроветворения, в печени — депонируется и в дальнейшем поступает при необходимости в кровь. Часть витамина В12 из печени в составе желчи снова поступает в 12-перстную кишку и в дальнейшем всасывается согласно вышеописанному механизму. В ,-дефицитнаяанемия 12-перстная кишка отщепление белка R Подвздошная кишка взаимодействие комплекса «витамин В,г + ВФ» с — рецептором и всасывание витамина В,,  Рис. 7. Всасывание витамина В,. ВФ внутренний фактор гастромукопротеин Существует мнение, что около 1% витамина В)2 может всосаться без участия гастромукопротеина. Всасывание витамина В12 схематично представлено на рис. 7. При полноценном питании суточный рацион человека содержит до 30 мкг витамина В,2. Суточная потребность в витамине В12 составляет 2-7 мкг. Одномоментно всасывается в кишечнике около 1.5 мкг, а за сутки около 6-9 мкг. За сутки с мочой и калом выделяется 2-5 мкг витамина В организме здорового человека содержится около 2-5 витамина Основным органом, в котором содержится наибольшее количество является печень. Запасов витамина в печени хватает на 3-5 лет после прекращения его всасывания. Свою биологическую роль витамин В12 выполняет в виде двух коферментов метилкобаламинаидезоксиаденозилкобаламина. Превращение свободного витамина в протекает в несколько этапов при участии специфических ферментов в присутствии ФАД (окисленный флавин адениндинуклеотид), восстановленного никотинамидадениндинуклеотида, АТФ и глутатиона. С помощью этих коферментов витамин В12 осуществляет две важнейшие реакции. 1 Диагностика болезней системы крови Первая реакция протекает с участием кофермента метилкобаламина и обеспечивает созревание, развитие и размножение клеток системы кроветворения, прежде всего красного кроветворного ростка и эпителия желудочно-кишечного тракта. В ходе этой реакции из уридин-мо-нофосфата образуется тимидинмонофосфат, входящий в состав ДНК. Для синтеза тимидинмонофосфата необходима активная форма фолие-вой кислоты — 5,10-метилентетращдрофолиевая кислота. Кофермент витамина В12 — метилкобаламин катализирует процесс перехода фолиевой кислоты в ее активную форму — 5,10-метилтетра-гидрофолиевую кислоту. Таким образом, кофермент витамина В12- метилкобаламин необходим для нормального синтеза ДНК. Вторая реакция — расщепление и синтез жирных кислот протекает с участием кофермента дезоксиаденозилкобаламина и обеспечивает превращение продукта метаболизма жирных кислот метилмалоновой кислоты в янтарную кислоту. Нормальный ход этой реакции обеспечивает оптимальный метаболизм миелина в нервной системе и не требует присутствия активной формы фолиевой кислоты. Таким образом, кофермент витамина В12 дезоксиаденозилкобала-мин необходим для нормального метаболизма миелина нервных волокон. гастро- Этиология Основные причины развития Вц-дефицитной анемии' I. Нарушение секреции желудком «внутреннего фактора» мукопротеина. 1. Атрофический аутоиммунный гастрит с продукцией антител к париетальным клеткам и гастромукопротеину. 2. Тотальная гастрэктомия (реже - субтотальная резекция желудка). 3. Врожденное нарушение секреции гастромукопротеина. 4. Рак желудка. 5. Полипоз желудка. 6. Токсическое действие высоких доз алкоголя на слизистую оболочку желудка. II. Нарушение всасывания витамина В|2 в тонком кишечнике' 6. Резекция участка подвздошной кишки (более 60 см). Синдром мальабсорбции различного генеза (ферментные т-теропатии, целиакия, тропическое спру, энтериты, болезнь Крона, амиоидоз кишечника). Рак тонкого кишечника, лимфома тонкой кишки. Хронический панкреатит с нарушением секреции трипсина. Врожденное отсутствие рецепторов к комплексу «витамин В12+гастромукопротеин» в подвздошной кишке (болезнь Им-мерслунд-Грэсбека). Нарушение всасывания витамина вызванное лекарственными средствами (колхицин, неомицин, бигуаниды, циме-тидин, ПАСК и др.). тттт В -дефицитнаяанемия III.Конкурентное расходование витамина В12: 1. Инвазия широким лентецом. 2. Инвазия власоглавом, паразитирующим в нижних отделах подвздошной кишки и в слепой кишке. 