Методические рекомендации по профилактике, диагностике и лечению малярии в Вооруженных Силах Российской Федерации
 Скачать 1.9 Mb.
|
|
1.1 Возбудители малярии Малярия (синонимы: Febris inermittens — лат., Intermittent fever — англ., Wechselfieber, Sumpfieber — нем., Paludisme, Fieve palustre — франц., Febrefnalariche — итал., Paludisino — иcn.)– группа антропонозных острых инфекционных трансмиссивных заболеваний, вызываемых малярийными плазмодиями. Наиболее характерными признаками малярии служат: повышение температуры, увеличение печени и селезенки, а также анемия. Иммунитет после перенесенного заболевания является нестойким и может поддерживаться только за счет повторных инвазий. За- ражение происходит с помощью переносчиков – малярийных комаров рода Anopheles, возможен трансфузионный и трансплацентарный путь передачи паразитов. Малярийные плазмодии относятся к царству Protozoa, типу Sporozoa, классу Coccidea, от- ряду Haemosporida, семейству Plasmodiidae, роду Plasmodium. У людей малярию вызывают 4 основных вида паразитов: Plasmodium vivax – возбудитель трехдневной малярии, Plasmodium ovale – возбудитель овале-малярии (малярия типа трехдневной), Plasmodium falciparum – возбу- дитель тропической малярии, Plasmodium malariae – возбудитель четырехдневной малярии. В последнее время было установлено, что Plasmodium knowlesi, возбудитель малярии обезьян, рас- пространённый в Юго-Восточной Азии, способен не только вызывать заболевание у человека, но и передаваться от человека к человеку. Виды возбудителей отличаются между собой особенно- стями морфологии, биологии, жизненного цикла и характером вызываемых ими патологических нарушений в организме человека. 1.2 Жизненный цикл малярийных плазмодиев Развитие паразитов происходит в организме человека и в организме переносчика – комара рода Anopheles (прил. 1). В организме человека малярийные плазмодии размножаются бесполым путем, сначала в клетках печени в ходе тканевой шизогонии, затем внутри эритроцитов посред- ством циклически повторяющейся эритроцитарной шизогонии. В эритроцитах также происходит образование половых форм плазмодиев (гамонтов). Их развитие в организме переносчика и по- следующая спорогония сопровождается накоплением в слюнных железах комара множества спо- розоитов – инвазионных стадий, обеспечивающих заражение человека. Человек заражается малярией в результате инокуляции (впрыскивания) инфицированной самкой малярийного комара спорозоитов в кровь при кровососании. Через 15-45 минут с током крови паразиты попадают в печень, где активно внедряются в гепатоциты. С этого момента начи- нается этап тканевой шизогонии. Длительность тканевой шизогонии у разных видов плазмо- диев составляет от 6 суток (для возбудителей тропической малярии) до нескольких месяцев (для медленно развивающихся форм возбудителей трехдневной малярии). В процессе тканевой шизогонии спорозоиты превращаются в тканевые шизонты, которые растут, а затем многократно делятся, образуя большое количество тканевых мерозоитов. После разрушения пораженных гепатоцитов мерозоиты выходят в кровяное русло. Часть из них в тече- ние 30-40 минут активно проникает внутрь эритроцитов, где протекает эритроцитарная шизо- гония. Остальные паразиты погибают. В процессе эритроцитарной шизогонии малярийные плазмодии проходят несколько после- довательных стадий развития. Юный (кольцевидный) трофозоит – начальная стадия развития, отличающаяся от мерозоита более крупными размерами и наличием центральной вакуоли, что придает паразиту форму кольца или перстня. Зрелый трофозоит – стадия подготовки к делению ядра. Паразит имеет крупное ядро, большое количество цитоплазмы, центральная вакуоль выра- жена слабо или отсутствует. Внутри пораженного эритроцита скапливается специфический пиг- мент, представляющий собой продукты метаболизма паразита. Развивающийся (незрелый) ши- зонт – многоядерный паразит, у которого внутри единой цитоплазмы располагаются глыбки хро- матина, возникающие вследствие множественного деления ядра. Зерна пигмента отчетливо видны на фоне цитоплазмы и вокруг плазмодия. Зрелый шизонт – обладает большим количе- 10 ством оформленных ядер, вокруг которых в процессе цитокинеза обособляются участки фраг- ментированной цитоплазмы, завершая формирование мерозоитов. Внешний вид пигмента, коли- чество и расположение дочерних паразитарных клеток специфично для каждого вида возбудите- лей. После разрушения оболочки эритроцита вновь образовавшиеся мерозоиты выходят в кровя- ное русло. Значительная часть из них погибает в результате взаимодействия с факторами