|
|
щоденик фарм. Щоденик. Міністерство охорони здоровя україни національна медична академія післядипломної освіти імені п. Л. Шупика щоденник обліку роботи провізораінтерна
БІСОПРОЛОЛ
Фармакодинаміка
Бісопролол - високоселективний β1-адреноблокатор.При застосуванні у терапевтичних дозах не має внутрішньої симпатоміметичної активності і клінічно виражених мембраностабілізуючих властивостей. Чинить антиангінальну та гіпотензивну дію. Зменшує потребу міокарда в кисні завдяки зменшенню ЧСС і серцевого викиду, а також зниженню артеріального тиску, збільшує постачання міокарда киснем за рахунок зменшення кінцевого діастолічного тиску і подовження діастоли. Препарат має дуже низьку спорідненість із β2-рецепторами гладкої мускулатури бронхів і судин, а також із β2-рецепторами ендокринної системи.
Максимальний ефект бісопрололу настає через 3-4 години після прийому. Період напіввиведення з плазми крові становить 10-12 годин, що призводить до 24-годинної ефективності після одноразового прийому. Максимальний антигіпертензивний ефект досягається через 2 тижні прийому.
Фармакокінетика
Всмоктування. Після прийому внутрішньо препарат добре абсорбується зі шлунково- кишкового тракту. Біодоступність становить близько 90 % після перорального застосування і не залежить від прийому їжі. Фармакокінетика бісопрололу і концентрація в плазмі крові лінійні в діапазоні доз від 5 мг до 20 мг. Максимальна концентрація у плазмі крові (Сmax) досягається через 2-3 години.
Розподіл. Об’єм розподілу становить 3,5 л/кг. Зв’язування з білками плазми крові становить близько 30 %.
Метаболізм та виведення. Бісопролол виводиться з організму двома шляхами: 50 % біотрансформується у печінці з утворенням неактивних метаболітів та виводиться нирками, 50 % виводиться нирками у незміненому вигляді. Дослідженняin vitroз використанням мікросом печінки людини показали, що бісопролол метаболізується за участю CYP3A4 (
95 %), CYP2D6 відіграє лише невелику роль. Загальний кліренс бісопрололу становить 15 л/год. Період напіввиведення становить 10-12 годин.
Побічні реакції.
З боку серця: брадикардія (у пацієнтів із хронічною серцевою недостатністю, з артеріальною гіпертензією або ішемічною хворобою серця), ознаки погіршення серцевої недостатності (у пацієнтів із хронічною серцевою недостатністю, з артеріальною гіпертензією або ішемічною хворобою серця), порушення атріовентрикулярної провідності.
З боку нервової системи: запаморочення*, головний біль*, сінкопе.
З боку органів зору: зниження сльозовиділення (треба враховувати при носінні контактних лінз), кон’юнктивіт.
З боку органів слуху: погіршення слуху.
З боку дихальної системи: бронхоспазм у пацієнтів із бронхіальною астмою або обструктивними захворюваннями дихальних шляхів в анамнезі, алергічний риніт.
З боку кістково-м’язової системи: м’язова слабкість, судоми.
З боку печінки: гепатит.
АТОРВАКОР
Фармакодинаміка
Аторвакор® являє собою синтетичний гіполіпідемічний лікарський засіб. Аторвастатин є інгібітором 3-гідрокси-3-метилглутарил-коферментA (ГМГ-КоА) - редуктази. Цей фермент каталізує перетворення ГМГ-КоА в мевалонат - раннійетап біосинтезу холестерину, який обмежує швидкість його утворення.