3. Множественные дивертикулы тонкого кишечника с диверти-кулитом. 4. Операции на тонкой кишке с образованием «слепых петель». IV. Повышенный расход витамина В12: 1. Многоплодная беременность. 2. Хроническая гемолитическая анемия. 3. Множественная миелома и другие новообразования. 4. Миелопролиферативные заболевания. 5. Тиреотоксикоз. V. Нарушение поступления витамина В12 с пищей. Строгое вегетарианство. VI. Снижение запасов витамина В,2. Выраженный цирроз печени. VII. Нарушение транспорта витамина В12. Отсутствие транскобаламина II или появление антител к нему. Нарушение секреции гастромукопротеина париетальными клетками слизистой оболочки желудка Наиболее частой причиной снижения секреции гастромукопротеина слизистой оболочкой желудка является атрофический гастрит. Это заболевание аутоиммунной природы (аутоиммунный гастрит А) сопровождается ахилией, отсутствием пепсина в желудочном соке и продукцией антител к париетальным клеткам, вырабатывающим гастромукопротеин. В12-дефицитная анемия, обусловленная аутоиммунными механизмами, обозначается многими гематологами как анемия Аддисона-Бирмера. Часто она сочетается с другими аутоиммунными заболеваниями — аутоиммунным тиреоидитом Хашимото, диффузным токсическим зобом. В происхождении аутоиммунной формы В,2-анемии играет роль генетическая предрасположенность, маркером которой является наличие антигенов при этом часто имеется дефицит супрессорной функции Т-ЛИМфоцитов. Частой причиной развития анемии является то- тальная гастрэктомия или субтотальная резекция желудка, при этом, естественно, выпадает секреция гастромукопротеина. В связи с большим запасом витамина в печени, анемия после гастрэктомии развивается лишь через 4-5 лет. Нарушение секреции гастромукопротеина может развиваться при повреждении слизистой оболочки желудка вследствие длительного употребления алкоголя, особенно неразведенного спирта. Возможно также наследственно обусловленное врожденное нарушение секреции гастромукопротеина. Болезнь наследуется аутосомно-рецессивно. При наследственном дефиците гастромукопротеина секреция пепсина и соляной кислоты нормальная, в отличие от классической формы В,2-дефицитной анемии (болезни Адиссона-Бирмера) атрофии Диагностика болезней системы крови слизистой оболочки желудка нет, антитела к париетальным клеткам желудка и гастромукопротеину не выявляются. Важной и распространенной причиной В12-дефицитной анемии является рак желудка, сопровождающийся атрофией слизистой оболочки желудка и прекращением продукции гастромукопротеина. Распространенный полипоз желудка также может сопровождаться нарушением продукции гастромукопротеина и развитием В12-дефи-цитной анемии. Нарушение всасывания витамина Ва в тонком кишечнике Наиболее часто нарушение всасывания витамина В12 в тонкой кишке обусловлено выраженным синдромом связанным с фер- ментопатиями, целиакией, тропическим спру, хроническим энтеритом, болезнью Крона. Кнарушению всасывания витамина В12 приводяттакже резекция тонкого кишечника, амилоидоз, лимфома, рак тонкой кишки. В ряде случаев всасывание витамина В0 связано с нарушением продукции трипсина поджелудочной железой при хроническом панкреатите, что нарушает отщепление белка в кишке и, таким образом, формирование комплекса «витамин В]2 + гастромукопротеин». Иногда нарушение всасывания витамина В побусловлено применением некоторых лекарственных средств — колхицина, неомицина, циметидина, ПАСК, бигуанидов, но это редкая причина, имеющая небольшое практическое значение. Всасывание витамина нарушается при редком наследственном заболевании - болезни Иммерслунд-Гресбека, при котором отсутствуют рецепторы к комплексу «витамин В12 + гастромукопротеин» в подвздошной кишке. Конкурентное расходование витамина В12 Конкурентное расходование витамина В,2 наблюдается при инвазии широким который, обитая в тонком кишечнике, поглощает поступающий сюда витамин при синдроме «слепой петли» (вследствие