имму- нитета, остальные активно внедряются в эритроциты, повторяя цикл эритроцитарной шизогонии. Длительность эритроцитарной шизогонии определяется генотипом плазмодиев и составляет 48 часов – для возбудителей трехдневной и тропической малярии или 72 часа – для возбудителей четырехдневной малярии (прил. 2). Завершение каждого последующего цикла эритроцитарного развития приводит к прогрессивному увеличению количества паразитов, циркулирующих в крови. По мере возрастания численности популяции паразитов в организме хозяина часть плазмо- диев вступает на этапы гаметоцитогонии. Развиваясь внутри эритроцитов, мерозоиты превраща- ются в гаметоциты. В процессе дальнейшего развития гаметоциты дифференцируются, приобре- тая признаки мужских (микрогаметоцитов) и женских (макрогаметоцитов) половых клеток. Га- метоциты тропической малярии появляются в периферической крови не ранее 8-10 дня от начала первых клинических проявлений и способны длительно сохранять жизнеспособность (месяц и более). Гаметоциты остальных видов плазмодиев появляются в периферической крови с первых дней заболевания, однако срок их жизнеспособности составляет 2-3 дня. В организм переносчика паразиты проникают с кровью больного человека или паразитоно- сителя. В желудке комара бесполые формы плазмодиев погибают. Мужские гаметоциты эксфла- геллируют с образованием 8 подвижных гамет. Зрелые женские гаметоциты оплодотворяются мужскими гаметами. При этом возможно слияние половых клеток, сформированных различными популяциями паразитов, в разное время проникших в организм одного и того же переносчика. Это способствует обмену генетической информацией между генофондами популяций малярий- ных плазмодиев, развивавшихся в различных условиях среды, обеспечивая тем самым повыше- ние адаптационных способностей паразитов. В результате слияния половых клеток происходит образование подвижной зиготы (ооки- неты), которая активно проникает в подслизистый слой желудка комара. На наружной поверхно- сти желудка оокинета инкапсулируется, формируя ооцисту, внутри которой в процессе спорого- нии образуется множество спорозоитов. После разрушения ооцисты паразитарные клетки с то- ком гемолимфы разносятся по органам и тканям переносчика, накапливаясь в слюнных железах, откуда в последующем спорозоиты проникают в кровь человека. В зависимости от условий окру- жающей среды и биологических особенностей переносчика длительность спорогонии может со- ставляет от 6-8 суток (для возбудителей трехдневной малярии) до 1,5-2 месяцев (для возбудите- лей четырехдневной малярии). Срок сохранения жизнеспособности спорозоитов в слюнных же- лезах комара составляет до 2-х месяцев. 1.3 Особенности биологии и жизненного цикла различных видов возбудителей малярии P. vivax и P. ovale сходны по своему развитию. Как правило, длительность их тканевой ши- зогонии составляет соответственно 6-9 и 9-10 суток. Из каждого спорозоита, внедрившегося в гепатоцит в результате тканевой шизогонии, развиваются и выходят в кровь 10-20 тыс. мерозои- тов. Возбудители этих видов отличают возможность замедлять свое развитие и длительно (от 1,5 до 18 месяцев) сохраняться в клетках печени, не вызывая клинических проявлений заболевания. Эритроцитарная шизогония P. vivax и P. ovale протекает в течение 48 часов. Количество парази- тов, циркулирующих в крови, в среднем составляет 10-20 тыс. в 1 мкл крови, поскольку плазмо- дии поражают, как правило, молодые эритроциты, недавно вышедшие из костного мозга в кро- вяное русло. В редких случаях тяжелого течения заболевания уровень паразитемии может дости- гать 50 тыс. в 1 мкл. В организме комара спорогония P. vivax при оптимальных условиях (28-30 11 °С) завершается в течение 6-7 суток. При среднесуточной температуре воздуха ниже 16 °С плаз- модии в переносчике не развиваются. Спорозоиты P. ovale формируются при температуре не ниже 25 °С. Умеренная интенсивность паразитемии, связанная с тем, что плазмодии этих видов спо- собны паразитировать преимущественно в юных, только что сформировавшихся эритроцитах, обусловливает доброкачественное течение трехдневной и овале-малярии и их благоприятный ис- ход. Кроме того, наличие длительной инкубации обеспечивает развитие поздних рецидивов за- болевания и способствует распространению очагов малярии на территориях с длительным пере- рывом в сезоне передачи инфекции. P. falciparum в клетках печени развиваются быстро в течение 5-7 суток. При этом множе- ственное деление каждого спорозоита приводит к формированию и выходу в кровь большого количества мерозоитов (около 30-40 тыс.). Эритроцитарная шизогония