Методические рекомендации по профилактике, диагностике и лечению малярии в Вооруженных Силах Российской Федерации
 Скачать 1.9 Mb.
|
|
4.3.1.4 Изменения морфологии паразитов под действием противомалярийных химиопрепа- ратов Малярийные паразиты, развивающиеся под действием противомалярийных химиопрепара- тов, претерпевают специфические изменения. Непродолжительное воздействие низких концен- траций лекарственных средств приводит к изменению морфологии паразитов, затрудняя их иден- тификацию. Длительное применение недостаточно эффективных препаратов может привести к морфологической деградации плазмодиев, что в ряде случаев делает практически невозможным выявление паразитов в крови. Лекарственное воздействие на P. vivax, P. ovale и P. malariae про- является снижением интенсивности окраски и деформацией ядер, уменьшением количества и нарушением целостности цитоплазмы, изменением состояния пигмента. Кольцевидные трофозоиты P. falciparum, развивающиеся под действием противомалярий- ных препаратов, характеризуются бледной окраской ядер, границы которых теряют ровную очер- ченность. У паразитов уменьшается объем цитоплазмы, она фрагментируется. Гаметоциты P. falciparum округляются, их пигмент становится трудно различимым. 4.3.1.5 Определение уровня паразитемии Обязательным элементом паразитологической диагностики служит определение уровня па- разитемии. Количество паразитов в 1 мкл крови является важным критерием при оценке степени тяжести заболевания. Изменение паразитемии на фоне проводимого лечения позволяет судить об эффективности этиотропной терапии и чувствительности плазмодиев к лекарственным пре- паратам. С этой целью, как правило, исследуют препарат «толстая капля». В каждом препарате необходимо просмотреть не менее 100 полей зрения. При подсчете учитываются как бесполые, так и половые формы паразитов. Количественный метод определения числа паразитов в 1 мкл крови. Подсчитывается коли- чество паразитов по отношению к определенному количеству лейкоцитов. При наличии 10 и бо- лее паразитов на 200 лейкоцитов подсчет заканчивается. При обнаружении 9 и менее паразитов на 200 лейкоцитов подсчет продолжают для определения количества паразитов на 500 лейкоци- тов. Если обнаруживаются единичные паразиты, то их подсчет производят на 1000 лейкоцитов. Определение количества паразитов в 1 мкл крови проводится по следующей формуле: X = А × В/С, где X — количество паразитов в 1 мкл крови; А — количество паразитов; В — количество лейкоцитов в 1 мкл крови данного больного; С — подсчитанное количество лейкоцитов. В тех случаях, когда нет возможности определить количество лейкоцитов у данного боль- ного, то используют ориентировочный метод (табл.1). Таблица 1. Схема ориентировочного определения уровня паразитемии Уровень па- разитемии Количество паразитов в 1 мкл крови Результат просмотра 100 полей зрения препарата крови «толстая капля» (объектив ×90, окуляр ×7) +++++ 50000 и более В каждом поле зрения содержится 100 и более па- разитов ++++ 5000 - 50000 В каждом поле зрения содержится от 10 до 100 па- разитов +++ 500-5000 В каждом поле зрения содержится от 1 до 10 пара- зитов ++ 50-500 В 100 полях зрения обнаруживаются от 10 до 100 паразитов 29 + 5-50 В 100 полях зрения обнаруживаются от 1 до 10 па- разитов Этот метод может применяться для динамического наблюдения за изменением количества паразитов в крови. При каждом исследовании определяется средний показатель количества па- разитов в 1 поле зрения микроскопа по результатам просмотра не менее 100 полей зрения. Определение интенсивности паразитемии по «тонкому мазку». Этот метод основан на определении доли пораженных эритроцитов. Он может применяться в случаях относительно вы- сокой паразитемии. Просматривается 10000 эритроцитов, подсчитывается количество клеток, со- держащих малярийных плазмодиев. Процент пораженных эритроцитов определяется по следую- щей формуле: X=N × 100/10000, где X –процент пораженных эритроцитов; N – число пораженных эритроцитов на 10000 под- считанных эритроцитов. 