Аторвакор® є селективним конкурентним інгібітором ГМГ-КоА-редуктази - ферменту, від якого залежить швидкість перетворення 3-гідрокси-3-метилглутарил-коферментуA в мевалонат, речовину-попередник стеролів, у тому числі холестерину. Холестерин та тригліцериди циркулюють в кровотоку в комплексі з ліпопротеїнами. Ці комплекси розділяються за допомогою ультрацентрифугування на фракції ЛПВЩ (ліпопротеїни високої щільності), ЛППЩ (ліпопротеїни проміжної щільності), ЛПНЩ (ліпопротеїни низької щільності) та ЛПДНЩ (ліпопротеїни дуже низької щільності). Тригліцериди (ТГ) та холестерин у печінці включаються до складу ЛПДНЩ та вивільняються в плазму крові для транспортування в периферичні тканини. ЛПНЩ формуються з ЛПДНЩ та катаболізуються шляхом взаємодії звисокоафінними рецепторами ЛПНЩ. Численні клінічні дослідження показали, що підвищені рівні загального холестерину, холестерину ЛПНЩ та aпoB (мембранний комплекс для холестерину ЛПНЩ) провокують розвиток атеросклерозу. Подібним чином знижені рівні холестерину ЛПВЩ (та його транспортного комплексу - апоA) пов'язані з розвитком атеросклерозу. Епідеміологічні дослідження встановили, що серцево-судинна захворюваність і летальність змінюються прямо пропорційно дорівня загального холестерину та холестерину ЛПНЩ та обернено пропорційно до рівня холестерину ЛПВЩ.
Фармакокінетика
Всмоктування.Аторвастатин швидко абсорбується після перорального прийому. Максимальні концентрації у плазмі крові досягаються протягом 1 - 2 годин. Ступінь абсорбції зростає пропорційно дозі. Абсолютна біодоступність аторвастатину (вихідний лікарський засіб) становить приблизно 14%, а системна біодоступність інгібуючої активності щодо ГМГ-КоА-редуктази становить приблизно 30%. Низьку системну доступність препарату пов'язують з передсистемним кліренсом у слизовій оболонці шлунково-кишкового тракту та/або з передсистемною біотрансформацією у печінці. Хоча їжа зменшує швидкість та ступінь абсорбції лікарського засобу приблизно на 25% та 9% відповідно, виходячи з показників Cmax та AUC, зниження рівня холестерину ЛПНЩ є подібним незалежно від того, приймається Аторвакор® з їжею або окремо. При застосуванні аторвастатину ввечері його концентрація в плазмі крові була нижчою.
Побічні реакції.
П'ять найбільш поширених небажаних реакцій у пацієнтів при лікуванні аторвастатином, що призводили до припинення застосування препарату: міалгія, діарея, нудота, підвищення рівня аланінамінотрансферази (АЛТ) та печінкових ферментів.
Також спостерігалися такі побічні реакції: назофарингіт, артралгія, діарея, біль у кінцівках, інфекція сечовивідних шляхів, диспепсія, м’язові спазми, безсоння, фаринголарингеальний біль.
РОЗАРТ
Фармакодинаміка
Розувастатин є селективним конкурентним інгібітором
ГМГ КоА-редуктази - ферменту, що перетворює 3-гідрокси-3-метилглутарилкоензим А у мевалонат, попередник холестерину. Головною мішенню дії розувастатину є печінка, де відбувається синтез холестерину (ХС) та катаболізм ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ).
Ризик розвитку цукрового діабету при лікуванні розувастатином обмежений колом пацієнтів, які вже мають високий ризик розвитку діабету. Користь від зниження ризику кардіоваскулярних подій і смерті при лікуванні розувастатином переважала небезпеку виникнення діабету у пацієнтів як загалом, так і у пацієнтів з підвищеним ризиком розвитку діабету.
Фармакокінетика
Максимальна концентрація розувастатину у плазмі крові досягається приблизно через 5 годин після прийому внутрішньо. Біодоступність становить приблизно 20 %. Розувастатин накопичується в печінці. Оббєм його розподілу становить приблизно 134 л. Майже 90 % розувастатину зввязується з білками плазми, в основному з альбуміном.
Розувастатин піддається обмеженому метаболізму (приблизно 10 %).