P. falciparum продолжа- ется 48 часов. Активное размножение плазмодиев в эритроцитах всех возрастов способствует высокому уровню паразитемии, который, как правило, во много раз выше, чем при других фор- мах заболевания, и составляет до 500 тыс. паразитов в 1 мкл крови. В некоторых случаях коли- чество P. falciparum, одновременно циркулирующих в крови, может достигать 2 млн. в 1 мкл крови. Развитие P. falciparum в организме переносчика происходит при температуре воздуха не ниже 19-20 С. Минимальная продолжительность спорогонии при температуре 30 С составляет 8-9 суток. Непродолжительная тканевая шизогония, высокая репродуктивная активность и способ- ность паразитов изменять свойства пораженных эритроцитов обуславливает развитие злокаче- ственного течения тропической формы малярии и неблагоприятного исхода заболевания. Высо- кий температурный порог развития P. falciparum в организме переносчика существенно ограни- чивает географическое распространение очагов тропической малярии. Так, например, на Евразийском континенте северная граница распространения P. falciparum проходит по южным районам Таджикистана. P. malariaе длительно развиваются в клетках печени, тканевая шизогония протекает в тече- ние 14-16 суток. Количество мерозоитов, образующихся при делении каждого тканевого ши- зонта, невелико и, как правило, не превышает 10-15 тыс. Продолжительность цикла эритроци- тарной шизогонии дольше, чем у других видов плазмодиев, и составляет 72 часа. Количество паразитов, циркулирующих в крови, обычно значительно меньше, чем при других формах маля- рии. В большинстве случаев уровень паразитемии не превышает 5-10 тыс. в 1 мкл. Особенностью этого вида плазмодия является свойство существенно не увеличивать численность своей микро- популяции в организме хозяина и паразитировать, не вызывая клинических проявлений инфек- ции на протяжении многих лет. В организме переносчика возбудители четырехдневной малярии развиваются при темпера- туре не ниже 18 °С. При 24-25 С длительность спорогонии составляет 16-18 суток, что служит одним из факторов, существенно ограничивающих географическое распространение очагов че- тырехдневной малярии. 1.4 Механизмы патогенного воздействия малярийных паразитов на организм хозяина Клинические проявления малярии являются следствием разрушения инфицированных эритроцитов. Ведущими факторами патогенеза служат изменения свойств пораженных эритро- цитов и их массовый распад, а также токсико-аллергическое воздействие продуктов метаболизма плазмодиев, поступающих в плазму крови. Патогенное действие паразитов проявляется харак- терными симптомами малярийной инфекции и развитием осложнений. Одним из ведущих симптомов заболевания служит лихорадка и характерный тип темпера- турной кривой. Приступ лихорадки — это проявление реакции терморегулирующих центров на выход в кровь патологически измененного белка эритроцитов, продуктов жизнедеятельности па- 12 разитов и самих мерозоитов. Для реализации малярийного приступа необходимо не только нали- чие достаточного количества плазмодиев, но и аллергическая перестройка организма в резуль- тате повторных антигенных раздражений. Малярийные приступы сопровождаются генерализованным сужением периферических со- судов в период озноба и их резким расширением в период подъема температуры. Резкое расши- рение сосудов способствует усилению продукции кининов и других веществ, повышающих про- ницаемость сосудистой стенки. В результате пропотевания в околососудистое пространство воды и белков повышается вязкость крови и замедляется кровоток. Образующиеся в процессе гемолиза тромбопластические вещества усиливают гиперкоагуляцию. Плазмодии образуют ци- тотоксические факторы, ингибирующие клеточное дыхание и фосфорилирование. Недостаточ- ность надпочечников, нарушения микроциркуляции и клеточного дыхания могут привести к острому почечному повреждению – «шоковой почке». При острых приступах малярии вслед- ствие нарушений тканевого дыхания в клетках кишечного эпителия возможно развитие энтерита. Характерными признаками малярии служит гепато- и спленомегалия. При первых присту- пах заболевания селезенка и печень увеличиваются вследствие острого кровенаполнения и зна- чительного повышения реакции ретикуло-эндотелиальной системы (РЭС) на продукты распада эритроцитов и метаболиты плазмодиев. Особенно ярко эти явления наблюдаются при вивакс- и овале-малярии. При большом количестве гемомеланина в печени и селезенке происходит гипер- плазия эндотелия, а при длительном течении болезни — разрастание соединительной ткани, что выражается в уплотнении паренхимы