4.3.1.6 Интерпретация результатов микроскопического исследования крови При оформлении результатов паразитологического исследования крови в случае выявления малярийных плазмодиев указываются виды найденных возбудителей, перечисляются обнару- женные возрастные стадии их развития, а также указывается интенсивность паразитемии. Отрицательный результат однократного паразитологического исследования крови не сви- детельствует об отсутствии малярии. В этом случае повторные исследования крови должны про- водиться через каждые 8 часов, а при подозрении на тропическую малярию через каждые 6 часов. При наличии клинических признаков диагноз малярии может быть отвергнут только на основа- нии отрицательных результатов паразитологического исследования крови, проводимого в тече- ние не менее 3 дней. 4.3.2 Иммунологическая диагностика малярии Иммунологическая диагностика малярии направлена на выявление в крови паразитарных антигенов и специфических антител к ним. Широкий спектр антигенов малярийных плазмодиев и сложная динамика содержания в крови специфических антител ограничивают использование иммунологических методов для диагностики малярии. Результаты исследований, полученные с их помощью, имеют вспомогательное значение, обеспечивая косвенное подтверждение диагноза. 4.3.2.1 Выявление специфических антител Серологические методы определения специфических антител к плазмодиям в клинической практике не используются ввиду низких показателей специфичности и чувствительности. 4.3.2.2 Выявление антигенов малярийных плазмодиев Разработка методов выявления паразитарных антигенов служит перспективным направле- нием в совершенствовании лабораторной диагностики малярии. Для достижения этой цели важ- ное значение имеет определение диагностической значимости антигенов и разработка способов их получения. В последнее время широкое распространение получили экспресс-методы диагностики ма- лярии на основе твердофазового иммунохроматогрофического метода (РаrаSight tm -F, ICT, КАТ Quick-Malaria и др.), обеспечивающие выявление в крови антигенов P. falciparum и P. vivax. Их чувствительность и специфичность в отношении P. falciparum сопоставимы с аналогичными ха- рактеристиками паразитологического метода. К важным достоинствам перечисленных экспресс- методов относится простота их использования и отсутствие необходимости в специальном обо- рудовании. Описание постановки реакции приводится в инструкции к каждой тест-системе. 30 4.3.3 Молекулярно-генетическая диагностика Молекулярно-генетическая диагностика малярии основана на технологии полимеразной цепной реакции (ПЦР). В последнее время получили распространение методы выявления гене- тических маркеров малярийной инфекции с помощью модификации ПЦР в режиме реального времени (Real-time PCR) (Malaria Parasite Real Time PCR Kit, LiferiverTM, USA; RealStar® Malaria PCR Kit, Altona Diagnostics GmbH; Malaria Detection Kit (Multiplex), India; Artus Malaria RG PCR kit, QIAGEN, GmbH и др.). Указанные диагностические средства обладают высокой чувствитель- ность, специфичностью и обеспечивают возможность количественной оценки содержания фраг- ментов нуклеиновых кислот возбудителей в крови больного. Это позволяет использовать их в качестве высокотехнологичных экспресс-методов диагностики малярии в клинической практике для мониторинга критических состояний. 31 5. ЛЕЧЕНИЕ В течение длительного времени для лечения малярии использовался только хинин, получа- емый из коры хинного дерева. В дальнейшем были разработаны синтетические лекарственные средства, для лечения малярии стали использоваться антибиотики. В настоящее время спектр противомалярийных препаратов значительно расширился. Появились препараты, способные из- бирательно воздействовать на различные жизненные стадии паразитов и обеспечивающие эф- фективное лечение, и качественную профилактику заболевания. 5.1 Противомалярийные препараты и их характеристика Используемые в настоящее время противомалярийные препараты относятся к 8 группам химических соединений (прил. 14). Действуя на различные стадии жизненного цикла паразитов, они вызывают гибель плазмодиев или прекращают их дальнейшее развитие. Установлено, что все противомалярийные препараты способны оказывать те или иные виды токсического воздей- ствия на организм человека. Хинин – первый эффективный противомалярийный препарат, являющийся алкалоидом коры хинного дерева (Cinchona). В медицинской практике применяются соли хинина: гидрохло- рид дигидрохлорид (содержат 82% основания хинина), и сульфат (содержит 82,6% основания хинина). Механизм противомалярийного эффекта точно не установлен. Предполагается, что он может быть связан с нарушением функции лизосом и блокированием синтеза нуклеиновых кис- лот в клетках плазмодия. Оказывает слабое анальгезирующее и жаропонижающее действие. Обладает гематошизонтоцидным действием в отношении всех видов малярийных плазмо- диев. Хинин быстро и почти полностью всасывается в ЖКТ, биодоступность не зависит от пищи. Максимальная концентрация в