Приблизно 90 % дози розувастатину виводиться у незміненому стані з фекаліями (включаючи абсорбований та неабсорбований розувастатин). Інша частина виводиться з сечею. Період напіввиведення з плазми крові становить приблизно 19 годин. Період напіввиведення не змінюється при збільшенні дози. Середній геометричний кліренс становить приблизно 50 л/год (коефіцієнт варіації 21,7 %). Як і у випадку інших інгібіторів ГМГ КоА-редуктази, у процесі печінкового захоплення розувастатину бере участь переносник холестерину, який виконує важливу роль у печінковій елімінації розувастатину.
2.2 Основи фармакодинаміки та фармакокінетики: практичні аспекти. Терапевтична еквівалентність препаратів.
Фармакодинаміка (грец. рharmаkоn — ліки + dуnаmіs — сила) — вчення про механізм дії та локалізацію, фармакологічні прояви (терапевтичні й побічні ефекти) ЛП. Фармакологічний ефект — це клінічний прояв реакції організму на дію ЛП. В основі його виникнення лежить розвиток первинної фармакологічної реакції, яка є наслідком взаємодії ЛП з рецепторами клітини, внаслідок чого посилюються (збуджуються) або пригнічуються (гальмуються) їх функції. В основі однакових фармакологічних ефектів можуть лежати різні первинні фармакологічні реакції. Напр., атропін і адреналін розширюють зіницю, перший — за рахунок блокади холінорецепторів, другий — стимуляції адренорецепторів. З іншого боку, різні фармакологічні ефекти можуть бути спричинені однією первинною фармакологічною реакцією. Зокрема, блокада анаприліном β-адренорецепторів супроводжується зниженням АТ, протиаритмічним ефектом і усуненням нападу стенокардії. Цівідомості необхідні лікареві для раціонального, найбільш ефективного і безпечного призначення ЛП.
З метою аналізу складних і різноманітних явищ фармакодинаміки виділяють декілька видів дії ліків (види фармакологічних ефектів), які поділяються на місцеву, рефлекторну, резорбтивну, опосередковану, селективну (вибіркову), неспецифічну, основну і побічну, оборотну і необоротну. Місцева дія проявляється на шляху введення ЛП в організм, а саме на шкіру, слизові оболонки, ендотелій судин, у м’яз тощо (мазей, гелей, кремів, розчинів, присипок, паст, лініментів, пластирів). За характером вона може бути в’яжучою, обволікаючою, подразнювальною, припікаючою (некротизувальною), місцевоанестезувальною. Рефлекторна діячасто буває наслідком місцевої подразнювальної дії. Це непряма дія ЛП, у механізмі якої беруть участь рефлекси. Рефлекторна дія здійснюється на відстані. При цьому вона збуджує закінчення чутливих нервів і рефлекторно відбувається зміна функції внутрішніх органів (при вдиханні нашатирного спирту подразнюються рецептори слизової оболонки дихальних шляхів і рефлекторно збуджуються дихальний і судиноруховий центри довгастого мозку). Резорбтивна дія розвивається після всмоктування або безпосереднього введення у кров ЛП. Вона може бути прямою (первинною) і опосередкованою (вторинною). Пряма дія розвивається після зв’язування ЛП із рецепторами, розміщеними в органі, функція якого змінюється.