наложения анастомозов остаются «слепые» участки кишечника, в которых застаивается содержимое и размножается микрофлора, поглощающая витамин при множественных дивертикулах тонкой кишки (в этом случае имеется та же ситуация, что и при синдроме «слепой петли»). Нарушение поступления витамина Ва с пищей Нарушение поступления витамина с пищей наблюдается редко у лиц, которые являются строгими, убежденными вегетарианцами и не употребляют пищу животного происхождения (мясо, рыбу, печень, почки и др.), а также молочные продукты и яйца. Снижение запасов витамина Вп Снижение запасов витамина может наблюдаться при циррозе печени, редко при хроническом гепатите. В „-дефицитная анемия Нарушение транспорта витамина Вц Нарушение транспорта витамина В12 наблюдается при дефиците транскобаламина-И. Это очень редкое заболевание. К1985 г. было описано всего 5детей с этимдефектом (Leiteirm соавт., 1985), в последую- !щие годы выявили еще несколько таких больных (АгтаЬа1и соавт., 1988). Haurani (1979) и Selegman (1980) сообщили о больных с функциональным дефицитом транскобаламина, обусловленным аномалией в его молекуле (дисфункциональная форма). Патогенез При дефиците витамина В]2 развиваются следующие нарушения. Недостаток кофермента витамина В12 метилкобаламина приводит к нарушению синтеза тимидина, включаемого в ДНК, вследствие этого нарушается синтез ДНК и процессы митоза в клетках организма. i Наиболее значительно страдают быстрорастущие ткани — клетки кос- тного мозга, эпителий желудочно-кишечного тракта. Клетки костного мозга утрачивают способность к нормальному созреванию. Особенно выражены нарушения со стороны красного кроветворного ростка. Появляется большое количество мегалобластов - мегалобластный эрит-ропоэз характеризуется задержкой созревания ядер по сравнению со степенью цитоплазмы, сокраще- нием продолжительности жизни красных кроветворных клеток, повышенным распадом мегалобластов в костном мозге. Таким образом, эритропоэз при В12-дефицитной анемии становится неэффективным, что, по мнению Н. А. Алексеева (1998), подтверждается несоответствием между повышенным количеством эрит-рокариоцитов в костном мозге и резким снижением содержания ретикулоцитов в периферической крови, увеличением сывороточного железа и уменьшением включения радиоактивного железа в кариоциты. Одновременно отмечаются нарушение и неэффективность грануло-цитопоэза и тромбоцитопоэза. Появляются гигантские формы тромбоцитов, кроме того, увеличивается фагоцитоз филов костномозговыми макрофагами. Gogos и соавт. (1986) указывают на возможность появления к что также способствует развитию нейгропении у больных В12-дефицитной анемией Таким образом, дефицит витамина В,2 и, соответственно, кофер-I мента метилкобаламина приводит к неэффективности гемопоэза с раз-J витием межобластной анемии, лейкопении и тромбоцитопении. Кроме того, дефицит метилкобаламина приводит к нарушению созревания эпителиальных клеток желудочно-кишечного тракта, обусловливает развитие атрофии слизистой оболочки желудка и тонкого кишечника. Недостаток кофермента витамина В12 дезоксиаденозилкобаламина приводит к нарушению обмена жирных кислот и накоплению в большом количестве токсичных для нервной системы новой и пропионовой кислот. В отсутствие витамина В]2 метилма-лоновая кислота не превращается в янтарную кислоту. В результате 3 Зак 240 Диагностика болезней системы крови  Атрофия слизистой оболочки пищеварительного тракта (атрофический глоссит, атрофический гастрит, энтерит) Нарушение системы кроветворения — неэффективность эритропоэза, гранулопоэза, тромбоцитопоэза (анемия, лейкопения, тромбоцитоления) Накопление токсичных метилмалоновой и пропионовой кислот Поражение нервной системы (фуникулярный миелоз) Рис. 8. Патогенез В „-дефицитной анемии. указанных нарушений развивается повреждение задних и боковых столбов спинного мозга, а также снижается синтез миелина в нервных волокнах. Схема патогенеза В12-дефицитной анемии представлена на рис. 8. |