крови развивается через 1,5 ч после приема внутрь. На 85-90% связывается с белками плазмы. Плохо проходит через ГЭБ, содержание в СМЖ при церебраль- ных формах малярии составляет 2–7% уровня в плазме крови. Проникает через плаценту и опре- деляется в грудном молоке. Метаболизируется в печени, экскретируется почками (более интен- сивно при кислой реакции мочи). Период полувыведения - 2–4 ч. Нежелательными и наиболее грозными реакциями при применении хинина являются: ге- молитическая анемия (при дефиците глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы), массивный гемолиз с развитием гемоглобинурийной лихорадки, снижение сократимости миокарда, гипотензия (чаще при парентеральном введении), шум в ушах, ослабление слуха, снижение зрения, головокруже- ние, рвота, сердцебиение, тремор конечностей, бессонница; аллергические реакции, гипертер- мия, внезапная смерть (при наличии идиосинкразии). Хинин – препарат выбора для лечения тяжелых и осложненных форм тропической малярии. Вначале используют инъекционные формы хинина (хинина дигидрохлорид). Препарат разводят в 200-250 мл 5% глюкозы или физиологического раствора и вводят внутривенно капельно мед- ленно в течение 2-4 часов. Первая доза составляет 20 мг/кг, в дальнейшем используют в дозе 10 мг/кг. Интервал между введениями составляет 8 часов. Высшая суточная доза для взрослых 3,0 г, рекомендуемая суточная – 2,0 г. Внутривенные вливания хинина проводят до выхода больного из тяжелого состояния, после чего переходят на пероральный прием хинина дисульфата по 10 мг/кг три раза в сутки в комбинации с тетрациклином (по 250 мг четыре раза в сутки) или докси- циклином (по 100 мг два раза в сутки). Общий курс лечения 7-10 дней. Мефлохин препарат выбора для лечения неосложненной тропической малярии, устойчи- вой к хлорохину. Он также служит эффективным средством профилактики малярии. Обладает гематошизонтоцидным действием. Для лечения назначается однократно в дозе 15 мг/кг (или в 2 приема с интервалом 6 часов). В настоящее время снижение чувствительности P. falciparum к мефлохину зарегистрировано в основном в странах Индокитайского полуострова (Камбоджа, Мьянма, Вьетнам, Таиланд). По рекомендациям ВОЗ, заразившимся там больным необходимо увеличить суточную дозу мефло- хина до 25 мг/кг (в 2-4 приема с интервалом 6 ч, желательно после еды). Препарат принимают 32 внутрь после еды, запивая жидкостью (не менее 200 мл). Максимальная концентрация в крови наблюдается через 7-24 часа после приема, период полувыведения – 2-4 недели. Для профилактики малярии принимают одну таблетку (250 мг) за неделю до предполага- емого прибытия в эндемичную зону и в течение всего срока пребывания в ней (одна таблетка еженедельно в один и тот же день недели). После выезда из эндемичной зоны прием мефлохина следует продолжать в течение 4 недель. Прием мефлохина в лечебных дозах может сопровождаться возникновением побочных эф- фектов: головокружение, тошнота, рвота, синусовая брадикардия, аритмия, галлюцинации. При профилактическом использовании отмечена тенденция к кумуляции препарата. Через 3-4 месяца непрерывной химиопрофилактики вероятность возникновения побочных эффектов составляет 55-60%. Это ограничивает возможность использования мефлохина с профилактической целью у пилотов, водителей, беременных женщин и детей в возрасте до 2 лет или с массой тела менее 15 кг. Хлорохин обладает гематошизонтоцидным действием. Служит основным препаратом для лечения и профилактики всех форм малярии, за исключением тропической. Длительное исполь- зование этого препарата в клинической практике, а также бесконтрольный прием и применение нерациональных схем химиопрофилактики способствовали формированию и широкому распро- странению в мире хлорохинустойчивых штаммов P. falciparum. При неосложненной хлорохинчувствительной малярии лечебная доза составляет 25 мг соли препарата на 1 кг веса. В первый день препарат назначают в два приема. Вначале дают 10 мг/кг и через 6–8 часов – 5 мг/кг. Во второй и третий дни лечения суточная доза препарата со- ставляет по 5 мг/кг. Обычно улучшение самочувствия и нормализация температуры тела у больного насту- пают в течение 48 часов. В ряде случаев, когда у пациента имеется высокая паразитемия и лихо- радка сохраняется на 3 сутки лечения, курс лечения хлорохином может быть продолжен еще на 2-3 дня, в суточной дозе 5 мг/кг за один прием. Для профилактики малярии хлорохин принимают по 500 мг 2 раза в течение первой недели, а в последующем один раз в один и тот же день недели. В