Способи, за допомогою яких досягаються фармакологічні ефекти ЛП, є механізмом дії. Більшість ЛП, що надходять в організм, взаємодіють із рецепторами. Вони є місцями специфічного зв’язування ЛП з певними структурами тканин організму, до них можна віднести складні макромолекули, деякі ферменти, іонні канали, транспортні системи та гени. Взаємодія між речовиною та рецептором здійснюється за рахунок утворення міжмолекулярних зв’язків різного типу: водневих, ван-дер-ваальсових, іонних, зрідка — ковалентних. Останній зв’язок є надзвичайно міцним. ЛП, що мають його із субстратом, проявляють необоротну дію. Зокрема, кислота ацетилсаліцилова необоротно інгібує ЦОГ тромбоцитів, що зумовлює її високу ефективність як антиагрегантного препарату, але водночас робить небезпечною в плані розвитку шлункових кровотеч. Інші види міжмолекулярних зв’язків через деякий час розпадаються, що зумовлює оборотну дію більшості ЛП. ЛП, які зв’язуються з рецепторами й активують їх, називаються агоністами (епінефрин, ізадрин, ацеклідин, цититон та багато інших). Якщо ЛП, зв’язуючись із рецептором, перешкоджає ефектам його збудження, він є антагоністом (атропін, пропранолол, дифенгідрамін тощо). Якщо ліки-антагоністи зв’язуються з тими ж рецепторами, що й ендогенні ліганди, вони називаються конкурентними антагоністами, якщо з іншими ділянками макромолекули, які зв’язані з рецептором функціонально, — називаються неконкурентними антагоністами. Деякі ЛП проявляють властивості агоністів-антагоністів. При цьому вони є антагоністами відносно одного підтипу рецепторів і агоністами — відносно іншого. Зокрема, антигіпертензивний препарат лабетолол є блокатором α1-, β1-адренорецепторів, але стимулює β2-адренорецептори судин скелетних м’язів, що сприяє їх розширенню.
Кислоточутливі засоби, зокрема деякі антибіотики, руйнуються повністю чи частково, тому втрачають хіміотерапевтичну активність (еритроміцин, лінкоміцин) або вона значно знижується (олеандоміцин, циклосерин). Кількість рідини, якою запивають ЛП, також може впливати на швидкість їх всмоктування. Так, збiльшeння її сприяє активній резорбції амоксициліну, меншою мірою — ампіциліну. Продукти харчування, впливаючи на всмоктування та інші параметри фармакокінетики ЛП, тим самим визначають їх біодоступність. Метеорологічні фактори також впливають на дію ЛП. Зокрема, призначення атропіну в спекотну пору може спричинити перегрівання організму, оскільки препарат блокує потовиділення. В холодну вітряну погоду знижується активність антиангінальних засобів, тому що такі метеоумови спричиняють виникнення нaпaдiв стенокардії. На фармакологічні ефекти ліків впливають біологічні ритми, властиві багатьом фізіологічним процесам. Центральним регулятором циркадних ритмів є епіфіз. За рахунок виділення його гормону мелатоніну забезпечується ендокринна регуляція біоритмів. Установлено, зокрема, що циркадні коливання активності снодійних засобів залежать від біоритму секреції цього гормону. Значний вплив на Ф. мають хронофармакологічні показники. Дія ліків при пероральному прийомі може різко сповільнюватися при діареї внаслідок недостатнього їх всмоктування і пpиcкopeнoго виведення місцевоанестезувальних препаратів не проявляється у вогнищі запалення, де наявна кисла реакція середовища. Всмоктування й, відповідно, дія жиророзчинних вітамінних препаратів, призначених для перорального застосування, сповільнюється при патології печінки, яка супроводжується порушенням утворення жовчі. Підвищення фармакологічного ефекту і токсичності ліків відзначається на фоні збільшення у крові їх вільної (не зв’язаної з білками) фракції, що може відбуватися при патології печінки, хронічній нирковій недостатності (у цих випадках розвивається гіпоальбумінемія). Найвища ефективність застосування ЛП досягається при патологічних станах.
Фармакокінетика (грец. рharmаkоn — ліки + kinetikos — рух) є одним із основних розділів фармакології, яка вивчає закономірності всмоктування, розподілу, метаболізму і виділення (екскреції) ЛП. Препарат надходить в організм людини різними шляхами. Шляхи введення ліків в організм поділяються на ентеральні (через ШКТ) і парентеральні (поза ШКТ). Ентеральні шляхи введення ліків — сублінгвальний (під’язиковий), пероральний (через рот), ректальний (через пряму кишку). Сублінгвальний — ЛП (таблетка або декілька крапель розчину, нанесених на грудочку цукру) тримають під язиком або за щокою до повного розсмоктування. Ефект настає швидко (через 1–3 хв), тому що з ротової порожнини деякі ліки добре всмоктуються через сітку капілярів і потрапляють безпосередньо в загальне коло кровообігу, не проходячи крізь шлунок, кишечник і печінку. Цей шлях уведення важливий для лікарських речовин, які руйнуються соляною кислотою, ферментами травних соків або швидко метаболізуються в печінці.