этих органов. Замедление и даже прекращение кровообра- щения в дольках печени приводит к дистрофическим и некротическим изменениям гепатоцитов, повышению активности АлАт, АсАт, нарушению пигментного обмена. Для малярийной инфекции характерно также развитие анемии. Её тяжесть зависит от уровня паразитемии и продолжительности болезни. Анемию усугубляет развитие аутоиммунных процессов — образование антител к эритроцитам. Также следует учитывать, что увеличенная селезенка приводит к развитию синдрома гиперспленизма, который сопровождается нарастаю- щей анемией, лейкопенией и тромбоцитопенией. Микроциркуляторные расстройства в легких наиболее характерны при тропической маля- рии. Они проявляются симптомами бронхита, а в ряде случаев, пневмонией; энтерита и колита. Нефротический синдром наиболее часто проявляется при четырехдневной малярии и явля- ется следствием отложения малярийных иммунных комплексов, состоящих из IgG, IgM и ком- племента, на базальной мембране клубочков. Известно, что в патогенезе тропической малярии особое значение имеет формирование на поверхности пораженных эритроцитов малярийных бугорков («knobs structure», «knobs»), разме- ром 50-80 нм. Бугорки формируются в результате встраивания в оболочку эритроцита паразитар- ных белков. На верхушке малярийного бугорка располагаются специфические вытянутые струк- туры по форме напоминающие крючки, образованные комплексом паразитарных белков PfEMP1 (Plasmodium falciparum erythrocyte membrane protein 1). В зависимости о т конкретного набора белков, входящих в PfEMP1, пораженные эритроциты способны адгезироваться на эндотелиаль- ных клетках сосудов внутренних органов (головного мозга, легких, сердца, костного мозга и др.). Вследствие этого наблюдаются агрегация и адгезия поражённых эритроцитов на эндотелии мел- ких сосудов. При массивном разрушении эритроцитов остатки непереваренного гемоглобина и продукты обмена паразита негативно воздействуют на эндотелий. Увеличивается его проницае- мость для плазмы, может развиться диссеминированное внутрисосудистое свертывание и острое нарушение кровообращения. Наиболее остро проявляется реакциями со стороны центральной нервной системы. Особенно тяжело малярия протекает у лиц с дефицитом массы тела при обезвоживании, перегревании, при сопутствующей анемии, при сочетании с брюшным тифом, вирусным гепати- том, амебиазом и некоторыми другими инфекциями. 13 1.5 Особенности формирования специфического иммунитета Специфический иммунитет при малярии является нестерильным и может поддерживаться в течение длительного времени только в результате повторных реинвазий. После выздоровления иммунный ответ быстро истощается (примерно через 4-6 месяцев) и не предотвращает развитие заболевания, вызванного повторным заражением возбудителями того же вида. Формирование иммунного ответа существенно осложняется внутриклеточной локализа- цией малярийных паразитов на всех стадиях своего развития, а также присущей им ярко выра- женной антигенной изменчивостью. В процессе каждого цикла эритроцитарной шизогонии в ор- ганизме человека формируется новая популяция паразитов, отличающаяся от предыдущих по структуре поверхностных антигенов, что резко снижает эффективность гуморального звена им- мунитета. При малярии основу клеточного звена иммунитета составляют Т-лимфоциты (CD4 + ). Про- дуцируемые ими лимфокины оказывают непосредственное воздействие на паразитов, а также стимулируют фагоцитирующую активность других иммунокомпетентных клеток. Среди факто- ров гуморального иммунитета наиболее важное значение имеют IgM, вырабатываемые в ответ на первичное внедрение паразитов, а также IgG, продуцируемые при повторном контакте с анти- генами возбудителей. На фоне малярийной инфекции также выявляются IgD. Специфические антитела могут проникать через гематоплацентарный барьер из крови матери в кровь плода, обеспечивая пассивный противомалярийный иммунитет у новорожденных. При отсутствии лечения и естественном течении заболевания стадия первичных малярий- ных приступов завершается формированием активного иммунитета, действие которого направ- лено, главным образом, на бесполые эритроцитарные стадии развития паразитов и их метабо- литы. Факторы иммунитета снижают паразитемию, что сопровождается исчезновением клини- ческих признаков заболевания. Однако часть плазмодиев с измененными поверхностными бел- ками остается жизнеспособной и через некоторое время развивается рецидив. Заболевание пере- ходит в стадию рецидивного течения, которое только спустя 1,5-2 года (без лечения) может за- кончится полным выздоровлением. |