регионах, где выявлены штаммы P. falciparum, умеренно устойчивые к хлорохину, назначение препарата следует дополнять еже- дневным приемом прогуанила (200 мг). Лечение хлорохином может сопровождаться снижением аппетита, болями в животе, голов- ной болью, головокружением, расстройством сна. Возникновение побочных явлений при профи- лактическом приеме препарата является следствием индивидуальной повышенной чувствитель- ности к нему. При отсутствии хлорохина можно использовать гидроксихлорохин взрослым в разовой дозе 800 мг, через 6 - 8 часов дополнительно еще 400 мг. В последующие 2 суток по 400 мг в день. На трёхдневный курс лечения – 2000 мг. Для профилактики малярии гидроксихлорохин принимают по 400 мг каждый 7 день (за 2 недели до въезда в эндемичную зону и в течение 8 нед. после выезда из неё). Сульфален – действует на эритроцитарные стадии развития P. falciparum, приостанавливая их развитие. Для лечения малярии используется только в сочетании с другими противомалярий- ными средствами. Максимальная концентрация в крови регистрируется через 4-6 часов после приема внутрь. Длительно сохраняется в организме, активно реабсорбируясь из почечных ка- нальцев, период полувыведения около 65 часов. При приеме сульфалена может наблюдаться тошнота, аллергические реакции, головная боль, лейкопения. Метакельфин – комплексный препарат, включающий сульфален и пириметамин. Приме- няется для лечения хлорохинустойчивой тропической малярии. Возможное возникновение по- бочных явлений обусловлено действием входящих в него компонентов. В Российской Федерации не сертифицирован. Сульфадоксин – препарат, действующий на эритроцитарные стадии развития всех видов малярийных паразитов. Активен в отношении хлорохинустойчивых штаммов P. falciparum. Для 33 лечения тропической малярии применяется в сочетании с пириметамином. В Российской Феде- рации не сертифицирован. Фансидар – комплексный препарат, включающий сульфадоксин и пириметамин. До недав- него времени активно использовался для лечения хлорохинустойчивой тропической малярии. Лечебная доза препарата (3 таблетки) принимается однократно. Она содержит 1500мг сульфадок- сина и 75мг пириметамина. Имеется лекарственная форма для внутримышечного введения. Появление на территории Юго-Восточной Азии, Африки и Южной Америки штаммов P. falciparum устойчивых к фансидару, а также тяжелые побочные явления (апластическая анемия и агранулоцитоз) которые могут развиться при приеме этого препарата, существенно ограничи- вают его широкое использование. Прогуанил действует на тканевые стадии, развития плазмодиев, за исключением возбуди- телей трехдневной малярии, длительно сохраняющихся в печени (брадиспорозоиты), а также ак- тивен в отношении гаметоцитов P. falciparum. На эритроцитарные стадии паразитов оказывает слабое воздействие. В качестве лечебного препарата прогуанил используется ограниченно. В сочетании с дап- соном возможно его применение для лечения неосложненной тропической малярии. В комбина- ции с хлорохином эффективен для химиопрофилактики тропической малярии в регионах с риском заражения слаборезистентными штаммами P. falciparum. С целью химиопрофилактики препарат применяется по 200 мг ежедневно в комбинации с еженедельным приемом 500 мг хло- рохина. Пириметамин – действует на бесполые эритроцитарные и тканевые стадии развития всех видов малярийных плазмодиев. Гаметоцидным действием не обладает, но подавляет оплодотво- рение в организме переносчика (гамонтостатическое действие). Период полувыведения 4-5 дней. В связи с этим он может использоваться для химиопрофилактики. Для лечения и профилактики малярии пириметамин применяется только в сочетании с дру- гими противомалярийными препаратами (хлорохин, сульфаниламиды, сульфоны). В последнее время использование пириметамина существенно ограничено в связи с широким распростране- нием в мире устойчивых к нему штаммов P. falciparum и P. vivax. Примахин – действует на тканевые стадии развития паразитов, а также на гамонты. Ис- пользуется для радикального лечения и профилактики трехдневной малярии с длительной инку- бацией (по 0,015 г основания ежедневно в течение 14 дней), а также для уничтожения циркули- рующих в крови гаметоцитов P. falciparum (по 0,015 г основания ежедневно в течение 2-3 дней). Прием препарата может сопровождаться болями в животе, диспепсией, общей слабостью, возможно развитие метгемоглобинемии. С особой осторожностью его используют у беременных и у лиц с врожденным дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. |