При пероральному прийомі ліків на всмоктування впливає багато факторів: застосування після прийому їжі гальмує всмоктування деяких ліків (препаратів кальцію, тетрациклінів); перетравлювання в ШКТ інактивує дію (гепарин, інсулін); захворювання печінки та жовчовивідних шляхів призводять до затримки всмоктування (вітаміни А, D, К, Е). Спосіб уведення непридатний у гострих ситуаціях, коли допомогу необхідно надавати якомога швидше. Не використовується він у маленьких дітей, у психічно хворих, якщо пацієнт знаходиться у несвідомому стані, при блюванні, порушенні ковтання, застійних явищах у великому колі кровообігу тощо. Ректальний шлях використовується для введення ЛП у формі супозиторіїв або клізм. Об’єм останніх становить у дорослих не більше 50–100 мл. При цьому шляху введення ліки всмоктуються через нижні й середні гемороїдальні вени і надходять у загальне коло кровообігу, не проходячи через печінку. Ефект настає через 15 хв, що для багатьох ліків відповідає швидкості при в/м введенні. ЛП для ректального введення доцільно вводити маленьким дітям, хворим у непритомному стані, при блюванні, патології шлунка, кишечнику.
Для того щоб будь-який ЛП проявив фармакологічну активність, необхідно, щоб він із місця введення проник в органи і тканини. Зокрема, при ентеральному призначенні ЛП він повинен пройти через бар’єри клітин слизової оболонки шкт та ендотеліальних клітин судинної стінки. При введенні у кровоносну судину він долає шар клітин ендотелію. При введенні перорально ЛП проникають крізь епітелій слизової оболонки. Біологічні мембрани клітин сполучної тканини побудовані з молекул фосфоліпідів та білків. Гідрофобні ділянки молекул фосфоліпідів обернені всередину мембрани, а гідрофільні — назовні. Всмоктування лікарських речовин через оболонки клітин здійснюється за допомогою простої дифузії, полегшеної дифузії, фільтрації, активного транспорту та піноцитозу.
Вибірковий розподіл ліків у деяких тканинах зумовлює їх фармакодинаміку: у щитоподібній залозі розподіляється йод, у кератині епідермісу — гризеофульвін, ціанокобаламін надходить у кістковий мозок. Однак вибірковий розподіл деяких препаратів у певних тканинах з подальшим їх накопиченням може спричинити токсичні ефекти: в ендолімфі внутрішнього вуха він призводить до розвитку ототоксичності (фуросемід, етакринова кислота), в клітинах епітелію ниркових канальців — нефротоксичності (цефалоридин). Розподіл ЛП залежить також від їх здатності проникати крізь біологічні бар’єри, зокрема ГЕБ. Добре проникають крізь ГЕБ наркозні препарати, ліки, що впливають на психіку, деякі антибактеріальні препарати (хлорамфенікол, метронідазол). У практичному відношенні важливо знати об’єм розподілу ЛП. Це уявний об’єм, в якому розподіляється препарат в організмі. Якщо ЛП переважно залишається в плазмі крові, його об’єм розподілу невеликий і приблизно дорівнює об’єму плазми крові.
Для підтвердження терапевтичної еквівалентності можна застосовувати порівняння фармакодинамічних характеристик. Так, препарати лосартану «Козаар» («Merck Sharp & Dohme Idea») та «Лозап» («Zentiva») однаково ефективно зменшують артеріальний тиск у хворих на артеріальну гіпертензію з груп високого та дуже високого ризику та є порівнюваними за частотою досягнення сурогатних точок – коефіцієнта «trough-to-peak» і ступенем гіпертрофії лівого шлуночка серця. Тому є підстави для використання менш витратного препарату «Лозап».
|
|
|
Скачать 0.51 Mb.